Производные аминотропана, их получение и их применение в терапии

Производные аминотропана, их получение и их применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям-агонистам рецепторов меланокортинов, их получению и их применению в терапии.

Рецепторы меланокортинов (МС-Rs) относятся к надсемейству рецепторов, связанных с белками G, имеющими семь трансмембранных доменов. Их путь трансдукции проходит через продуцирование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) (Cone R.D., Recent Prog. Horm. Res., 51, 287 (1996)). В настоящее время описано пять типов MC-Rs, MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R и MC5-R, которые экспрессируются в различных тканях, таких, как в качестве основных, головной мозг (МС3,4,5-R), эндокринные железы (MC5-R), надпочечники (MC2-R) и кожа (MC1-R). Природными лигандами MC-Rs являются в качестве агонистов АСТН (кортикотропин), α-, β- и γ-MSH (меланоцитстимулирующий гормон) и в качестве антагонистов «агути»-белок и «агути»-родственный белок. Ни один из природных лигандов не является высокоселективным для одного из подтипов, за исключением γ-MSH, который обладает некоторой селективностью в отношении MC3-R.

Меланокортиновая система принимает активное участие в многочисленных физиологических процессах, включая пигментацию, воспаление, алиментарное и половое поведение (в частности, эректильная функция), энергетический баланс (регуляция массы тела и липидной аккумуляции), экзокринные функции, нейронную защиту и регенерацию, иммуномодуляцию, аналгезию, и т.д.

В частности, показано, что MC4-R принимает активное участие в половом поведении (Van der Ploeg. L.H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 11381 (2002); Martin W.J., Eur. J. Pharmacol., 454, 71 (2002)). Также показано, на моделях мышей, специфически лишенных некоторых MC-Rs (дефицитные по некоторым MC-Rs мыши), что центральные МС-Rs (MC3-R и MC4-R) принимают активное участие в пищевом поведении, ожирении, метаболизме и энергетическом балансе (Huszar D., Cell, 88(1), 131 (1997); Chen A.S., Nat. Genet., 26(1), 97 (2000); Butler A.A., Trends Genet., 17, 50-54 (2001)). Так, дефицитные по MC4-R мыши обладают гиперфагией и страдают ожирением. Параллельно, антагонисты МС3R и/или МC4R благоприятствуют приему пищи, тогда как стимуляция MC4-R эндогенным агонистом, таким как α-MSH, вызывает ощущение сытости.

Эти наблюдения позволяют полагать, что стимуляция центрального МС3-R и/или МC4-R, вызывающая уменьшение приема пищи и массы тела, представляет собой многообещающий подход к лечению ожирения, опасности, усугубляющей другие многочисленные патологии (гипертензия, диабет, …). Так, исследования позволили идентифицировать, во-первых, пептиды, псевдопептиды или циклические пептиды, способные взаимодействовать с MC-Rs и таким образом модулировать прием пищи.

Для сохранения в течение длительного периода времени эффективной потерю массы тела и таким образом ограничения сопутствующих заболеваемостей должна быть предусмотрена долговременная ежедневная терапия. Это предполагает, что лекарственное средство в случае этого терапевтического показания должно вводиться пациенту простым путем. Таким образом, особенно подходящим должен быть пероральный путь введения. Однако пептидные соединения, как правило, не являются наиболее подходящими, отвечающими этому необходимому требованию. Поэтому важным является получение небольших, не пептидных молекул.

С этой точки зрения, в Международных заявках РСТ, опубликованных под номерами WO-02/059095, WO-02/059108, WO-03/009850 и WO-03/061660, описываются производные пиперазинового типа. В других заявках, таких как WO-03/092690 и WO-03/093234, описываются производные пиперидинового типа. В заявках WO-99/64002 и WO-01/70337 описываются производные спиропиперидинового типа. В заявке WO-01/91752 описываются производные, включающие пиперидиновый остаток, конденсированный с пиразолильным циклом. В заявке WO-02/059107 описываются производные пиперидинового и пиперазинового типа, замещенные бициклической структурой. В заявках WO-02/059117, WO-02/068388 и WO-03/009847 описываются производные пиперидинового и/или пиперазинового типа, замещенные фенильным циклом. Что касается заявки WO-03/094918, то в ней описываются производные пиперазинового типа, замещенные фенильным или пиридинильным циклом. Также можно назвать заявки WO-00/74679, WO-01/70708, WO-02/15909, WO-02/079146, WO-03/007949 и WO-04/024720, в которых описываются производные типа замещенного пиперидина; или заявку WO-04/-37797; соединения, описанные в этих заявках на патенты, всегда включают амидную функциональную группу, имитирующую ранее известные пептидные структуры.

В свете постоянной потребности усовершенствования существующих терапий ранее упомянутых патологий изобретатели поставили перед собой цель получения новых соединений, агонистов рецепторов меланокортинов.

Объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие формуле (I):

в которой

R _a и R _a' одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода или алкил или циклоалкил;

R ₁ означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или арил;

R ₂ означает группу формулы -(СН₂)_х-(СО)_у-Y или -(CO)_y-(CH₂)_x-Y, в которой

x = 0, 1, 2, 3 или 4;

y = 0 или 1;

Y означает атом водорода или гидроксил, алкил, циклоалкил, алкоксил, арил, гетероарил или группу -N-R₁₁R₁₂, причем Y отличается от атома водорода, когда x = y = 0;

R₁₁ и R₁₂, одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода или алкил, циклоалкил, алкоксил или группу -N-R₁₃R₁₄, или же R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членную моно- или бициклическую структуру, возможно включающую 1-3 дополнительных гетероатома и/или 1-3 этиленовых или ацетиленовых связи, причем этот цикл возможно замещен, в любых положениях, 1-3 группами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкоксильных групп. В качестве примеров таких циклическх структур можно назвать пирролидинил, морфолинил, пирролинил, изоиндолинил, и т.д.;

R₁₃ и R₁₄, одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода или алкил, циклоалкил или алкоксил, или R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическую структуру, такую как указанная выше;

R ₃ означает 1-3 группы, одинаковые или отличающиеся друг от друга, находящиеся в любых положениях цикла, с которым они связаны, и выбираемые среди атомов галогена и алкильных групп, циклоалкильных групп, групп -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO₂, -CN и -COOR, где R и R' имеют вышеуказанные значения;

R ₅ означает атом водорода или алкил или циклоалкил;

R ₄ выбирают из

(1) группы формулы (а), (b) или (с), возможно замещенной оксогруппой:

в которых каждый из циклов формул (а), (b) и (с) может быть замещен, в любых положениях, 1-4 группами R₇, одинаковыми или отличающимися друг от друга, и в которых:

а = 0, 1, 2 или 3;

р = 0, 1, 2 или 3;

m = 0, 1 или 2;

Х означает атом кислорода или серы или группу -С(R₅)(R₇)- или -N(R₁₀)-;

R ₆ выбирают из

атома водорода, атома галогена;

группы -(СН₂)_х-ОR₈, -(CH₂)_x-COOR₈, -(CH₂)_x-NR₈R₉, -(CH₂)_x-CO-NR₈R₉ или -(CH₂)_x-NR₈-COR₉, в которых х = 0, 1, 2, 3 или 4 и R₈ и R₉ имеют нижеуказанные значения;

алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила, -СО-алкила, -СО-циклоалкила, -СО-гетероциклоалкила, -СО-арила, -СО-гетероарила, -СО-алкиларила или -СО-алкилгетероарила, -СS-алкила, -СS-циклоалкила, -СS-гетероциклоалкила, -СS-арила, -СS-гетероарила, -СS-алкиларила, -СS-алкилгетероарила, -CS-NR₈R₉, -C(=NH)-NR₈R₉;

циклоалкила или гетероциклоалкила, конденсированного или нет, находящегося в положении спиро к циклу формулы (а), с которым он связан;

циклоалкила или гетероциклоалкила, конденсированного с арилом или гетероарилом;

R ₇ выбирают из атомов водорода и галогена и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп; группы -OR; -О-арильных, -О-гетероарильных, -О-алкиларильных, -О-алкилгетероарильных групп; групп -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO₂, -CN и -COOR, где R и R'имеют нижеуказанные значения;

R ₈ и R ₉ выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных, -SO₂-алкильных, -SO₂-циклоалкильных, -SO₂-гетероциклоалкильных, -SO₂-арильных, -SO₂-гетероарильных, -SO₂-алкиларильных, -SO₂-алкилгетероарильных групп; групп -С(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH₂)_x-OR, где х = 0, 1, 2, 3 или 4 и R и R' имеют нижеуказанные значения, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы возможно замещены одним или несколькими группами, выбираемыми среди групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂, -CN и -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR';

или R₈ и R₉ вместе образуют циклоалкил или гетероциклоалкил;

R ₁₀ выбирают из

атома водорода;

группы -(СН₂)_х-OR₈, -(CH₂)_x-COOR₈, -(CH₂)_х-NR₈R₉, -(CH₂)_х-CО-NR₈R₉ или -(CH₂)_x-NR₈-COR₉, в которых х = 0, 1, 2, 3 или 4 и R₈ и R₉ имеют вышеуказанные значения;

циклоалкила или гетероциклоалкила, конденсированного с арилом или гетероарилом;

алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила, -СО-алкила, -СО-циклоалкила, -CО-гетероциклоалкила, -СО-арила, -СО-гетероарила, -СО-алкиларила, -СО-алкилгетероарила, -CS-алкила, -СS-циклоалкила, -CS-гетероциклоалкила, -СS-арила, -СS-гетероарила, -СS-алкиларила, -СS-алкилгетероарила, -CS-NR₈R₉, -C(=NH)-NR₈R₉, -SO₂-алкила, -SO₂-циклоалкила, -SO₂-гетероцикло-алкила, -SO₂-арила, -SO₂-гетероарила, -SO₂-алкиларила, -SO₂-алкилгетероарила или -SO₂-NR₈R₉, где R₈ и R₉ имеют вышеуказанные значения;

или R₁₀ вместе с атомом азота, с которым он связан, и атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не смежным с вышеуказанным атомом азота, образует 3-5-членный мостик;

R и R' означают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или же R и R' вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;

причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы возможно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂, -CN и -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR';

(2) группы формулы -А-R₁₈, -A-CH=N-R₁₉, -A-N(R₂₀)-A'-R₁₉, -A-CO-N(R₂₀)-A'-R₁₉, -A-CH(NH₂)-R₁₉ или -A-N(R₂₀)-COO-A', в которых A и A' означают линейный или разветвленный алкил; R₁₈ означает атом галогена или группу -NH₂, гидроксил или фенил; R₁₉ означает атом водорода или гидроксил, фенил, бензил или гетероарил; и R₂₀ означает атом водорода или бензил;

(3) группы формулы (d):

возможно замещенной в любых положениях 1-4 группами R₇, одинаковыми или отличающимися друг от друга, такими как указанные выше, и в которой r равно 1, 2 или 3; s равно 0 или 1, и один из U, V и W означает атом азота, причем другие из U, V и W означают метиленовые группы (то есть группы -СН₂- для V и W и группу -СН- для U), или

(4) -(СН₂)_r-гетероарила, где r равно 1, 2 или 3.

Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.

Из соединений формулы (I), являющихся объектом изобретения, предпочтительны такие, в которых атом углерода, помеченный звездочкой * в нижеприведенной формуле, имеет (R)-конфигурацию:

Соединения формулы (I) согласно изобретению также могут существовать в виде смесей конформеров, которые также составляют часть изобретения. Кроме того, они могут существовать в форме цис- или транс-изомеров или в форме эндо- или экзо-изомеров. Эти изомеры так же, как их смеси, составляют часть изобретения.

В этом отношении, тропановый цикл соединений формулы (I) согласно изобретению преимущественно имеет эндо-конфигурацию, такую как представленная ниже:

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или аддитивных солей кислот. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.

Эти соли преимущественно получают при использовании фармацевтически приемлемых кислот, однако, соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.

Cоединения формулы (I) также могут существовать в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.

В рамках настоящего изобретения и за исключением другого указания в тексте понимают:

- под атомом галогена фтор, хлор, бром или иод;

- под алкилом насыщенную или ненасыщенную (то есть включающую 1-3 ненасыщенные связи этиленового или ацетиленового типа), линейную, циклическую или разветвленную алифатическую группу с 1-6 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, и т.д., и циклоалкильные группы, определенные ниже, а также алкильные группы, циклизованные только частично, такие как метилциклопропил. Такая алкильная группа может быть замещена 1 или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбираемыми среди атомов галогена (получая, например, группу -CF₃) и групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂, -CN и COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR', где R и R' означают, независимо друг от друга, атом водорода, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;

- под циклоалкилом циклическую алкильную группу с 3-8 атомами углерода, причем все атомы углерода входят в циклическую структуру. В качестве примеров можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и т.д. Такая циклоалкильная группа может быть замещена, как указано выше в случае алкильной группы;

- под гетероциклоалкилом циклоалкильную группу, такую как указанная выше, включающую, кроме того, 1-4 гетероатома, таких как азот, кислород и/или сера. Такая гетероциклоалкильная группа может быть замещена, как указано выше в случае циклоалкильной группы, и может включать одну или несколько, например 1 или 2, этиленовые или ацетиленовые связи. В качестве примеров гетероциклоалкильных групп можно назвать пиперидинил и тетрагидропирановую группу;

- под алкоксилом радикал -О-алкил, где алкил является таким, как указанный выше;

- под арилом 5-10-членную циклическую ароматическую группу, например фенил. Фенил может быть замещен 1 или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбираемыми среди атомов галогена (получая, например, группу -СF₃) и алкильных групп, групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂, -CN, COR и -COOR, где R и R' означают, независимо друг от друга, атом водорода, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;

- под алкиларилом алкильную группу, такую, как указанная выше, которая замещена арильной группой, такой, как указанная выше. Такая алкиларильная группа представляет собой, например, бензильную группу;

- под гетероарилом 5-10-членную циклическую ароматическую группу, включающую 1-6 гетероатомов, таких как азот, кислород и/или сера. В качестве примера можно назвать пиридинил и фурил. Такая гетероарильная группа может быть замещена, как указано выше в случае арильной группы;

- под алкилгетероарилом алкильную группу, такую, как указанная выше, которая замещена гетероарильной группой, такой, как указанная выше.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, можно назвать такие, в которых R_a, R_a', R₂, R₃, R₄ и R₅ являются такими, как указанные выше, и R₁ означает алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или фенил. Преимущественно, R₁ означает циклоалкил, такой как циклогексил.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, можно назвать такие, в которых R_a, R_a', R₁, R₃, R₄ и R₅ являются такими, как указанные выше, и R₂ выбирают среди следующих групп: -СO-R₁₅, -CO-NR₁₆R₁₇, -CO-NR₁₅-NR₁₆R₁₇, -СО-арил, -СО-гетероарил, -СО-(СН₂)_х'-NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_x-NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_x-OH, -(CH₂)_x-арил, -(СН₂)_х-гетероарил, -(СН₂)_х'-СО-R₁₅ и -(CH₂)_x'-CO-NR₁₆R₁₇, в которых:

х = 0, 1, 2, 3 или 4 и x' = 1, 2, 3 или 4;

R₁₅ означает атом водорода или алкил, циклоалкил или алкоксил; и

R₁₆ и R₁₇, одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода или алкил, циклоалкил или алкоксил, или же R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членную моно- или бициклическую структуру, включающую 1-3 дополнительных гетероатома и/или 1-3 этиленовых или ацетиленовых связи, причем этот цикл возможно замещен, в любых положениях, 1-3 группами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкоксильных групп.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, в особенности можно назвать такие, в которых R₂ означает группу -СО-NR₁₆R₁₇, где R₁₆ и R₁₇ означают алкильные или алкоксильные группы. R₂ преимуществнно означает группу -СО-NR₁₆R₁₇, где R₁₆ и R₁₇ означают алкильные группы.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, можно также назвать такие, в которых R_a, R_a', R₁, R₂, R₄ и R₅ являются такими, как указанные выше, и R₃ означает 1-3 группы, одинаковые или отличающиеся друг от друга, выбираемые среди атомов галогена. R₃ преимущественно означает одну группу, предпочтительно, атом хлора.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, также можно назвать такие, в которых R_a, R_a', R₁, R₂, R₃ и R₅ являются такими, как указанные выше, и R₄ выбирают из:

(1) группы нижеприведенной формулы (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (b-1):

в которых каждый из циклов формул (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) и (b-1) может быть замещен в любых положениях 1-4 одинаковыми или отличающимися друг от друга группами R₇, такими, как указанные выше, и в которых а'=0 или 1; р=0, 1, 2 или 3; р'=0 или 1; m=0, 1 или 2; и R₆ и R₁₀ имеют вышеуказанные значения;

(2) группы формулы -А-R₁₈ или -A-CH=N-R_19, где A, R₁₈ и R₁₉ имеют вышеуказанные значения;

(3) группы формулы (d), такой, как указана ниже:

(4) -(СН₂)_r-фурила или -(СН₂)_r-пиридинила, где r равно 1, 2 или 3.

В случае групп вышеприведенных формул (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (b-1) можно назвать, в особенности, такие, в которых R₆ означает группу -NH₂ или фенил, R₇ означает атом водорода или гидроксил и R₁₀ означает атом водорода или арил, алкиларил или вместе с атомом азота, с которым он связан, и атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а-1), но не смежным с вышеуказанным атомом азота, образует 3-5-членный мостик. R₁₀ преимущественно означает атом водорода в группе формулы (b-1) и в группе формулы (а-1) означает атом водорода или фенил, бензил или вместе с атомом азота, с которым он связан, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а-1), но не смежным с вышеуказанным атомом азота, образует 4-членный мостик.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, также можно назвать такие, в которых R_a, R_a', R₁, R₂, R₃ и R₅ являются такими, как указанные выше, и R₄ выбирают из

(1) группы нижеприведенной формулы (а-5), (а-6) или (b-2):

в которых каждый из циклов формул (а-5), (а-6) и (b-2) может быть замещен, в любых положениях, 1-4, одинаковыми или отличающимися друг от друга группами R₇, такими, как указанные выше, и в которых а'=0 или 1; р'=0 или 1; m=0, 1 или 2; и R₆ и R₁₀ имеют вышеуказанные значения;

(2) группы формулы -А-R₁₈ или -A-CH=N-R_19, где A, R₁₈ и R₁₉ имеют вышеуказанные значения;

(3) группы формулы (d-1), где r = 1, 2 или 3:

(4) -(СН₂)_r-фурила или -(СН₂)_r-пиридинила, где r равно 1, 2 или 3.

В случае групп вышеприведенных формул (а-5), (а-6) и (b-2), можно назвать, в особенности, такие, в которых R₆ означает группу -NH₂ или фенил, R₇ означает атом водорода или гидроксил и R₁₀ означает атом водорода или арил, алкиларил или вместе с атомом азота, с которым он связан, и атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а-5), но не смежным с вышеуказанным атомом азота, образует 3-5-членный мостик. R₁₀ преимущественно означает атом водорода в группе формулы (b-2) и в группе формулы (а-5) означает атом водорода или фенил или бензил или вместе с атомом азота, с которым он связан, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а-1), но не смежным с вышеуказанным атомом азота, образует 4-членный мостик.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, также можно назвать такие, в которых R_a, R_a', R₁, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как указанные выше, и R₅ означает атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода. R₅ предпочтительно означает атом водорода.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, также можно назвать такие, в которых R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются такими, как указанные выше, и R_a и R_a' означают атомы водорода или алкильные группы с 1-4 атомами углерода. Преимущественно, R_a и R_a' означают, независимо друг от друга, атомы водорода или метильные группы. Предпочтительно, R_a=R_a'=Н.

Из вышеуказанных групп R₆ можно назвать, в частности, такие, в которых R₆ означает атом водорода или группу -NR₈R₉ или арил, в которых R₈ и R₉ означают атом водорода или алкил. Также можно назвать группы R₆, означающие атом водорода или группу -NH₂ или фенил.

Из вышеуказанных групп R₇ можно назвать, в частности, такие, в которых R₇ означает атом водорода или атом галогена или алкил, гидроксил (соответствующий группе -OR, где R означает атом водорода) или алкоксил (соответствующий группе -OR, где R означает алкил). R₇ преимущественно означает атом водорода или гидроксил.

Из вышеуказанных групп R₈ и R₉ можно назвать, в частности, такие, в которых R₈ и R₉ означают атом водорода или алкил.

Из вышеуказанных групп R₁₀ можно назвать, в частности, такие, в которых R₁₀ означает атом водорода или арил (такой, как фенил) или алкиларил (такой, как бензил) или же R₁₀ вместе с атомом азота, с которым он связан, и атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры, с которой он связан, но не смежным с вышеуказанным атомом азота, образует 3-5-членный мостик.

Из вышеуказанных групп R и R' можно назвать, в частности, такие, в которых R и R' означают атом водорода или алкил.

Каждое из вышеприведенных определений для групп R_a, R_a', R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R и R' можно комбинировать друг с другом в целях получения различных подгрупп соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению.

Можно назвать, например, подгруппу соединений формулы (I) согласно изобретению, в которой:

- R_a и R_a' означают, независимо друг от друга, атомы водорода или метильные группы;

- R₁ означает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

- R₂ выбирают из следующих групп: -СО-R₁₅, -CO-NR₁₆R₁₇, -CO-NR₁₅-NR₁₆R₁₇, -CO-арил, -СО-гетероарил, -СО-(СН₂)_х-NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_х-NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_х-OH, -(CH₂)_х-арил, -(СН₂)_х-гетероарил, -(СН₂)_х'-СО-R₁₅ и -(СН₂)_х'-СО-NR₁₆R₁₇, в которых:

х=0, 1, 2, 3 или 4 и х'=1, 2, 3 или 4;

R₁₅ означает атом водорода или алкил, циклоалкил или алкоксил; и

R₁₆ и R₁₇, одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода или алкил, циклоалкил или алкоксил, или же R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членную моно- или бициклическую структуру, возможно включающую 1-3 дополнительных гетероатома и/или 1-3 этиленовых или ацетиленовых связи, причем этот цикл возможно замещен, в любых положениях, 1-3 группами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкоксильных групп;

- R₃ означает 1-3 группы, одинаковые или отличающиеся друг от друга, выбираемые среди атомов галогена;

- R₄ выбирают из

(1) группы нижеприведенной формулы (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (b-1):

в которых каждый из циклов формул (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) и (b-1) может быть замещен, в любых положениях, 1-4, одинаковыми или отличающимися друг от друга группами R₇, такими, как указанные выше, и в которых а'=0 или 1; р=0, 1, 2 или 3; р'=0 или 1; m=0, 1 или 2; и R₆ и R₁₀ имеют вышеуказанные значения;

(2) группы формулы -А-R₁₈ или -A-CH=N-R_19, где A, R₁₈ и R₁₉ имеют вышеуказанные значения;

(3) группы формулы (d), такой, как указана ниже:

(4) -(СН₂)_r-фурила или -(СН₂)_r-пиридинила, где r равно 1, 2 или 3.

- R₅ означает атом водорода.

Согласно другому объекту изобретение относится к предпочтительным соединениям, в особенности к соединениям эндо-конфигурации, названия которых приводятся ниже:

(в нижеследующем перечне, цифры перед названиями продуктов соответствуют номеру примера получения соединений согласно таблице)

1: N-[8-(4-хлор-N-пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

2: N-[8-(4-хлор-N-пиперидин-3-ил-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

3: N-{8-[N-(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

4: N-{8-[4-хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенил-аланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

5: N-[8-(N-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

6: N-{8-[4-хлор-N-(пиперидин-4-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

7: N-{8-[4-хлор-N-(пиперидин-2-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

8: N-{8-[4-хлор-N-(тетрагидро-3-тиенил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

9: N-[8-(N-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

10: N-[8-(N-азепан-4-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

11: N-[8-(4-хлор-N-{[(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

12: N-[8-(4-хлор-N-{[(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

13: N-[8-(4-хлор-N-{[(2R,4S)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

14: N-{8-[4-хлор-N-(1-фенилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

15: N-(8-{N-[(1-бензилпирролидин-3-ил)метил]-4-хлор-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

16: N-[8-(4-хлор-N-пирролидин-3-ил-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

17: N-(8-{4-хлор-N-[4-гидроксифенил)циклогексил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

18: N-{8-[N-(2-аминоэтил)-4-хлор-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

19: N-{8-[N-(3-аминопропил)-4-хлор-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

20: N-(8-{4-хлор-N-[(2Е)-2-(гидроксиимино)-1-метилэтил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

21: N-{8-[4-хлор-N-(2-фтор-1-метилэтил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

22: N-(8-{4-хлор-N-[(3R)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

23: N-{8-[4-хлор-N-(пиридин-2-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

24: N-{8-[4-хлор-N-(2-фурилметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

25: N-(8-{4-хлор-N-[(2R)-пирролидин-2-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

26: N-(8-{4-хлор-N-[(2S)-пирролидин-2-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

27: N-[8-(N-азетидин-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

28: N-(8-{N-[(1-бензилпирролидин-3-ил)метил]-4-хлор-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина.

В нижеследующем контексте под защитной группой (Pg) понимают группу, которая позволяет, с одной стороны, защищать реакционноспособную функциональную группу, такую, как гидроксил или аминогруппа, во время синтеза, и, с другой стороны, регенерировать интактную реакционноспособную функциональную группу по окончании синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защиты указаны в руководстве Green W. и др., «Protective Groups in Organic Synthesis», 1999 г., третье издание (John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк).

Под удаляемой группой (Lg) в нижеследующем контексте понимают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы путем разрыва гетеролитической связи с удалением электронной пары. Эта группа, следовательно, может быть легко заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая, как мезил, тозил, трифлат, ацетил, и т.д. Примеры удаляемых групп, а также ссылки на их получение указаны в руководстве J. March и др., «March's Advanced Organic Chemistry», пятое издание, 2001 г., изд. E. Minter.

Под группой Вос понимают трет-бутоксикарбонил, под группой Bn понимают бензил, под группой CВz понимают бензилоксикарбонил, под группой Fmoc понимают 9-флуоренилметилкарбаматную группу и под аббревиатурой h понимают часы.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I) можно получать согласно способу, представленному на схеме 1.

Схема 1

Согласно схеме 1 соединения формулы (IV) могут быть получены путем взаимодействия промежуточных продуктов формулы (II) и аминокислоты формулы (III), аминогруппа которой защищена защитной группой Pg (например, группой Вос, CBz или Fmoc) в классических условиях реакции связывания пептидов, используя, например, в качестве связующего вещества дициклокарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид или бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат, в присутствии или нет гидроксибензотриазола, и триэтиламин или диизопропилэтиламин в качестве основания, в растворителе, таком как диоксан, дихлорметан или ацетонитрил.

Аминокислоты общей формулы (III) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, описанными в литературе (Williams R.M., Synthesis of Optically Active α-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989).

Соединения формулы (V) получают путем удаления аминозащитной группы соединений формулы (IV) способами, выбираемыми среди таковых, известных специалисту в данной области. Они включают, среди прочего, использование трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в дихлорметане, диоксане, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире в случае защиты группой Вос, гидрирование с помощью соответствующего металла в метаноле или этаноле в случае группы CBz и использование пиперидина в случае группы Fmoc при температурах в диапазоне от -10°С до 100°С.

На последней стадии соединения формулы (I) получают путем восстановительного аминирования, осуществляемого путем введения во взаимодействие соединений формулы (V) с производным группы R₄ оксо-типа (альдегид или кетон), используя восстановитель, такой как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в присутствии или нет кислоты Бренстеда (такой, как соляная кислота) или Льюиса (такой, как тетраизопропилат титана) в растворителе, таком как дихлорэтан, дихлорметан, уксусная кислота или метанол, при температурах в диапазоне от -10°С до 30°С. Альдегидные производные группы R₄, если они коммерчески недоступны, получают из соответствующих кислот известными специалисту в данной области способами, например, путем превращения в амид Вайнреба в условиях реакции связывания пептидов, затем путем восстановления его гидридом, таким как литийалюминийгидрид.

Производные группы R₄ кетонного или альдегидного типа могут быть коммерчески доступными или могут быть получены известными специалисту в данной области способами, например, путем ацилирования аминогруппы или свободной гидроксильной группы производного кетонного типа.

Соединения общей формулы (I), в которых R₄ отвечает формулам (а), (b), (c), (d), -A-R₁₈, -A-N(R₂₀)-A'-R₁₉ -A-CH(NH₂)-R₁₉, также могут быть получены согласно способу, представленному на схеме 2.

Схема 2

Согласно схеме 2 соединения формулы (V), полученные как описано выше согласно схеме 1, вводят во взаимодействие с производным группы R₄ оксо-типа (реакция восстановительного аминирования, как описывается выше в соответствии со схемой 1), причем вышеуказанная группа R₄ несет защитную для аминогруппы группу Pg, получая соединения формулы (VI). Аминозащитную группу соединений формулы (VI) затем удаляют известными специалисту в данной области способами, как описывается выше.

Альтернативно, соединения формулы (VI), приводящие к соединениям формулы (I), могут быть получены согласно способу, представленному на схеме 3.

Схема 3

Согласно схеме 3 соединения формулы (VIII) могут быть получены путем восстановительного аминирования, как описывается выше, осуществляемого исходя из аминокислот формулы (VII). Аминокислота формулы (VII) является коммерчески доступной, когда R₅=Н, или может быть получена описанными в литературе способами (Williams R.M., Synthesis of Optically α-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). В случае, где R₅ означает алкил, аминокислоты формулы (VII) могут быть получены путем алкилирования коммерчески доступной аминокислоты, защищенной по аминогруппе, согласно способам алкилирования, известным специалисту в данной области.

Соединения формулы (IX) могут быть синтезированы путем омыления сложных эфиров формулы (VIII), например, в присутствии гидроксида натрия или гидроксида лития в растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран или вода, или смесь этих растворителей.

Соединения общей формулы (VI) могут быть получены путем реакции связывания пептидов между промежуточными продуктами формулы (II) и аминокислотой формулы (IX) в условиях реакции связывания пептидов, таких как описанные в случае схемы 1.

Соединения формулы (II) могут быть получены согласно способу, представленному на схеме 4.

Схема 4

Согласно схеме 4 соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (Х) (где Pg представляет собой аминозащитную группу, такую, как указанная в случае схемы 1), п