Новые производные гексафторизопропанола

Новые производные гексафторизопропанола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным формулы (I):

где R¹ представляет собой водород, галоген, или низший алкил;

R² представляет собой низший алкил, фтор-низший алкил, циклоалкил-низший алкил, или гетероциклил-низший алкил;

R³ представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил, арил или гетероциклил;

R⁴ представляет собой водород, гидрокси, низший алкокси, арил-низший алкокси или гетероциклил-низший алкокси;

R⁵ представляет собой водород, низший алкил, арил или гетероциклил;

R⁶ представляет собой арил, гетероциклил или

;

R⁷ представляет собой низший алкил или фтор-низший алкил;

R⁸ представляет собой фенил, который необязательно замещен 1-3

заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, низшего алкила, фтор-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, R⁹-O-C(O)-, R¹⁰R¹¹NC(O)-, R¹²-О-С(O)-низшего алкила, R¹³-O-C(O)-гидрокси-низшего алкила,

R¹⁴R¹⁵NC(O)-низшего алкила, R¹⁶R¹⁷NC(O)-гидрокси-низшего алкила, низшего алкокси, арил-низшего алкокси, R¹⁸-O-С(O)-низшего алкокси и R¹⁹R²⁰NC(O)-низшего алкилокси;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо из друг от друга представляют собой водород или низший алкил;

L представляет собой простую связь, низший алкилен или низший алкенилен;

m имеет значение от 0 до 3;

n имеет значение 0 или 1;

и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения указанных выше соединений, фармацевтическим препаратам, которые содержат такие соединения, а также к применению этих соединений для изготовления фармацевтических препаратов.

Х-рецепторы печени (LXR) являются членами подсемейства рецептора ядерного гормона. LXR активируются эндогенными оксистеролами и регулируют транскрипцию генов, контролирующих различные метаболические процессы. Описаны два подтипа - LXR-альфа и LXR-бета (статьи Willy и др., Genes Dev. 1995, 9, cc.1033-45; Song и др., Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91, cc.10809-13). LXR-бета экспрессируется повсеместно, тогда как LXR-альфа экспрессируется главным образом в тканях, в которых метаболизируется холестерин, таких как печень, жировая ткань, кишечник и макрофаг.LXR модулируют множество физиологических откликов, включая регулирование абсорбции холестерина, расщепление холестерина (синтез желчной кислоты) и транспорт холестерина из периферийных тканей с помощью липопротеинов плазмы в печень. LXR также включены в метаболизм глюкозы, метаболизм холестерина в головном мозге, клеточную дифференциацию и воспалительный процесс.

В настоящее время приблизительно половина всех пациентов с заболеванием коронарной артерии имеют низкие концентрации холестерина липопротеина высокой плотности в плазме (HDL-C). Атерозащитная функция HDL впервые была продемонстрирована почти 25 лет назад и стимулировала исследование генетических и окружающих факторов, которые влияют на уровни HDL-C (статья Miller NE., Lipids, 1978, 13, cc.914-9). Защитная функция HDL вытекает из ее роли в процессе, называемом обратным транспортом холестерина. HDL медиирует удаление холестерина из клеток периферийных тканей, включая макрофагиальные пенистые клетки в атеросклеротических бляшках артериальных стенок. HDL переносит холестерин в печень и стерол-метаболизирующие органы для превращения в желчную кислоту и выведения в экскременты. Исследования показали, что уровни HDL-C обуславливают риск заболевания коронарной артерии независимо от уровней холестерина липопротеина низкой плотности (LDL-C) (статья Gordon и др., Am J Med., 1977, 62, cc.707-14).

В настоящее время предполагается, что стандартизованное по возрасту преобладание среди американцев в возрасте 20 и старше, которые имеют HDL-C менее 35 мг/дл, составляет 16% (мужчины) и 5,7% (женщины). Существенное повышение HDL-C в настоящее время достигается лечением ниацином в различных составах. Однако значительные нежелательные побочные эффекты ограничивают терапевтический потенциал этого подхода.

Было обнаружено, что около 90% из 14 миллионов пациентов с диагнозом диабет типа 2 в США имеют избыточный вес или ожирение, и большая часть пациентов с диагнозом диабет типа 2 имеют ненормальные концентрации липопротеинов. Исследования показали, что преобладание общего уровня холестерина > 240 мг/дл присутствует у 37% мужчин с диагнозом диабет и у 44% женщин. Скорости LDL-C >160 мг/дл составляют 31% и 44%, и скорости HDL-C <35 мг/дл составляют 28% и 11% у мужчин с диагнозом диабет и женщин соответственно. Диабет представляет собой заболевание, при котором способность пациента контролировать уровни глюкозы в крови снижается из-за частичного нарушения отклика на действие инсулина. Диабеты типа II (T2D) также называют инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM), и было показано, что им страдают 80-90% всех пациентов, больных диабетом, в развитых странах. При T2D панкреатические островки Лангерганса продолжают вырабатывать инсулин. Однако органы-мишени для действия инсулина, главным образом мышцы, печень и жировая ткань проявляют сильную резистентность к стимулированию инсулина. Организм продолжает компенсировать производство нефизиологически высоких уровней инсулина, которые существенно снижаются на последних стадиях заболевания, поскольку начинается истощение и повреждение панкреатической способности вырабатывать инсулин. Таким образом, T2D представляет собой сердечно-сосудистый метаболический синдром, связанный с множественными сопутствующими заболеваниями, включая резистентность к инсулину, дислипидемию, гипертензию, эндотелиальную дисфункцию и воспалительный атеросклероз.

Первая линия лечения дислипидемии и диабета в настоящее время обычно включает низкожировую и низкоуглеводную диету, физические упражнения и снижение веса тела. Однако успехи могут быть средними, и если болезнь прогрессирует, становится необходимым лечение различных метаболических нарушений липид-модулирующими агентами, такими как статины и фибраты для дислипидемии, и гипоглицемическими лекарственными препаратами, например сульфонилмочевинами, метформином или активаторами инсулина класса тиазолидиндиона (TZD) PPARγ-агонистов для резистентности к инсулину. Последние исследования доказали то, что модуляторы LXR могут привести к получению соединений с повышенным терапевтическим потенциалом, и как таковые, модуляторы LXR должны улучшать липидный профиль в плазме и повышать уровни HDL-C (статья Lund и др., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003, 23, cc.1169-77). Известно также, что LXR контролируют выход холестерина из макрофагиальных пенистых клеток атеросклеротических бляшек, и было показано, что агонисты LXR обладают атерозащитными свойствами (Joseph и Tontonoz, Curr. Opin. Pharmacol., 2003, 3, cc.192-7). Таким образом, модуляторы LXR могут быть эффективными для лечения атеросклеротического заболевания, которое вызвано сердечно-сосудистым заболеванием и инсультом и сердечным заболеванием. Последние исследования также показали, что существует независимый опосредованный LXR эффект от активации инсулина помимо ее роли в атерозащитном действии (статья Сао и др., J Biol Chem., 2003, 278, cc.1131-6). Таким образом, модуляторы LXR также могут показать отличную терапевтическую эффективность в отношении повышения HDL и атерозащитной функции, с дополнительными эффектами при диабете по сравнению с используемыми в настоящее время лекарственными препаратами.

Было обнаружено, что новые соединения настоящего изобретения связываются и селективно активируют LXR-альфа и LXR-бета или соактивируют LXR-альфа и LXR-бета. Следовательно, снижается абсорбция инсулина, повышается HDL холестерин и снижается воспалительный атеросклероз. Поскольку множественные аспекты объединенной дислипидемии и гомеостаза холестерина вызваны модуляторами LXR, новые соединения настоящего изобретения обладают повышенным терапевтическим потенциалом по сравнению с соединениями, уже известными из уровня техники. Следовательно, они могут использоваться для лечения и профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами LXR-альфа и/или LXR-бета. Такие заболевания включают повышенные уровни липидов и холестерина, особенно низкого HDL-холестерина, высокого LDL-холестерина, атеросклеротические заболевания, диабеты, особенно инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемию, болезнь Альцгеймера, сепсис и воспалительные заболевания, такие как колит, панкреатит, холестаз/фиброз печени, псориаз и другие воспалительные заболевания кожи, и заболевания, которые имеют воспалительный компонент, такие как болезнь Альцгеймера или ослабление/улучшение когнитивной функции. Кроме того, новые соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения и профилактики возрастных и наследственных (например, болезнь Штаргардта) форм дистрофии желтого пятна.

Другие соединения, которые связываются и активируют LXR-альфа и LXR-бета, ранее были описаны (например, WO 03/099769). Однако все еще существует потребность в новых соединениях, обладающих улучшенными свойствами. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые связываются с LXR-альфа и/или LX-бета. Соединения настоящего изобретения неожиданно показали улучшенные фармакологические свойства по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, в отношении, например, метаболической стабильности, биодоступности и активности.

Если не указано иное, следующие определения приведены далее для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения.

В описании термин "низший" используется для обозначения группы, содержащей от одного до семи, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод, где фтор, хлор и бром, которые являются предпочтительными,

Термин "алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода. Низшие алкильные группы, описанные ниже, также являются предпочтительными алкильными группами.

Термин "низший алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный алкильный радикал, содержащий от одного до семи атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Этот термин далее представлен такими примерами радикалов, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и им подобные. Низшие алкильные группы необязательно могут быть замещены, например гидрокси. Такие замещенные низшие алкильные группы обозначаются как "гидрокси-низший алкил". Другими возможными необязательными заместителями являются, например, галоген. Незамещенные низшие алкильные группы являются предпочтительными.

Термин "фтор-низший алкил" обозначает низшие алкильные группы, которые моно- или несколько раз замещены фтором. Примерами фтор-низших алкильных групп являются, например, CFH₂, CF₂H, CF₃, CF₃CH₂, CF₃(СН₂)₂, (CF₃)₂СН и CF₂H-CF₂.

Термин "циклоалкил" обозначает моновалентный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "алкокси" обозначает группу R'-O-, где R' представляет собой алкил. Термин "низший алкокси" обозначает группу R'-O-, где R' представляет собой низший алкил.

Термин "тиоалкокси" обозначает группу R'-S-, где R' представляет собой алкил. Термин "тио-низший алкокси" обозначает группу R'-S-, где R' представляет собой низший алкил.

Термин "фтор-низший алкокси" обозначает группу R"-O-, где R" представляет собой фтор-низший алкил. Примерами фтор-низших алкоксигрупп являются, например, CFH₂-O, CF₂H-O, CF₃-О, CF₃CH₂-O, CF₃(СН₂)₂-O, (CF₃)₂СН-O и CF₂H-CF₂-O.

Термин "алкенил", отдельно или в комбинации с другими группами обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий олефиновую связь и от 2 до 20, предпочтительно от 2 до 16 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода. Низшие алкенильные группы, описанные далее, также являются предпочтительными алкенильными группами. Термин "низший алкенил" обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий олефиновую связь и от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, такой как, например, 2-пропенил.

Термин "алкинил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь и вплоть до 20, предпочтительно вплоть до 16 атомов углерода.

Термин "низший алкинил" обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь и от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, такой как, например, 2-пропинил. Низшие алкинильные группы могут быть замещены, например гидрокси.

Термин "алкилен" обозначает линейную или разветвленную дивалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно вплоть до 10 атомов углерода. Низшие алкиленовые группы, описанные ниже, также являются предпочтительными алкиленовыми группами. Термин "низший алкилен" обозначает линейную или разветвленную дивалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 6 или от 3 до 6 атомов углерода. Линейные алкиленовые или низшие алкиленовые группы являются предпочтительными.

Термин "алкенилен" обозначает линейную или разветвленную дивалентную углеводородную группу, содержащую олефиновую связь и вплоть до 20 атомов углерода, предпочтительно вплоть до 16 атомов углерода, более предпочтительно вплоть до 10 атомов углерода. Низшие алкениленовые группы, описанные ниже, также являются предпочтительными алкениленовыми группами. Термин "низший алкенилен" обозначает линейную или разветвленную дивалентную углеводородную группу, содержащую олефиновую связь и вплоть до 7, предпочтительно вплоть до 5 атомов углерода. Линейные алкениленовые или низшие алкениленовые группы являются предпочтительными.

Термин "арил" обозначает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, диоксо-низшего алкилена (образуя, например, бензодиоксильную группу), галогена, гидрокси, CN, CF₃, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкил)₂, аминокарбонила, карбокси, NO₂, низшего алкокси, тио-низшего алкокси, низшего алкилсульфонила, аминосульфонила, низшего алкилкарбонила, низшего алкилкарбонилокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбонил-NH, фтор-низшего алкила, фтор-низшего алкокси, низшего алкокси-карбонил-низшего алкокси, карбокси-низшего алкокси, карбамоил-низшего алкокси, гидрокси-низшего алкокси, NH₂-низшего алкокси, N(H, низший алкил)-низшего алкокси, N(низший алкил)₂-низшего алкокси и бензилокси-низшего алкокси. Предпочтительными заместителями являются галоген и фтор-низший алкил.

Термин "гетероциклил", отдельно или в комбинации, обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический 5-10-членный, моно- или бициклический гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. При необходимости, он может быть замещен на одном или нескольких атомах углерода, например, галогеном, алкилом, алкокси, оксо и т.д. и/или на вторичном атоме азота (то есть -NH-) алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом, или на третичном атоме азота (то есть =N-) оксидо, где галоген, алкил, циклоалкил и алкокси являются предпочтительными. Примерами таких гетероциклильных групп являются пирролидинил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, имидазолил (например, имидазол-4-ил и 1-бензилоксикарбонилимидазол-4-ил), бензоимидазолил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, гексагидропиримидинил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, индолил (например, 2-индолил), индазолил, хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил и 1-оксидо-2-хинолил), изохинолил (например, 1-изохинолил и 3-изохинолил), тетрагидрохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолил), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксоизохинолил), тетрагидропиранил, хиноксалинил, оксопирролидинил и бензо[b]тиофенил. Предпочтительными являются пиридинил, тиазолил и бензо[b]тиофенил. Гетероциклильная группа также может иметь заместитель, как описано выше, для термина "арил". Ароматические гетероциклильные группы являются предпочтительными.

Термин "уходящая группа" обозначает группу, которая может быть замещена нуклеофилом (например, вторичным амином). Обычными уходящими группами являются, например: Cl, Br, I, О-SO₂-низший алкил (где О-SO₂-СН₃=OMs), O-SO₂-низший-фторалкил (где O-SO₂- CF₃=OTf), О-SO₂-арил (где O-SO₂-птолил = OTs), О-(пара-нитрофенил).

Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений формулы (I) с физиологически приемлемыми минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает такие соли. Соединения формулы (I), в которых присутствует группа СООН, также могут образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей являются соли с щелочным металлом, щелочно-земельным металлом и аммонием, такие как, например, соль с Na, K, Са и триметиламмонием. Термин "фармацевтически приемлемые соли" также обозначает такие соли. Соли, полученные добавлением кислоты, являются предпочтительными.

Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" обозначает производные соединений формулы (I), в которых карбоксигруппа превращена в сложную эфирную группу. Низшие алкильные, гидрокси-низшие алкильные, низшие алкокси-низшие алкильные, амино-низшие алкильные, моно- или ди-низший алкиламино-низшие алкильные, морфолино-низшие алкильные, пирролидино-низшие алкильные, пиперидино-низшие алкильные, пиперазино-низшие алкильные, низший алкилпиперазино-низшие алкильные и аралкильные эфиры являются примерами подходящих сложных эфиров. Метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый эфиры являются предпочтительными сложными эфирами. Метиловый и этиловый сложные эфиры являются особенно предпочтительными. Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" также включает соединения формулы (I), в которых гидроксигруппы превращены в соответствующие сложные эфиры с неорганическими или органическими кислотами, такими как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и им подобные, которые являются нетоксичными для живых организмов.

Более подробно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где R¹ представляет собой водород, галоген или низший алкил;

R² представляет собой низший алкил, фтор-низший алкил, циклоалкил-низший алкил или гетероциклил-низший алкил;

R³ представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил, арил или гетероциклил;

R⁴ представляет собой водород, гидрокси, низший алкокси, арил-низший алкокси или гетероциклил-низший алкокси;

R⁵ представляет собой водород, низший алкил, арил или гетероциклил;

R⁶ представляет собой арил, гетероциклил или

;

R⁷ представляет собой низший алкил или фтор-низший алкил;

R⁸ представляет собой фенил, который необязательно замещен 1-3

заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, низшего алкила, фтор-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, R⁹-O-C(O)-, R¹⁰R¹¹NC(O)-, R¹²-О-С(О)-низшего алкила, R¹³-O-C(O)-гидрокси-низшего гидрокси-низшего алкила, R¹⁴R¹⁵NC(O)-низшего алкила, R¹⁶R¹⁷NC(O)-гидрокси-низшего алкила, низшего алкокси, арил-низшего алкокси, R¹⁸-O-С(O)-низшего алкокси и R¹⁹R²⁰NC(O)-низшего алкилокси;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;

L представляет собой простую связь, низший алкилен или низший алкенилен;

m имеет значение от 0 до 3;

n имеет значение 0 или 1;

и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Соединения формулы (I) являются особенно предпочтительными и их физиологически приемлемые соли являются особенно предпочтительными и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры являются особенно предпочтительными, причем соединения формулы (I) являются особенно предпочтительными.

Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько асимметричных атомов С и, следовательно, могут существовать в виде энантиомерной смеси, диастереоизомерной смеси или в виде оптически чистых соединений.

Предпочтительными соединениями формулы (I), как описано выше, являются соединения, в которых R представляет собой водород или галоген, предпочтительно водород или хлор. Водород и хлор отдельно составляют предпочтительный вариант осуществления. Другими предпочтительными соединениями формулы (I), как описано выше, являются соединения, в которых R² представляет собой низший алкил или фтор-низший алкил, особенно этил или 2,2,2-трифторэтил. Этил и 2,2,2-трифторэтил отдельно составляют предпочтительный вариант осуществления.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R³ представляет собой водород или арил, особенно водород или фенил, особенно водород.

Другими предпочтительными соединениями формулы (I), как описано выше, являются соединения, в которых R⁴ представляет собой водород или гидрокси. Соединения, в которых R⁵ представляет собой водород, также являются предпочтительными.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R⁶ представляет собой фенил, пиридинил, тиазолил или бензо[b]тиофенил, которые необязательно замещены галогеном. Каждая из этих групп необязательно может быть замещена галогеном, предпочтительно фенил или бензо[b]тиофенил. Предпочтительно R⁶ представляет собой фенил, хлорфенил, пиридинил, тиазолил или хлорбензо[b]тиофенил, более предпочтительно фенил.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, как описано выше, в которых R⁶ представляет собой группу

,

где R⁷ представляет собой низший алкил; R⁸ представляет собой фенил, который необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, фтор-низшего алкила, R⁹-О-С(О)-, R¹⁰R¹¹NC(O)- и арил-низшего алкокси; R⁹ представляет собой водород или низший алкил; R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; L представляет собой простую связь, низший алкилен или низший алкенилен. В таких соединениях R⁷ предпочтительно представляет собой метил. R⁸ предпочтительно представляет собой фенил, замещенный фтор-низшим алкилом, галогеном, карбокси или (низший алкил)₂NC(O)-. Более предпочтительно R⁸ представляет собой 3-трифторметилфенил, 3-хлорфенил, 4-карбоксифенил или 4-(CH₃)₂NC(O)фенил. Кроме того, L предпочтительно представляет собой простую связь.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения m имеет значение от 0 до 2, более предпочтительно m обозначает 0. Соединения формулы (I), как описано выше, где n обозначает 0, также составляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

В частности, предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), описанные в примерах в качестве индивидуальных соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые эфиры.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:

2-[4-(бензилэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{4-[(2-хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{4-[(3-хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{4-[(4-хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-[4-(этилфенэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-[4-(бензгидрилэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{4-[этил-(тиазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{4-[этил-(пиридин-2-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{4-[этил-(пиридин-3-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{4-[этил-(пиридин-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{4-[бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{4-[(5-хлорбензо[b]тиофен-2-илметил)-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{4-[этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

(R) 2-{4-[этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

(S) 2-{4-[этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

(R) 2-(4-{[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-[4-(бензилэтиламино)-3-хлорфенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{3-хлор-4-[этил-(тиазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{4-[бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-хлорфенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{3-хлор-4-[этил-(3-фенилпропил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-[3-хлор-4-(этилфенэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-{4-[[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-пропан-2-ол,

2-{4-[[2-(3-хлорфенил)-5-метил-оксазол-4-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-(4-{этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-(4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метил-оксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-(3-хлор-4-{этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-(3-хлор-4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метил-оксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-(4-{[2-(3-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-(4-{[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино} фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

метиловый эфир 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты,

метиловый эфир 4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино)метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты,

3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойная кислота,

4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойная кислота,

3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N-метилбензамид,

3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид,

3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензамид,

4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N-метилбензамид,

4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид,

4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензамид,

2-{4-[(2-бензил-5-метилоксазол-4-илметил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-(4-{этил-[5-метил-2-((Е)-стирил)оксазол-4-илметил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол и

2-{4-[этил-(5-метил-2-фенэтилоксазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:

2-[4-(бензилэтиламино)-3-хлорфенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-{4-[бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-хлорфенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-(4-{этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил] амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

2-(4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,

4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойная кислота и

4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид,

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Ясно, что из соединений общей формулы (I) настоящего изобретения могут быть получены производные по функциональным группам для получения производных, которые способны превращаться обратно в исходное соединение in vivo.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), как описано выше, который включает

а) реакцию соединения формулы (II):

с соединением LG-CHR³-(CH₂)_m-(CR⁴R⁵)_n-R⁶, или

б) реакцию соединения формулы (III):

с соединением LG-R²,

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m и n являются такими, как определено выше, и LG представляет собой уходящую группу.

Реакция соединения формулы (II) с соединением LG-CHR³-(CH₂)_m-(CR⁴R⁵)_n-R⁶ или соединения формулы (III) с соединением LG-R² может осуществляться в реакционных условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники. Такие реакции могут обычно осуществляться в растворителе, таком как, например, ДМФА, ТГФ, ацетонитрил или ацетон, необязательно в присутствии основания, такого как, например, DIPEA или К₂СО₃, при подходящей температуре, например, в диапазоне 20-200°С. Подходящие уходящие группы хорошо известны специалисту в данной области техники, например галогенид (I, Br, Cl), трифлат (OTf), мезилат (OMs), тозилат (OTs) или пара-нитрофенолят.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), как описано выше, полученным способом, как описано выше.

Получение соединений формулы (I), как описано выше, иллюстрируется на схеме 1:

Схема 1

Обработка анилина 1a/b (PG=необязательная защитная группа) LG-R² (где LG представляет собой уходящую группу, такую как, например, Cl, Br, I, MsO, TsO или TfO) или ацилирующим агентом (ангидрид карбоновой кислоты или хлорид карбоновой кислоты, такой как, например, ангидрид трифторуксусной кислоты или бензоилхлорид) и последующее восстановление промежуточного амидного соединения (например, ВН₃) приводит к получению соединения 2а/b (стадия а). Альтернативно образование промежуточного амидного соединения также может осуществляться обработкой соединения 1a/b карбоновой кислотой в присутствии, например, EDCI и НОВТ или других обычных реагентов, использующихся для получения амидов из карбоновых кислот."(CHR³)(CH₂)_m(CR⁴R⁵)_nR⁶"-группу вводят на стадии b реакции соединения 2а/b с соединением "LG-(CHR³)(CH₂)_m(CR⁴R⁵)_nR⁶". Альтернативно соединение 2а/b затем можно обработать ацилирующим агентом, таким как ClOC(CH₂)_m(CR⁴R⁵)_nR⁶, в присутствии основания или карбоновой кислотой HOOC(CH₂)_m(CR⁴R⁵)_nR⁶ в присутствии, например, EDCI и НОВТ или других обычных реагентов, использующихся для получения амидов из карбоновых кислот. Полученное промежуточное амидное соединение восстанавливают (например, с помощью ВН₃) с получением производных с R³=Н. Если соединение 2а/b обрабатывают оксираном 5, необязательно в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, перхлорат лития или ZnCl₂ (например, аналогично методике, описанной в статьях: Chini и др., J. Org. Chem., 1991, 56(20), cc. 5939-5942; Duran Pachon и др., Tet. Lett., 2003, 44(32), cc. 6025-6027), могут быть получены производные с m=0, n=1 и R⁵=ОН. Способы, использующиеся для введения (CHR³)(СН₂)_m(CR⁴R⁵)_nR⁶-группы, также могут использоваться для соединения 1a/b (стадия с). Заместитель R² вводят позже в соединение 4а/b в соответствии со способами, описанными выше (стадия d). Если стадия d несовместима с функциональными группами, присутствующими в соединении 4а/b, они могут быть подходящим образом защищены до введения R² и затем с них могут быть сняты защитные группы. O-защищенные производные 1b могут быть получены из соединения 1а в соответствии со стандартными описанными в уровне техники методиками, использующимися для защиты спиртов (например, обработкой соединения 1а силилирующим агентом, таким как TESCl, в присутствии подходящего основания, такого как DBU). Условия для введения некоторых O-защитных групп (например, O-бензилирование бензилбромидом в присутствии

К₂СО₃) может требовать предварительной защиты аминогруппы (например, введением Вос₂О), с которой затем снова снимают защитные группы после защиты гидроксильной группы. Удаление О- и N-защитных групп - при желании или необходимости - осуществляют в соответствии с подходящими стандартными методиками, обычно известными специалисту в данной области техники (например, снятием N-Boc защиты в присутствии ТФУК или N-десилилированием с помощью TBAF). Обычные условия для введения и удаления защитных групп, например, могут быть взяты из книги "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene и P.G.M.Wuts, 2-е изд., 1991, Wiley N.Y.

Производные с R⁴ = гидрокси могут быть превращены в производные с R⁴ = алкокси, арил-низший алкокси- и гетероциклил-низший алкокси обработкой реагентом LG-R^II, где R^II = низший алкил, арил-низший алкил или гетероциклил-низший алкил в присутствии основания, такого как, например, K₂CO₃. Производные с R⁴ = гидрокси и R⁵=Н могут быть окислены (то есть CR⁴R⁵ превращают в С=O) и обработаны металлорганическим реагентом, таким как, например, Li-R⁵ или BrMg-R⁵, где R⁵ представляет собой низший алкил, арил или гетероциклил, с получением производных с R⁴ = гидроксил и R⁵ = низший алкил, арил или гетероциклил. При необходимости, функциональные группы (например, присутствующие в R⁶), несовместимые с условиями, использующимися для указанных превращений R⁴ и R⁵, могут быть подходящим образом защищены и затем с них могут быть сняты защитные группы (в соответствии с методиками, приведенными, например, в книге "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene и P.G.M.Wuts, 2-е изд., 1991, Wiley N.Y.).

Производные 1a/b - 4a/b с R¹=Н могут быть превращены в производные с R¹ = галоген обработкой галогенирующим агентом, таким как, например, NCS, NBS, NIS, или N-фторбис(трифторметилсульфонил)амин. Производные 1a/b - 4a/b с R¹ = низший алкил могут быть получены из производных с R¹=Н в одну стадию алкилированием Фриделя-Крафтца или в две стадии ацилированием Фриделя-Крафтца и последующим восстановлением карбониль