Производные тиенопиридина в качестве аллостерических энхансеров гамк-в
Патент 2388761
Авторы
- МАЛЬХЕРБЕ Паришер (CH)
- МАШИАДРИ Рафаэлло (CH)
- НОРКРОСС Роджер Дэвид (CH)
- РАТНИ Хасан (FR)
- ТОМАС Эндрю Уилльям (CH)
Правообладатели
Классы МПК
- A61P25 - Лекарственные средства для лечения нервной системы
- A61K31/435 - содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома
- A61K31/4365 - гетероциклическая система, содержащая серу в качестве гетероатома, например тиклопидин
- A61K31/4427 - содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы
- C07D495/04 - орто-конденсированные системы
- C07D495/14 - орто-конденсированные системы
Производные тиенопиридина в качестве аллостерических энхансеров гамк-в
Иллюстрации
Изобретение относится к соединениям формулы I
где R1 представляет собой С1-С7-алкил; R2 представляет собой С1-С7-алкил, С1-С7-галогеноалкил, С3-С8-циклоалкил; R3 представляет собой -NRaRb; возможно замещенный фенил, тиофенил, фуранил, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогено, C1-C7-алкокси, С1-С7-алкилсульфонила и -С(O)O-С1-С7-алкила; R4 представляет собой водород или С1-С7-алкил; R5 представляет собой водород, галогено, С1-С7-алкил, фенил; либо R5 вместе с R4 могут образовать кольцо, выбранное из группы, состоящей из С5-С7-циклоалкила, тетрагидрофуранила, пиперидина, тетрагидропирана, фенила или пиридинила, которые возможно замещены -С(0)0-С1-С7-алкилом; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин и к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к лекарственному средству, обладающему активностью аллостерического энхансера рецепторов ГАМК-В, на основе указанных соединений. Технический результат - получение новых соединений и лекарственного средства на их основе, которые могут быть использованы в медицине для лечения расстройств ЦНС. 3 н. и 10 з.п. ф-лы.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединения формулы I где R1 представляет собой С1-С7-алкил;R2 представляет собой С1-С7-алкил, С1-С7-галогеноалкил, С3-C8-циклоалкил;R3 представляет собой -NRaRb; возможно замещенный фенил, тиофенил, фуранил, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогено, C1-С7-алкокси, С1-С7-алкилсульфонила и -С(O)O-С1-С7-алкила;R4 представляет собой водород или С1-С7-алкил;R5 представляет собой водород, галогено, С1-С7-алкил, фенил;либо R5 вместе с R4 могут образовать кольцо, выбранное из группы, состоящей из С5-C7-циклоалкила, тетрагидрофуранила, пиперидина, тетрагидропирана, фенила или пиридинила, которые возможно замещены -С(O)O-С1-С7-алкилом;Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин;а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, имеющие приведенную ниже общую формулу Iа: где R1, R2, R4, R5, Ra и Rb являются такими, как определено в п.1.
3. Соединения по п.1, имеющие приведенную ниже общую формулу Iс: где R1, R2, R3 являются такими, как определено в п.1, и R5 обозначает фенил.
4. Соединения формулы I по п.1, где R2 представляет собой C1-C7-алкил.
5. Соединения формулы I по п.4, где эти соединения выбраны из группы, состоящей из:1-(2-Метил-4-фенил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;1-(2-Метил-4-тиофен-2-ил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;1-(2-Метил-4-тиофен-2-ил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b] пиридин-3-ил)-этанона;1-[4-(4-Метокси-фенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b] пиридин-3-ил]-этанона;1-(2-Метил-4-фенил-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;1-[4-(4-Метансульфонил-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено [2,3-b]пиридин-3-ил]-этанона;1-(2,3,6-Триметил-4-фенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-этанона;1-(4-Фуран-2-ил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-цикпопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;1-(2-Метил-4-фенил-9-тиа-1,7-диаза-флуорен-3-ил)-этанона;3-Ацетил-2-метил-4-фенил-5,8-дигидро-6Н-9-тиа-1,7-диаза-флуорен-7-карбоновой кислоты метилового эфира и1-(6-Метил-2,4-дифенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-этанона.
6. Соединения формулы I по п.1, где R2 представляет собой C1-C7-галогеноалкил.
7. Соединения формулы I по п.6, где эти соединения выбраны из группы, состоящей из:1-[4-(3,4-Дихлор-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил]-2,2,2-трифтор-этанона;2,2,2-Трифтор-1-(2-метил-4-тиофен-2-ил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;2,2,2-Трифтор-1-(2-метил-4-фенил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;2,2,2-Трифтор-1-(2-метил-4-тиофен-2-ил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;2,2,2-Трифтор-1-[4-(4-метокси-фенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;2,2,2-Трифтор-1-[4-(4-метокси-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;2,2,2-Трифтор-1-(2-метил-4-фенил-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;2,2,2-Трифтор-1-[4-(4-метансульфонил-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;2,2,2-Трифтор-1-(2,3,6-триметил-4-фенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-этанона;2,2,2-Трифтор-1-[4-(4-фтор-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил]-этанона;2,2,2-Трифтор-1-(4-фуран-2-ил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;2,2,2-Трифтор-1-(6-метил-4-фенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-этанона;1-(2-Хлор-6-метил-4-фенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,2,2-трифтор-этанона;2,2,2-Трифтор-1-[4-(4-фтор-фенил)-6-метил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил]-этанона и1-[2-Хлор-4-(4-фтор-фенил)-6-метил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил]-2,2,2-трифтор-этанона.
8. Соединения формулы I по п.1, где R2 представляет собой С3-C8-циклоалкил.
9. Соединения формулы I по п.8, где эти соединения выбраны из группы, состоящей из:Циклопропил-(2-метил-4-фенил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b] пиридин-3 -ил)-метанона;Циклопропил-(6-метил-4-фенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-метанона;Циклопропил-(2-метил-4-тиофен-2-ил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанона;Циклопропил-(4-фуран-2-ил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанона;Циклопропил-[(4-(3,4-дихлор-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанона;Циклопропил-[(4-(3,4-дихлор-фенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)]-метанона;Циклопропил-[4-(4-метокси-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)]-метанона;Циклопропил-[4-(4-метокси-фенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)]-метанона;4-(3-Циклопропанкарбонил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-4-ил)-бензойной кислоты метилового эфира;4-(3-Циклопропанкарбонил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-4-ил)-бензойной кислоты метилового эфира;4-(3-Циклопропанкарбонил-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-10-тиа-1-аза-бензо[а]азулен-4-ил)-бензойной кислоты метилового эфира;Циклопропил-[4-(3,4-дихлор-фенил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-10-тиа-1-аза-бензо[а]азулен-3-ил)-метанона;Циклопропил-(2-метил-4-фенил-9-тиа-1,7-диаза-флуорен-3-ил)-метанона;Циклопропил-(2-метил-4-фенил-5,8-дигидро-6Н-7-окса-9-тиа-1-аза-флуорен-3-ил)-ме-танона;Циклопропил-(6-метил-4-пиперидин-1-ил-2,3-дигидро-1Н-8-тиа-7-аза-циклопента[а]инден-5-ил)-метанона иЦиклопропил-(6-метил-2,4-дифенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-метанона.
10. Лекарство, обладающее активностью аллостерического энхансера рецепторов ГАМК-В, содержащее соединение формулы I, Ia или Ic по любому из пп.1-9.
11. Лекарство по п.10, где это лекарство полезно при борьбе с заболеваниями или предупреждении заболеваний, в частности заболеваний и расстройств, включающих тревогу, депрессию, эпилепсию, шизофрению, когнитивные расстройства, спастичность и ригидность скелетных мышц, повреждение спинного мозга, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, церебральный паралич, невропатическую боль и пристрастие, связанные с кокаином и никотином, психоз, паническое расстройство, посттравматические стрессовые расстройства или желудочно-кишечные расстройства.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для изготовления лекарства, обладающего активностью аллостерического энхансера рецепторов ГАМК-В.
13. Применение по п.12, где это лекарство полезно при борьбе с заболеваниями или предупреждении заболеваний, в частности заболеваний и расстройств, включающих тревогу, депрессию, эпилепсию, шизофрению, когнитивные расстройства, спастичность и ригидность скелетных мышц, повреждение спинного мозга, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, церебральный паралич, невропатическую боль и пристрастие, связанные с кокаином и никотином, психоз, паническое расстройство, посттравматические стрессовые расстройства или желудочно-кишечные расстройства.