Производные тетралина и индана и их применения в качестве антагонистов 5-нт

Производные тетралина и индана и их применения в качестве антагонистов 5-нт

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к соединениям замещенного индана и тетралина и композициям, содержащим эти соединения, их применению в приготовлении лекарств, полезных при определенных расстройствах ЦНС (центральной нервной системы), и способам их получения.

Более подробно, в изобретении предложены соединения формулы I

или их фармацевтически приемлемая соль,

где m имеет значение от 0 до 3;

р имеет значение от 1 до 3;

q имеет значение 0, 1 или 2;

Ar представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный 5-12-членный гетероарил;

каждый R¹ независимо представляет собой галогено, C_1-12-алкил, C_1-12-галогеноалкил, C_1-12-гетероалкил, циано, -S(O)_q-R³, -C(=О)NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -N(R^d)-C(=O)-R^e или -C(=O)-R^e, где q имеет значение от 0 до 2, каждый из R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород или C_1-12-алкил и R⁶ представляет собой водород, C_1-12-алкил, C_1-12-алкокси или гидрокси;

R² представляет собой

;

Х представляет собой -О- или -NR⁷-;

n имеет значение 2 или 3;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой водород или алкил, или R³ и R⁴ вместе могут образовывать -С(O)-;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород или C_1-12-алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, или один из R⁵ и R⁶ и один из R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и

R⁷ представляет собой водород или C_1-12-алкил.

В изобретении также предложены способы получения и способы применения вышеупомянутых соединений и фармацевтические композиции, содержащие данные соединения.

Действия 5-гидрокситриптамина (5-НТ) как основного модуляторного нейротрансмиттера в головном мозге опосредованы рядом семейств рецепторов, названных 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7. На основании высокого уровня мРНК рецептора 5-НТ6 в головном мозге установлено, что рецептор 5-НТ6 может играть роль в патологии и лечении расстройств центральной нервной системы. В частности, 5-НТ2-селективные и 5-НТ6-селективные лиганды идентифицированы как потенциально полезные в лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства настроения, мигрень, болезнь Альцгеймера (усиление когнитивной памяти), расстройства сна, расстройства приема пищи, такие как анорексия, булимия и ожирение, приступы панического расстройства, акатизия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдром дефицита внимания (СДВ), абстиненция, обусловленная злоупотреблением лекарственных средств, таких как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также расстройства, ассоциированные с травмой спинного мозга и/или травмой головы, такие как гидроцефалия. Также ожидается, что такие соединения будут полезны в лечении некоторых желудочно-кишечных (ЖК) расстройств, таких как функциональное расстройство кишечника. Смотри, например, B.L.Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403-14120; D.R.Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327; A.J.Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 и A.J.Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.

Хотя некоторые модуляторы 5-НТ6 и 5-НТ2А уже описаны, продолжает существовать необходимость в соединениях, которые являются полезными для модулирования рецептора 5-НТ6, рецептора 5-НТ2А или обоих рецепторов.

В изобретении предложены соединения замещенных хинолинонов, композиции, содержащие данные соединения, их применения в приготовлении лекарств, а также способы их получения. В конкретных воплощениях в изобретении предложены соединения пиперазинилзамещенных хинолинонов и фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, а также их применения в приготовлении лекарств, полезных в лечении заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) и расстройств желудочно-кишечного тракта.

Все публикации, цитируемые в данном описании, включены в него посредством ссылки во всей своей полноте.

Если не указано иное, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, определены так, как приведено ниже. Необходимо отметить, что в контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа существительных включают соответствующие формы множественного числа, если из контекста четко не следует иное.

"Агонист" относится к соединению, которое усиливает активность другого соединения или рецепторного сайта.

"Алкил" означает одновалентную нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода (то есть "C₁-С₆алкил"). Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил, а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению, но не ограничены ими.

"Алкилен" означает нормальный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен, а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению.

"Алкенилен" означает нормальный ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например этенилен (-СН=СН-), 2,2-диметилэтенилен, пропенилен, 2-метилпропенилен, бутенилен, пентенилен, а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению.

"Алкокси" означает группу -OR, где R представляет собой алкил, такой, как определено в данном описании. Примеры группировок алкокси включают метокси, этокси, изопропокси, а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению, но не ограничены ими.

"Аминоалкил" означает группу -R-R′, где R′ представляет собой амино и R представляет собой алкилен, такой, как определено в данном описании. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и тому подобное. Группировка амино "аминоалкила" может быть замещена один или два раза алкилом с образованием "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила" соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и тому подобное. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил, а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению.

"Антагонист" относится к соединению, которое уменьшает или предотвращает действие другого соединения или рецепторного сайта.

"Арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трицикпического ароматического кольца. Арильная группа может быть возможно замещена в соответствии с тем, как определено в данном описании. Примеры арильных группировок включают фенил, нафтил, нафталенил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению, включая их частично гидрогенизированные производные, но не ограничены ими.

"Арилен" означает двухвалентный арильный радикал, где арил является таким, как определено в данном описании. "Арилен" включает, например, орто-, мета- и пара-фенилен (1,2-фенилен, 1,3-фенилен и 1,4-фенилен соответственно), который может быть возможно замещен в соответствии с тем, как определено в данном описании.

"Арилалкил" и "аралкил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают радикал -R-R', где R представляет собой алкиленовую группу и R' представляет собой арильную группу, такие, как определено в данном описании, например бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил, а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению, являются примерами арилалкила.

"Циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Циклоалкил может быть возможно замещен одним или более заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галогено, галогеноалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если конкретно не указано иное. Примеры циклоалкильных группировок включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению, включая их частично ненасыщенные производные, такие как циклогексенил, циклопентенил, но не ограничены ими.

"Циклоалкилалкил" означает группировку формулы -R-R', где R представляет собой алкилен и R' представляет собой циклоалкил, такие, как определено в данном описании.

"Гетероалкил" означает алкильный радикал, такой, как определено в данном описании, где один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n представляет собой целое число от 0 до 2), с учетом того, что присоединение гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где R^a представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил и, когда n равно 0, R^d представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил и, когда n равно 1 или 2, R^d представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Типичные примеры включают метокси, этокси, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил, а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению, но не ограничены ими.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический одновалентный радикал, содержащий от 5 до 12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, где остальные кольцевые атомы представляют собой С, с учетом того, что точка присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть возможно замещено в соответствии с тем, как определено в данном описании. Примеры гетероарильных группировок включают имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пиридинил, пиридазил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, включая их частично гидрогенизированные производные, но не ограничены ими. Вышеупомянутые гетероарильные группировки могут быть частично насыщенными. Соответственно, "гетероарил" включает "имидазолинил", "тетрагидропиримидинил", а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению.

"Гетероарилен" означает двухвалентный гетероарильный радикал, где гетероарил является таким, как определено в данном описании. "Гетероарилен" может быть возможно замещен в соответствии с тем, как определено в данном описании. "Гетероарилен" включает, например, индолилен, пиримидинилен, а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению.

Термины "галогено" и "галоген", которые можно использовать взаимозаменяемо, относятся к заместителю фтор, хлор, бром или иод.

"Галогеноалкил" означает алкил, такой, как определено в данном описании, в котором один или более атомов водорода замещены одинаковыми или разными атомами галогена. Типичные галогеноалкилы включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -СН₂СCl₃, перфторалкил (например -CF₃), а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению.

"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, NH или N-алкил, а остальные кольцевые атомы образуют алкиленовую группу.

"Гетероциклил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из колец в количестве от одного до трех, включающую один, два, или три, или четыре гетероатома (выбранных из азота, кислорода или серы). Кольцо гетероциклила может быть возможно замещено в соответствии с тем, как определено в данном описании. Примеры группировок гетероциклила включают пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению, включая их частично ненасыщенные производные, но не ограничены ими.

Термин "возможно замещенный", когда его используют в сочетании с "арилом", "фенилом", "гетероарилом" или "гетероциклилом", означает арил, фенил, гетероарил или гетероциклил, который возможно замещен независимо заместителями в количестве от одного до четырех, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, галогено (например F), нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, галогеноалкила, галогеноалкокси, гетероалкила, -COR (где R представляет собой водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR′R′′)_n-COOR (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R′ и R′′ независимо представляют собой водород или алкил и R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R")_n-CONR^aR^b (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R" независимо представляют собой водород или алкил и R^a и R^b, независимо друг от друга, представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил).

Термин "уходящая группа" имеет значение, которое обычно связано с ним в химии органического синтеза, то есть означает атом или группу, замещаемые в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси, а также те группы, которые проиллюстрированы ниже в примерах соединения по изобретению, но не ограничены ими.

"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Эти взаимодействия включают агонист, антагонист и тому подобное, такие, как определено в данном описании, но не ограничены ими.

Термин "возможный" или "возможно" означает, что последующее описанное событие или условие может не обязательно иметь место и что данное описание включает случаи, где это событие или условие имеет место, и случаи, в которых оно не имеет места.

"Болезненное состояние" означает любое заболевание, состояние, симптом или показание.

"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает, что этот растворитель является инертным в условиях реакции, описываемой в связи с ним, и включает, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и тому подобное. Если не указано противоположное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, представляют собой инертные растворители.

"Фармацевтически приемлемый" означает то, что является полезным в приготовлении фармацевтической композиции, которая является в целом безопасной, нетоксичным и не является нежелательным ни биологически, ни в других отношениях, и включает то, что является приемлемым как для ветеринарного, так и для медицинского фармацевтического применения.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми в соответствии с тем, как определено в данном описании, и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и тому подобное, или

соли, образованные в результате либо замещения кислого протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо его взаимодействия с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и тому подобное. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные уксусной кислотой, соляной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, малеиновой кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, натрием, калием, кальцием, цинком и магнием.

Должно быть понятно, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), такие, как определено в данном описании, вышеупомянутой соли присоединения кислоты.

Термины "про-лекарство" и "пролекарство", которые в данном описании можно использовать взаимозаменяемо, относятся к любому соединению, которое высвобождает активное исходное лекарственное средство согласно формуле I in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту-млекопитающему. Пролекарства соединения формулы I готовят путем модификации одной или более функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I, таким образом, чтобы данная(ые) модификация(и) могла(и) приводить к расщеплению in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, где группа гидрокси, амино или сульфгидрил в соединении формулы I связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo с восстановлением свободной группы гидроксил, амино или сульфгидрил соответственно. Примеры пролекарств включают сложные эфиры (например, производные ацетата, формиата и бензоата), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп в соединениях формулы I, N-ацильные производные (например, N-ацетил) N-манниховы основания, основания Шиффа и енаминоны функциональных аминогрупп, оксимы, ацетали, кетали и енольные эфиры кетоновых и альдегидных функциональных групп в соединениях формулы I и тому подобное, но не ограничены ими, смотри Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" р.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985) и тому подобное.

"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая избирательно блокирует один реакционноспособный сайт в полифункциональном соединении, так что химическую реакцию можно проводить избирательно при другом незащищенном реакционноспособном сайте, в том значении, которое обычно связано с ним в химии синтеза. Некоторые способы по данному изобретению основаны на использовании защитных групп, которые могут блокировать реакционноспособные атомы азота и/или кислорода, присутствующие в реагентах. Например, термины "амино-защищающая группа" и "азот-защищающая группа" в данном описании использованы взаимозаменяемо и относятся к тем органическим группам, которые предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций при выполнении методик синтеза. Типичные азот-защищающие группы включают трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и тому подобное, но не ограничены ими. Специалистам в данной области техники известно, как выбрать группу, которую легко удалить и которая способна защитить от последующих реакций.

Термин "сольваты" означает формы присоединения растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию удерживать молекулы растворителя в кристаллическом твердом состоянии так, что они присутствуют в фиксированном молярном отношении, образуя таким образом сольват. Если растворителем является вода, образованный сольват представляет собой гидрат, когда растворителем является спирт, образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем комбинации одной или более молекул воды с одним из веществ, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде Н₂O, где такая комбинация способна образовать один или более гидратов.

"Субъект" означает млекопитающее и немлекопитающее. Млекопитающее означает любого представителя класса млекопитающих, включающего людей; приматов, не относящихся к человеку, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобное, но не ограниченного ими. Примеры немлекопитающего включают птиц и тому подобное, но не ограничены ими. Термин "субъект" не указывает на конкретный возраст или пол.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния является достаточным для осуществления такого лечения данного болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" обычно изменяется в зависимости от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термины "определенные выше" и "определенные в данном описании", когда они относятся к переменной, включают посредством ссылки широкое определение данной переменной, а также предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если они есть.

"Лечение" или "терапия" болезненного состояния включает:

(1) предупреждение болезненного состояния, то есть осуществление воздействия, не позволяющего клиническим симптомам болезненного состояния развиваться у субъекта, который может быть подвержен болезненному состоянию или предрасположен к нему, но еще не испытывает или не проявляет симптомов болезненного состояния;

(2) ингибирование болезненного состояния, то есть остановку развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или

(3) облегчение болезненного состояния, то есть осуществление временной или постоянной ремиссии болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термины "обработка", "приведение в контакт" и "взаимодействие", когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более реагентов в подходящих условиях с получением указанного и/или желаемого продукта. Следует принимать во внимание то, что реакция, которая дает указанный и/или желаемый продукт, может не обязательно являться результатом непосредственно объединения двух реагентов, которые были первоначально добавлены, то есть может существовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в данной смеси, которая, в конечном счете, приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.

В целом номенклатура, используемая в данной заявке, основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютеризованной системе Beilstein Institute для образования систематической номенклатуры IUPAC.

Химические структуры, приведенные в данном описании, были получены с использованием ISIS® версия 2.2. Любая открытая валентность, присутствующая у атома углерода, кислорода или азота в структурах, приведенных в данном описании, указывает на присутствие водорода.

Должно быть понятно, что в объем данного изобретения включены не только различные изомеры, которые могут существовать, но также различные смеси изомеров, которые могут быть образованы. Кроме того, в объем настоящего изобретения также включены сольваты и соли соединений формулы I:

или их фармацевтически приемлемой соли,

где m имеет значение от 0 до 3;

р имеет значение от 1 до 3;

q имеет значение 0, 1 или 2;

Ar представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный 5-12-членный гетероарил;

каждый R¹ независимо представляет собой галогено, C_1-12-алкил, C_1-12-галогеноалкил, C_1-12-гетероалкил, циано, -S(O)_q-R^a, -С(=О)-NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -N(R^d)-С(=O)-R^e или -C(=O)-R^e, где q имеет значение от 0 до 2, каждый из R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород или C_1-12-алкил и R^e представляет собой водород, C_1-12-алкил, C_1-12-алкокси или гидрокси;

R² представляет собой

;

Х представляет собой -О- или -NR⁷-;

n имеет значение 2 или 3;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой водород или C_1-12-алкил, или R³ и R⁴ вместе могут образовывать -С(O)-;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород или C_1-12-алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, или один из R⁵ и R⁶ и один из R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и

R⁷ представляет собой водород или C_1-12-алкил.

В некоторых воплощениях формулы I p имеет значение 1 или 2 и в конкретных воплощениях р имеет значение 2. Во многих воплощениях q имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы I Ar представляет собой арил или 5-12-членный гетероарил, который возможно замещен одним или более галогено и предпочтительно одним или более F.

В некоторых воплощениях соединения по изобретению могут представлять собой соединения формулы II:

где m, Ar, R¹ и R² являются такими, как определено в данном описании.

В некоторых воплощениях формулы I и формулы II р имеет значение 1 или 2 и в конкретных воплощениях р имеет значение 1. Во многих воплощениях m имеет значение 0 или 1 и R¹ предпочтительно представляет собой галогено. В некоторых воплощениях Ar представляет собой возможно замещенный арил, такой как фенил или нафтил, каждый из которых возможно замещен (например, галогено, предпочтительно F). В других воплощениях Ar может представлять собой возможно замещенный гетероарил, такой как тиенил, пиридил или пиримидил, каждый из которых возможно замещен (например, галогено, предпочтительно F).

В некоторых воплощениях изобретения соединения имеют формулу I и формулу II, где n равно 2 и Х представляет собой -O-. В таких воплощениях оба R⁵ и R⁶ могут представлять собой водород или, альтернативно, один из R⁵ и R⁶ может представлять собой водород, тогда как другой представляет собой C_1-12-алкил, предпочтительно метил. В других воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 2 и Х представляет собой -O-, R³ и R⁴ представляют собой водород. В еще одних воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 2 и Х представляет собой -O-, R⁵ и R⁶ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать четырех- - шестичленное кольцо. В других воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 2 и Х представляет собой -O-, R³ и R⁴ вместе могут образовывать -С(O)-.

В некоторых воплощениях изобретения соединения имеют формулу I и формулу II, где n равно 2 и Х представляет собой -NR⁷-. В таких воплощениях оба R⁵ и R⁶ могут представлять собой водород или, альтернативно, один из R⁵ и R⁶ может представлять собой водород, тогда как другой представляет собой C_1-12-алкил, предпочтительно метил. В других воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 2 и Х представляет собой -NR⁷-, R³ и R⁴ представляют собой водород. В еще одних воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 2 и Х представляет собой -NR⁷-, R⁵ и R⁶ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать четырех- шестичленное кольцо. В других воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 2 и Х представляет собой -NR⁷-, R³ и R⁴ вместе могут образовывать -С(O)-.

В некоторых воплощениях изобретения соединения имеют формулу I и формулу II, где n равно 3 и Х представляет собой -O-. В таких воплощениях оба R⁵ и R⁶ могут представлять собой водород или, альтернативно, один из R⁵ и R⁶ может представлять собой водород, тогда как другой представляет собой C_1-12-алкил, предпочтительно метил. В других воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 3 и Х представляет собой -O-, R³ и R⁴ представляют собой водород. В еще одних воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 3 и Х представляет собой -O-, R⁵ и R⁶ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать четырех- - шестичленное кольцо. В других воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 3 и Х представляет собой -O-, R³ и R⁴ вместе могут образовывать -С(O)-. В еще одних дополнительных воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 3 и Х представляет собой -O-, один из R⁵ и R⁶ и один из R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех- - шестичленное кольцо, предпочтительно шестичленное кольцо.

В некоторых воплощениях изобретения соединения имеют формулу I и формулу II, где n равно 3 и Х представляет собой -NR⁷-. В таких воплощениях оба R⁵ и R⁶ могут представлять собой водород или, альтернативно, один из R⁵ и R⁶ может представлять собой водород, тогда как другой представляет собой C_1-12-алкил, предпочтительно метил. В других воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 3 и Х представляет собой -NR⁷-, R³ и R⁴ представляют собой водород. В еще одних воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 3 и Х представляет собой -NR⁷-, R⁵ и R⁶ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать четырех- - шестичленное кольцо. В других воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 3 и Х представляет собой -NR⁷-, R³ и R⁴ вместе могут образовывать -С(O)-. В еще одних дополнительных воплощениях формулы I и формулы II, где n имеет значение 3 и Х представляет собой -NR⁷-, один из R⁵ и R⁶ и один из R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех- - шестичленное кольцо, предпочтительно шестичленное кольцо.

В некоторых воплощениях формулы I и формулы II R² может представлять собой C_1-12-аминоалкил.

В некоторых воплощениях формулы I и формулы II R² может представлять собой

; ; или

где R⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в данном описании.

Более конкретно, в некоторых воплощениях соединения по изобретению могут представлять собой соединения формулы IIIa или IIIб:

;

где s имеет значение от 0 до 4;

каждый R⁸ независимо представляет собой галогено, C_1-12-алкил,

С_1-12-алкокси, C_1-12-галогеноалкил, C_1-12-гетероалкил, циано, -S(O)_r-R⁸, -С(=О)NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^с, -N(R^d)-С(=O)-R^e или -C(=O)-R⁶, где r имеет значение от 0 до 2, каждый из R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород или C_1-12-алкил и R^е представляет собой водород, C_1-12-алкил, C_1-12-алкокси или гидрокси, и

n, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в данном описании.

В некоторых воплощениях формулы IIIa или IIIб s имеет значение от 0 до 2 и каждый R⁸ независимо представляет собой галогено, C_1-12-алкил, C_1-12-алкокси или C_1-12-галогеноалкил. Во многих из таких воплощений n имеет значение 2. Более предпочтительно, когда такие соединения представляют собой соединения формулы IIIa. В таких воплощениях R⁵ может представлять собой водород и R⁶ может представлять собой метил.

Когда любой из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^a, R^b, R^c, R^d и R^e в данном описании представляет собой алкил или содержит алкильную группировку, такой алкил предпочтительно представляет собой низший алкил, то есть C₁-C₆-алкил, и более предпочтительно С₁-С₄-алкил.

Типичные соединения согласно изобретению приведены в таблице 1 вместе с точкой плавления или спектром масс М+Н, и с каждым соединение