Производные гидантоина, полезные в качестве ингибиторов металлопротеиназ

Производные гидантоина, полезные в качестве ингибиторов металлопротеиназ

Реферат

Настоящее изобретение относится к некоторым производным гидантоина, полезным в ингибировании металлопротеиназ, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии.

Соединения по данному изобретению представляют собой ингибиторы одного или более ферментов металлопротеиназ. Металлопротеиназы представляют собой суперсемейство протеиназ (ферментов), известное число которых резко увеличилось в последние годы. На основании структурных и функциональных особенностей эти ферменты были классифицированы на семейства и подсемейства, как описано в N. М Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Примеры металлопротеиназ включают в себя семейство матриксных металлопротеиназ (матриксины, ММР), таких как коллагеназы (ММР1, ММР8, ММР13, ММР18), желатиназы (ММР2, ММР9), стромелизины (ММР3, ММР10, ММР11), матрилизины (ММР7, ММР26), металлоэластаза (ММР12), энамелизин (ММР19), мембранные типы МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММР16, ММР17, ММР24, ММР25) и другие (ММР20, ММР21, ММР22, MMP23a/b, MMP28); семейство ADAM (дезинтегрин, металлопротеиназа, также известная как репролизин или адамализин, или MDC), которое в настоящее время включает в себя 32 известных ADAM с секретазной и шеддазной активностью, таких как ТМР (фактор некроза опухоли)-превращающий фермент (ADAM 17), и 18 известных ADAMTS (дезинтегрин металлопротеиназа тромбоспондин), включая аггреканазы (ADAMTS4, ADAMTS5); семейство астацинов, которое включает в себя такие ферменты как протеиназа, участвующая в процессинге проколлагена (РСР); и другие металлопротеиназы, такие как семейство эндотелин-превращающего фермента и семейство ангиотензин-превращающего фермента.

Считают, что металлопротеиназы играют важную роль в развитии многих физиологических процессов, которые вовлекают ремоделирование ткани, такое как эмбриональное развитие, остеогенез и ремоделирование матки во время менструации. Эта точка зрения основана на способности металлопротеиназ расщеплять широкий спектр матриксных субстратов, таких как коллаген, протеогликан и фибронектин. Считают также, что металлопротеиназы важны в процессинге, или секреции, биологически важных клеточных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли (TNF); и в посттрансляционном протеолитическом процессинге, или шеддинге, биологически важных мембранных белков, таких как низкоаффинный IgE-рецептор CD23 (для более полного перечня смотри N.М.Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279).

Металлопротеиназы ассоциированы со многими болезненными состояниями. Ингибирование активности одной или более металлопротеиназ может быть полезным при этих болезненных состояниях, например при различных воспалительных и аллергических заболеваниях, таких как воспаление сустава (в частности, ревматоидный артрит, остеоартрит и подагра), воспаление желудочно-кишечного тракта (особенно энтерит, язвенный колит и гастрит), воспаление кожи (в частности, псориаз, экзема, дерматит); при опухолевом метастазировании или инвазии; при заболевании, ассоциированном с преобладанием деградации внеклеточного матрикса над синтезом, таком как остеоартрит; при резорбтивном заболевании кости (таком как остеопороз или болезнь Педжета); при заболеваниях, ассоциированных с аномальным ангиогенезом; при усиленном ремоделировании коллагена, ассоциированного с диабетом, периодонтальным заболеванием (таким как периодонтит), изъязвлением роговицы, изъязвлением кожи, послеоперационными состояниями (такими как анастамоз ободочной кишки) и заживлением кожных ран; при демиелинизирующих заболеваниях центральной и периферической нервной системы (таких как рассеянный склероз); при болезни Альцгеймера; при ремоделировании внеклеточного матрикса, наблюдающейся при сердечно-сосудистых заболеваниях, таком как рестеноз и атеросклероз; и при хронических обструктивных заболеваниях легких, ХОЗЛ.

Известен целый ряд ингибиторов металлопротеиназ; различные классы соединений могут проявлять различные степени эффективности и селективности ингибирования различных металлопротеиназ. Авторы настоящего изобретения открыли новый класс соединений, которые являются ингибиторами металлопротеиназ и представляют особый интерес при ингибировании коллагеназы-3 (также известной как ММР-13). Соединения по данному изобретению имеют превосходную активность и/или фармакокинетические свойства.

Коллагеназу-3 (ММР13) первоначально клонировали из кДНК-библиотеки, происходящей из опухоли молочной железы [J.M.P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24): 16766-16773]. ПЦР-РНК-анализ РНК из широкого спектра тканей показал, что экспрессия коллагеназы-3 (ММР13) ограничена карциномами молочной железы, поскольку она не была обнаружена в фиброаденомах молочной железы, в нормальной или находящейся в покое молочной железе, плаценте, печени, яичнике, матке, предстательной железе или околоушной слюнной железе или в клеточных линиях рака молочной железы (T47-D, MCF-7 and ZR75-1). После этого наблюдения коллагеназа-3 (ММР13) была обнаружена в трансформированных эпидермальных кератиноцитах [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250], плоскоклеточных карциномах [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508] и эпидермальных опухолях [К. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]. На основании этих результатов предположили, что колагеназа-3 (ММР13) секретируется трансформированными эпителиальными клетками и может быть вовлечена в деградацию внеклеточного матрикса и клеточно-матриксное взаимодействие, ассоциированное с метастазированием, что наблюдается при инвазивных раковых поражениях молочной железы и злокачественном эпителиальном росте при кожном канцерогенезе.

Из последних опубликованных данных вытекает, что коллагеназа-3 (ММР13) играет роль в метаболизме других соединительных тканей. Например, в соответствии с субстратной специфичностью коллагеназы-3 (ММР13) и предпочтением к деградации коллагена II типа [Р.G.Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550] предположили, что коллагеназа-3 (ММР13) играет роль при первичной оссификации и скелетном ремоделировании [M.Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397] при деструктивных заболеваниях суставов, таких как ревматоидный и остеоартрит [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P.G.Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8): 1391-1399], и при асептическом разрыхлении замещений тазобедренных суставов [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]. Коллагеназа-3 (MMP13) также вовлечена в хронический периодонтит взрослых, поскольку она локализована в эпителии хронически воспаленной слизистой оболочки ткани десны человека [V.J.Uitto et al., (1998) Am.J.Pathol 152(6):1489-1499], и в ремоделирование коллагенового матрикса в хронических ранах [М.Vaalamo et al., (1997) J.Invest. Dermatol. 109(1):96-101].

Соединения, которые ингибируют действие металлопротеиназ, в частности коллагеназы-3 (MMP13) и ММР12, описаны в WO 00/12478, WO 00/75108, WO 01/62742 и WO 02/074767. В число этих описанных ингибиторов включены арилоксипиперидинсульфонилметил-замещенные соединения гидантоина, в которых арильное кольцо замещено рядом возможных заместителей, включая среди прочих трифторметокси. Не описано, что трифторметокси-заместитель в таких соединениях может быть дополнительно замещен.

Замещенные алкокси- или арилоксипиперидинсульфонилметил-замещенные соединения гидантоина в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ охвачены в общем описании WO 02/074767. Среди многочисленных возможных заместителей алкоксигруппы указан галоген. Одно из описанных соединений представляет собой (5S)-5-метил-5-[({4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион (Соединение Х для сравнения).

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что замещенные арилоксипиперидинсульфонилметил-замещенные соединения гидантоина, в которых заместитель представляет собой С_2-4алкоксигруппу, которая сама замещена двумя или более группами фтора, представляют собой особенно эффективные ингибиторы металлопротеиназ, особенно коллагеназы-3 (MMP13), и имеют желаемые профили активности.

Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I)

,

где

R¹ представляет собой (С_2-4)алкил и замещен двумя или более группами фтора, и

R² представляет собой метил или этил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В данном описании термин (С_2-4)алкил включает в себя алкильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью, такие как этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил и тому подобное. Ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как этил, пропил и бутил, характерны для варианта с неразветвленной цепью.

Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), например соль присоединения кислоты соединения формулы I, которая является достаточно основной, например соль присоединения кислоты с неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, трифторуксусная, лимонная, малеиновая, винная, фумаровая, гемифумаровая, янтарная, гемиянтарная, миндальная, метансульфоновая, диметансульфоновая, этан-1,2-сульфоновая, бензолсульфоновая, салициловая или 4-толуолсульфоновая кислота, или, например, соль соединения формулы (I), которая является достаточно кислой, например соль щелочного или щелочноземельного металла, такая как кальциевая или натриевая соль, или аммонийная соль, или соль с органическим основанием, таким как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-гидроксиэтил)амин.

В тех случаях, когда соединения по данному изобретению содержат один или более асимметрично замещенных атомов углерода, изобретение включает все стереоизомеры, включая энантиомеры и диастереомеры, и смеси, включая их рацемические смеси. Также включены таутомеры и их смеси.

Другие значения R¹ и R² приведены ниже. Такие значения могут быть использованы, когда целесообразно, с любым из определений, пунктов формулы или воплощений, определенных выше или ниже.

R¹ представляет собой (С_2-4)алкил и замещен двумя или более группами фтора.

R¹ представляет собой (С_2-4)алкил и замещен двумя-шестью группами фтора.

R¹ представляет собой (С_2-4)алкил и замещен двумя-пятью группами фтора.

R¹ представляет собой этил, пропил или бутил и замещен двумя или более группами фтора.

R¹ представляет собой этил или пропил и замещен двумя или более группами фтора.

R¹ представляет собой этил, пропил или бутил и замещен двумя-шестью группами фтора.

R¹ представляет собой этил, пропил или бутил и замещен двумя-семью группами фтора.

R¹ представляет собой этил или пропил и замещен двумя-шестью группами фтора.

R¹ представляет собой этил или пропил и замещен двумя-пятью группами фтора.

R¹ представляет собой CF₃CH₂-, CF₂HCF₂-, CF₃CF₂-, CF₃CH₂CH₂-, CF₂HCF₂CH₂- или CF₃CF₂CH₂-.

R² представляет собой метил или этил.

R² представляет собой метил.

R² представляет собой этил.

Конкретные новые соединения по изобретению включают, например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, где:

(а) R¹ представляет собой (С_2-4)алкил и замещен двумя или более группами фтора; а R² представляет собой метил.

(б) R¹ представляет собой (С_2-4)алкил и замещен двумя-шестью группами фтора; а R² представляет собой метил или этил.

(в) R¹ представляет собой этил, пропил или бутил и замещен двумя или более группами фтора; а R² представляет собой метил или этил.

(г) R¹ представляет собой этил, пропил или бутил и замещен двумя-шестью группами фтора; а R² представляет собой метил или этил.

(д) R¹ представляет собой этил или пропил и замещен двумя-пятью группами фтора; а R² представляет собой метил или этил.

(е) R¹ представляет собой CF₃CH₂-, CF₂HCF₂-, CF₃CF₂-, CF₃CH₂CH₂-, CF₂HCF₂CH₂- или CF₃CF₂CH₂; а R² представляет собой метил или этил.

Особенно предпочтительное соединение по изобретению представляет собой, например:

(5S)-5-метил-5-[({4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион;

(5S)-5-этил-5-[({4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион;

5S-метил-5-[({4-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси]пиперидин-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион;

5S-этил-5-[({4-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси]пиперидин-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион;

(5S)-5-метил-5-[({4-[4-(пентафторэтокси)фенокси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион;

(5S)-5-этил-5-[({4-[4-(пентафторэтокси)фенокси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион;

5S-метил-5-[({4-[3,3,3-трифторпропокси)фенокси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион;

5S-этил-5-[({4-[3,3,3-трифторпропокси)фенокси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион;

(5S)-5-метил-5-[({4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенокси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион;

(5S)-5-этил-5-[({4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенокси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион;

(5S)-5-метил-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенокси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион; и

(5S)-5-этил-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенокси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион.

Рацематы могут быть разделены на индивидуальные энантиомеры с использованием известных процессов (ср. Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p.104-107). Подходящая методика включает в себя образование диастереомерных производных путем взаимодействия рацемического вещества с хиральным вспомогательным веществом с последующим разделением, например, с помощью хроматографии, диастереомеров, а затем гидролиз вспомогательных веществ.

Не желая ограничиваться первоначальными определениями, авторы изобретения считают, что в настоящей заявке активный энантиомер имеет S-стереохимию. Это утверждение основано на сравнении с родственными соединениями, для которых была определена абсолютная конфигурация. Соответственно, S-структура представлена в формулах, приведенных в примерах ниже. Однако следует принимать во внимание, что рацемат любого соединения по изобретению может быть разделен на отдельные энантиомеры способом, описанном выше, и более активный энантиомер затем может быть идентифицирован с помощью подходящего анализа без необходимости определения абсолютных конфигураций.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть изготовлены любым известным способом, подходящим для получения химически родственных соединений. Подходящие способы проиллюстрированы, например, способами, раскрытыми в WO 02/074767. Такие способы, когда они используются для получения нового соединения формулы I, предложены в качестве дополнительного признака изобретения и проиллюстрированы нижеследующими типичными вариантами способа, в которых, если не указано иначе, R¹ и R² принимают любое из определенных выше значений. Необходимые исходные вещества могут быть получены стандартными методами органической химии. Получение таких исходных веществ описано в сочетании с нижеследующими типичными вариантами способа и в сопутствующих примерах. Альтернативно, необходимые исходные вещества могут быть получены способами, аналогичными проиллюстрированным способам, которые находятся в компетенции среднего специалиста по органической химии.

Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены путем взаимодействия феноксипиперидина формулы II с сульфонилхлоридом формулы III

где R¹ и R² такие, как определено выше, и где любая функциональная группа при необходимости защищена, и:

(1) удаления любых защитных групп; и

(2) возможного образования фармацевтически приемлемой соли.

Реакцию предпочтительно осуществляют в подходящем растворителе, возможно в присутствии основания, в течение 1-24 часов при температуре, варьирующей от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации. Предпочтительно, такие растворители как пиридин, диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или дихлорметан используют с основаниями, такими как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин или карбонаты щелочных металлов, при температуре окружающей среды в течение 2-18 часов реакции или до окончания реакции, что определяют хроматографическими или спектроскопическими способами. Реакции сульфонилхлорида формулы III с различными первичными и вторичными аминами ранее описаны в литературе, а варианты условий будут очевидны специалистам в данной области.

Синтез сульфонилхлоридов формулы III описан в литературе и может быть осуществлен, например, из цистеина или гомоцистеина (Mosher J.:J. Org. Chem 23, 1257 (1958). Сульфонилхлориды формулы III также удобно получать в соответствии с Griffith, О.: J. Biol. Chem., 1983, 258, 3, 1591.

Соединения формулы (II) могут быть получены согласно Bioorg Med Chem 2003, 11 (3), 367 и Tet Lett 2002, 43 (12), 2157 с использованием подходящего фторалкоксифенола и трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидин-карбоксилата.

Следует принимать во внимание, что получение соединений формулы (I) может включать на разных стадиях добавление и удаление одной или более защитных групп. Защита и снятие защиты функциональной группы описано в 'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1991).

Соединения по данному изобретению представляют собой ингибиторы металлопротеиназ, в частности они представляют собой ингибиторы коллагеназы-3 (ММР13) и, следовательно, показаны для лечения заболеваний или состояний, опосредованных ферментами-металлопротеиназами, включая артрит (такой как остеоартрит), рак, атеросклероз и хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), как обсуждалось выше. В частности, соединения по изобретению показаны для лечения заболеваний или состояний, опосредованных коллагеназой-3 (ММР13). Особым преимуществом ингибиторов коллагеназы-3 по изобретению является то, что они проявляют улучшенную селективность относительно других металлопротеиназ.

Поэтому согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определенно выше, для применения в терапии организма человека или животного.

В данном изобретении также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии.

Следует принимать во внимание, что "терапия" также включает "профилактику", если не указано иначе. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует понимать соответственно.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения опосредованного металлопротеиназами болезненного состояния, включающий введение теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Следует принимать во внимание, что вводимая доза будет варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Типично, принимают суточную дозу от 0,1 до 75 мг/кг массы тела (и предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг массы тела). При необходимости эту суточную дозу можно давать в виде разделенных доз, при этом количество полученного соединения и путь введения зависят от массы, возраста и пола пациента, которого лечат, и от конкретного болезненного состояния, которое лечат согласно принципам, известным в данной области.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы сами по себе, но обычно будут вводиться в форме фармацевтической композиции вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Поэтому в настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить стандартным способом для болезненного состояния, требующего лечения, например пероральным, местным, парентеральным, внутрисуставным, трансбуккальным, назальным, вагинальным или ректальным способом введения или путем ингаляции. Для этих целей соединения по данному изобретению могут быть приготовлены известными в данной области способами в форме, например, таблеток, капсул, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, мелкодисперсных порошков или аэрозолей для ингаляции и стерильных водных или масляных растворов, или суспензий, или стерильных эмульсий для парентерального применения (включая внутривенное, внутримышечное или инфузию).

В дополнение к соединениям по настоящему изобретению фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать или совместно вводиться (одновременно или последовательно) вместе с одним или более фармакологическими агентами, эффективными в лечении одного или более болезненных состояний, упомянутых выше. Типично, стандартные лекарственные формы будут содержать приблизительно от 1 мг до 500 мг соединения по изобретению.

Активность и селективность соединений по изобретению может быть определена с использованием подходящего теста на ингибирование фермента, как описано в WO 00/12478, WO 00/75108 и WO 01/62742. Ингибирующая активность коллагеназы-3 (ММР13) может быть оценена, например, с использованием методики, изложенной ниже:

Рекомбинантная человеческая проММР13 (коллагеназа-3) может быть экспрессирована и очищена, как описано Knauper и др. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]. Очищенный фермент может быть использован для контроля ингибиторов активности следующим образом: очищенную проММР13 активируют с использованием 1 мМ аминофенилртутной кислоты (АРМА) 20 часов при 21°С; активированную ММР13 (11,25 нг на анализ) инкубируют в течение 4-5 часов при 35°С в буфере для анализа (0,1 М Трис-HCl, pH 7,5, содержащий 0,1 М NaCl, 20 мМ CaCl₂, 0,02 мМ ZnCl₂ и 0,05% (м/о) Brij 35 с использованием синтетического субстрата 7-метоксикумарин-4-ил)-ацетил. Pro. Leu. Gly. Leu. N-3-(2,4-динитрофенил)-L-2,3-диаминопропионил.Ala.Arg.NH₂ в присутствии или в отсутствие ингибиторов. Активность определяют путем измерения флуоресценции при λех 328 нм и λem 393 нм. Путем измерения активности ряда концентраций можно построить кривую связывания, из которой можно определить IC50, причем этот показатель означает концентрацию ингибитора, при которой ферментная активность снижена на 50%.

Следует принимать во внимание, что фармакологические свойства соединений по изобретению будут варьировать в соответствии с их структурой, но в общем случае соединения по изобретению демонстрируют ингибиторную активность в отношении коллагеназы-3, как определено вышеприведенным анализом при концентрациях IC50 в пределах от 0,01 до 20 нМ. В нижеследующей таблице приведены показатели IC50 для типичной выборки соединений по изобретению, а также для соединения Х для сравнения, раскрытого в WO 02/074767, при тестировании в вышеприведенном анализе.

Соединение примера №	IC50 (нМ)
Соединение Х для сравнения	59
1	8,5
2	8,4
3	5,0
4	4,9
5	9,8
6	13
7	5,4
8	5,5
9	1,1
10	0,7
11	2,0
12	1,9

Соединение формулы I может быть использовано в комбинации с другими лекарственными средствами и способами лечения, используемыми в лечении болезненных состояний, при которых было бы полезным ингибирование металлопротеиназ, в частности коллагеназы-3 (ММР13). Например, соединение формулы I можно использовать в комбинации с лекарственными средствами и способами лечения, используемыми в лечении ревматоидного артрита, астмы, рака, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза, СПИДа, септического шока, застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, псориаза и других болезненных состояний, упомянутых выше в данном описании.

Например, в силу своей способности ингибировать металлопротеиназы соединение формулы I является полезным в лечении некоторых воспалительных и невоспалительных заболеваний, которые в настоящее время лечат ингибирующими циклооксигеназу нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID), такими как индометацин, кеторолак, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, сулиндак, толметин и пироксикам. Совместное введение соединения формулы I по настоящему изобретению вместе с NSAID может приводить к снижению количества последнего агента, необходимого для обеспечения терапевтического эффекта. Посредством этого снижают вероятность нежелательных побочных эффектов NSAID, таких как воздействия на желудочно-кишечный тракт. Таким образом, согласно другому признаку данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании или в смеси с ингибирующим циклооксигеназу нестероидным противовоспалительным агентом и фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Соединение формулы I также может быть использовано вместе с противовоспалительными агентами, такими как ингибитор фермента 5-липоксигеназы.

Соединение формулы I также может быть использовано в лечении состояний, таких как ревматоидный артрит, в комбинации с противоартритными агентами, такими как золото, метотрексат, стероиды и пенициллинамин, и при состояниях, таких как остеоартрит, в комбинации со стероидами.

Соединение формулы I также можно вводить при дегенеративных заболеваниях, например при остеоартрите, вместе с хондропротективными, антидегенеративными и/или репаративными агентами, такими как диацереин, препаратами гиалуроновой кислоты, такими как гиалан, румалон, артепарон, солями хондроитинсульфата и глюкозамина, такими как антрил.

Соединение формулы I можно использовать в лечении астмы в комбинации с противоастматическими агентами, такими как стероиды, бронходилататоры и антагонисты лейкотриенов.

В частности, для лечения воспалительных заболеваний - ревматоидного артрита, остеоартрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, хронического обструктивного заболевания легких, астмы и аллергического ринита - соединение по настоящему изобретению можно комбинировать с такими агентами как ингибиторы TNF-α, такие как моноклональные антитела против TNF (такие как Ремикейд (Ramicade), CDP-870 и D₂E₇) и иммуноглобулиновые молекулы к рецептору TNF (такие как per. как Enbrel), неселективные ингибиторы СОХ(циклооксигеназа)-1/СОХ-2 (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин), ингибиторы СОХ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и эторикоксиб), низкая доза метотрекстата, лефунамида, циклезонида, гидроксихлорохина, d-пеницилламина, ауранофина или парентерального или перорального золота.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы 1 вместе с ингибитором биосинтеза лейкотриенов, ингибитором 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонистом белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), таким как зилейтон, АВТ-761; фенлейтон; тепоксалин; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-замещенные)-тиофен-2-алкилсульфонамиды; 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразоны; метокситетрагидропираны, такие как Zeneca ZD-2138; соединение SB-210661; пиридинил-замещенные 2-цианонафталиновые соединения, такие как L-739010; 2-цианохинолиновые соединения, такие как L-746530; соединения индола и хинолина, такие как МК-591, МК-886 и BAY×1005.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с антагонистом рецепторов лейкотриенов LTB₄, LTC₄, LTD₄ и LTE₄, выбранного из группы, состоящей из фенотиазин-3-онов, таких как L-651392; амидино-соединений, таких как CGS-25019C; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбоксимидамидов, таких как BIIL 284/260; и соединений, таких как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715А) и BAY×7195.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с ингибитором PDE4, включая ингибиторы изоформы PDE4D.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с антигистаминными антагонистами Н₁-рецепторов, такими как цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с гастропротективным антагонистом Н₂-рецептора.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с сосудосуживающим симпатомиметическим агентом - агонистом α₁- и α₂-адренорецепторов, таким как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорэпинефрина гидрохлорид.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с антихолинергическими агентами, такими как ипратропия бромид; тиотропия бромид; окситропия бромид; пирензепин и телензепин.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с агонистами β₁-β₄-адренорецепторов, такими как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол; или метилксантанинами, включая теофиллин и аминофиллин; кромогликатом натрия; или антагонистом мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3).

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с миметиком инсулиноподобного фактора роста I типа (IGF-1).

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с ингаляционным глюкокортикоидом со сниженными системными побочными эффектами, таким как преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с другими модуляторами функции хемокиновых рецепторов, такими как CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10

и CCR11 (для семейства С-С); CXCR₁, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и CX₃CR-1 для семейства С-Х₃-С.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с противовирусными агентами, такими как вирацепт, AZT, ацикловир и фамцикловир, и антисептическими соединениями, такими как валант (valant).

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с сердечно-сосудистыми агентами, такими как блокаторы кальциевых каналов, агентами, снижающими уровень липидов, такими как статины, фибраты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина-2 и ингибиторы агрегации тромбоцитов.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I вместе с агентами ЦНС, такими как антидепрессанты (такие как сертралин), противопаркинсонические лекарственные средства (такие как депренил, L-допа, Requip, Mirapex, ингибиторы МАОВ, такие как селегин и разагилин, ингибиторы соmР, такие как Tasmar, ингибиторы А-2, ингибиторы обратного захвата дофамина, антагонисты NMDA, агонисты никотина, агонисты дофамина и ингибиторы нейронной синтазы оксида азота) и лекарственные средства, используемые при болезни Альцгеймера, такие как донепезил, такрин, ингибиторы СОХ-2, пропентофиллин или метрифонат.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы 1 вместе с (1) ингибиторами триптазы; (2) антагонистами тромбоцит-активирующего фактора (PAF); (3) ингибиторами интерлейкин-превращающего фермента (ICE); (4) ингибиторами IMPDH; (5) ингибиторами молекул адгезии, включая антагонисты VLA-4; (6) ингибиторами катепсинов, например катепсина В, катепсина К, катепсина L; (7) ингибиторами МАР-киназы; (8) ингибиторами глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы; (9) антагонистами кинин-B₁- и B₂-рецепторов; (10) противоподагрическими агентами, например колхицином; (11) ингибиторами ксантиноксидазы, например аллопуринолом; (12) урикозурическими агентами, например пробенецидом, сульфинпиразоном и бензбромароном; (13) средствами, усиливающими секрецию гормона роста; (14) модуляторами трансформирующего фактора роста (TGFβ); (15) модуляторами тромбоцитарного фактора роста (PDGF); (16) модуляторами фактора роста фибробластов, например основным фактором роста фибробластов (bFGF); (17) модуляторами гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF); (18) капсаициновым кремом; (19) антагонистами NK₁- и NK₃-рецепторов тахикинина, выбранных из группы, состоящей из NKP-608C; SB-233412 (талнетант) и D-4418; (20) ингибиторами эластазы, выбранными из группы, состоящей из UT-77 и ZD-0892; (21) ингибиторами TNFα-превращающего фермента (ТАСЕ); (22) ингибиторами индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) или (23) хемоаттрактантной рецептор-гомологичной молекулы, экспрессирующейся на клетках ТН2 (антагонисты CRTH2).

Соединение формулы 1 также можно использовать в комбинации с агентами, используемыми при остеопорозе, такими как ролоксифен, дролоксифен, лазофоксифен или фозомакс, и иммуносупрессивными агентами, такими как FK-506, рапамицин, циклоспорин, азатиоприн и метотрексат.

Соединение формулы 1 также можно использовать в комбинации с уже существующими терапевтическими агентами для лечения остеоартрита. Подходящие агенты для применения в комбинации включают в себя стандартные нестероидные противовоспалительные агенты (в дальнейшем NSAID), такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин, ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб, анальгетики и внутрисуставные лекарственные средства, такие как кортикостероиды, и гиалуроновые кислоты, такие как гиалган и синвиск, и антагонисты Р2Х7-рецепторов.

Соединение формулы 1 также можно использовать в комбинации с уже существующими терапевтическими агентами для лечения рака. Подходящие агенты для применения в комбинации включают в себя:

(1) антипролиферативные/антинеопластические лекарственные средства и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например цис-платин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например антифолаты, такие как фторпиримидины, например 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозина арабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин и паклитаксел (Taxol®)); противоопухолевые антибиотики (например антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митамицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические агенты (например алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол и таксотер) и ингибиторы топоизомеразы (например эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотецин);

(2) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и идоксифен), понижающие регуляторы рецепторов эстрогенов (например фулвестрант), антиандрогены (например бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерона ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестогены (например мегестрола ацетат), ингибиторы ароматазы (например анастрозол, летрозол, воразол и экс