1н-индазолы, 1, 2-бензизоксазолы и 1, 2-бензизотиазолы, их получение и применение

1н-индазолы, 1, 2-бензизоксазолы и 1, 2-бензизотиазолы, их получение и применение

Реферат

В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с заявкой серийный номер №60/530891, поданной 22 декабря 2003 г., и с заявкой серийный номер №60/606897, поданной 3 сентября 2004 г., которые полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Область изобретения

Настоящее изобретение в основном относится к лигандам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), активации nAChR и лечению заболеваний, связанных с недостаточностью функции никотиновых рецепторов ацетилхолина или с их аномальной функцией, прежде всего в ткани мозга. Настоящее изобретение относится также к новым соединениям, например, к индолам, 1H-индазолам, 1,2-бензизоксазолам и 1,2-бензизотиазолам, которые являются лигандами рецепторов подтипа nAChR, к способам получения указанных соединений, композициям, включающим указанные соединения, и к способам применения указанных композиций.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Известно 2 вида рецепторов нейромедиаторов, таких как ацетилхолин: мускариновые рецепторы и никотиновые рецепторы в зависимости от селективности действия мускарина и никотина, соответственно. Мускариновые рецепторы являются рецепторами, сопряженными с G-белком. Никотиновые рецепторы являются членами семейства лиганд-активируемых ионных каналов. При их активации возрастает ионная проводимость никотиновых ионных каналов.

Никотиновый белок-рецептор α-7 образует гомопентамерный канал in vitro, который характеризуется высокой проницаемостью для ряда катионов (например, Са⁺⁺). Каждый никотиновый рецептор α-7 содержит 4 трансмембранных домена, а именно M1, М2, М3 и М4. Полагают, что домен М2 выстилает стенки канала. Сравнение аминокислотных последовательностей свидетельствует о высокой степени консервативности никотинового рецептора α-7 в процессе эволюции. Аминокислотная последовательность домена М2, который выстилает канал, идентична для тканей из различных источников от курицы до человека. Описание рецепторов α-7 приведено в статьях, например, Revah и др., Nature, 353, 846-849 (1991); Gaizi и др., Nature, 359, 500-505 (1992); Fucile и др., PNAS 97 (7), 3643-3648 (2000); Briggs и др., Eur. J. Pharmacol., 366 (2-3). 301-308 (1999) и Gopalakrishnan и др., Eur. J. Pharmacol., 290 (3), 237-246 (1995).

Никотиновые рецепторные каналы α-7 экспрессируются в различных отделах мозга и включены в большинство важных биологических процессов в центральной нервной системе (ЦНС), включая обучение и память. Никотиновые рецепторы α-7 локализованы в пресинптических и в постсинаптических окончаниях и предположительно включены в процесс модулирующей синаптической трансмиссии. В связи с этим в настоящее время являются актуальными новые соединения, действующие в качестве лигандов для рецепторов nAChR подтипа α-7, предназначенные для лечения заболеваний, связанных с поврежденными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами или их аномальной функцией.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются лигандами для рецепторов nAChR подтипа α-7, способам получения таких соединений, композициям, включающим такие соединения, и к способам их применения.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение включает соединения формул I, II или III:

где

А означает -CH₂- или

,

В означает

;

Y означает О или S;

X¹-X⁴ каждый независимо означает СН, CR¹ или N, причем по крайней мере один из Х¹-Х⁴ означает N,

X⁵-X⁸ каждый независимо означает СН, CR² или N, причем по крайней мере один из Х⁵-Х⁸ означает N,

X⁹-X¹² каждый независимо означает СН, CR³ или N, причем по крайней мере один из X⁹-X¹² означает N,

R¹, R² и R³ каждый независимо означает

Н,

C₁-С₆алкил (например, СН₃), который незамещен или замещен одной или более группами F, Cl, Br, I, CN, ОН, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (например, ОСН₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het или комбинации указанных групп,

С₂-С₆алкенил, который незамещен или замещен одной или более группами F, Cl, Br, I, CN, ОН, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (например, ОСН₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het или комбинации указанных групп,

С₂-С₆алкинил, который незамещен или замещен одной или более группами F, Cl, Br, I, CN, ОН, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (например, ОСН₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het или комбинации указанных групп,

С₃-С₈циклоалкил, который незамещен или замещен одной или более группами F, Cl, Br, I, CN, ОН, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (например, ОСН₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, незамещенный С₃-С₈циклоалкил, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het или комбинации указанных групп,

галоген (например, F, Cl, Br, I),

CN, NO₂, NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, NR⁴SO₂R⁵, CONR⁴R⁵, COOR⁴, NR⁴COR⁵, NR⁴CO2R⁵, NR⁴CONR⁴R⁵,

Ar,

Het или

R⁶O-;

R⁴ и R⁵ каждый независимо означает Н или

Ar, Ar-С₁-С₄алкил, Het, С₁-С₄алкил (например, СН₃), С₃-С₈циклоалкил (например, циклопропил), или С₄-С₈циклоалкилалкил (например, циклопропилметил), каждый из которых незамещен или замещен одной или более группами F, Cl, Br, I, CN, ОН, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (например, ОСН₃), моноалкиламино, диалкиламино (например, диэтиламино), С₃-С₈циклоалкил или комбинации указанных групп,

R⁶ означает

Н,

C₁-С₆алкил (например, СН₃), который незамещен или замещен одной или более группами F, Cl, Br, I, CN, ОН, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (например, ОСН₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het или комбинации указанных групп,

С₃-С₆алкенил, который незамещен или замещен одной или более группами F, Cl, Br, I, CN, ОН, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (например, ОСН₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het или комбинации указанных групп,

С₃-С₆алкинил, который незамещен или замещен одной или более группами F, Cl, Br, I, CN, ОН, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (например, ОСН₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het или комбинации указанных групп,

С₃-С₈циклоалкил, который незамещен или замещен одной или более группами F, Cl, Br, I, CN, ОН, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (например, ОСН₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, незамещенный С₃-С₈циклоалкил, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het или комбинации указанных групп,

С₄-С₈циклоалкилалкил, который незамещен или замещен одной или более группами F, Cl, Br, I, CN, ОН, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (например, ОСН₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, незамещенный С₃-С₈циклоалкил, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het или комбинации указанных групп,

Ar или

Het;

R⁷ означает Н или

С₁-С₄алкил (например, СН₃), который незамещен или замещен одной или более группами F, Cl, Br, I, CN, ОН, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (например, ОСН₃), NR⁴R⁵ или комбинации указанных групп,

m равно 1, 2 или 3;

Ar означает арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, которая незамещена или замещена одной или более группами: алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, галоген (F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl), диалкиламино, в котором каждый алкильный фрагмент содержит от 1 до 8 атомов углерода, амино, циано, гидроксил, нитро, галогенированный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, галогенированный алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, гидроксиалкил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, гидроксиалкокси, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, алкенилокси, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкилсульфинил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкилсульфонил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, моноалкиламино, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, циклоалкиламино, в котором циклоалкильная группа содержит от 3 до 7 атомов углерода и необязательно является замещенной, арилокси, в котором арильный фрагмент содержит от 6 до 10 атомов углерода (например, фенил, нафтил, бифенил) и необязательно является замещенным, арилтио, в котором арильный фрагмент содержит от 6 до 10 атомов углерода (например, фенил, нафтил, бифенил) и необязательно является замещенным, циклоалкилокси, в котором циклоалкильная группа содержит от 3 до 7 атомов углерода и необязательно является замещенной, сульфо, сульфониламино, ациламидо (например, ацетамидо), ацилокси (например, ацетокси), карбокси, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил или комбинации указанных групп, и

Het означает гетероциклическую группу, полностью насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную, содержащую от 5 до 10 атомов в цикле, в котором по крайней мере 1 атом в составе цикла является атомом N, О или S, который является незамещенным или замещенным одним или более атомами галогена (F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl), группами: арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода (например, фенил, нафтил, бифенил) и необязательно замещенный, арилалкил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода в арильном фрагменте и от 1 до 4 атомов углерода в алкильном фрагменте, гетероциклическая группа, которая является полностью насыщенной, частично насыщенной или полностью ненасыщенной и содержит от 5 до 10 атомов в цикле, в котором по крайней мере 1 атом в составе цикла является атомом N, О или S, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, циано, трифторметил, нитро, оксо, амино, моноалкиламино, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждая алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил или комбинации указанных групп, и

фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формулах I, II и III R⁴ и R⁵ каждый независимо означает Н, Ar, Het или С₁-С₄алкил (например, СН₃), который является незамещенным или замещенным одним или более группами: F, Cl, Br, I, CN, ОН, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (например, ОСН₃), моноалкиламино, диалкиламино (например, диэтиламино), С₃-С₈циклоалкил или их комбинации, а R¹, R² и R³ не означают NR⁴CO₂R⁵ или NR⁴CONR⁴R⁵.

Термин алкил, использованный в данном контексте, означает прямой или разветвленный алифатический углеводородный радикал, содержащий предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Пригодные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин «алкокси» означает группы алкил-O-, в которых алкильный фрагмент предпочтительно содержит от 1 до 4 атомов углерода. Пригодные алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси и втор-бутокси.

Термин «циклоалкил» означает циклический, бициклический или трициклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов углерода. Пригодные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Другие пригодные циклоалкильные группы включают спиропентил, бицикло[2.1.0]пентил и бицикло[3.1.0]гексил.

Циклоалкильные группы замещены группами: С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, гидроксил, амино, моноалкиламино, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и/или диалкиламино, в котором каждая алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода.

Термин «циклоалкилалкил» означает циклоалкилалкильные радикалы, в которых значения фрагментов циклоалкил и алкил описаны выше. Пригодные примеры включают циклопропилметил и циклопентилметил.

Термин «арил», в качестве группы или заместителя в целом, или в качестве фрагмента группы или заместителя означает ароматичекий карбоциклический радикал, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, если не указано иное. Пригодные арильные группы включают фенил, нафтил и бифенил. Замещенные арильные группы включают описанные выше арильные группы, которые замещены одним или более атомами галогена, группами алкил, гидрокси, алкокси, нитро, метилендиокси, этилендиокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксиалкил, гидроксиалкокси, карбокси, циано, ацил, алкоксикарбонил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, фенокси и ацилокси (например, ацетокси).

Термин «арилалкил» означает арилалкильный фрагмент, в котором значения фрагментов арил и алкил определены выше. Пригодные примеры включают бензил, 1-фенетил, 2-фенетил, фенпропил, фенбутил, фенпентил и нафтилметил. Ar-алкил означает также арилалкильный фрагмент, в котором значение арильного фрагмента соответствует определению группы Ar. Пригодные примеры включают бензил и фторбензил.

Термин «гетероциклические группы» означают насыщенные, частично насыщенные или полностью ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие 1, 2 или 3 цикла и от 5 до 10 атомов углерода в составе всех циклов, в которых по крайней мере один из атомов в составе циклов является атомом N, О или S. Предпочтительно, гетероциклическая группа содержит от 1 до 3 гетероатомов в составе цикла, которые выбирают из N, О и S. Пригодные насыщенные и частично насыщенные гетероциклические группы включают, без ограничения перечисленным, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, изоксазолинил и т.п. Пригодные гетероарильные группы включают, без ограничения перечисленным, фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил и т.п. Другие примеры пригодных гетероциклических групп включают 2-хинолинил, 1,3-бензодиоксил, 2-тиенил, 2-бензофуранил, 2-бензотиофенил, 3-тиенил, 2,3-дигидро-5-бензофуранил, 4-индолил, 4-пиридил, 3-хинолинил, 4-хинолинил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 3-индолил, 2-пирролил, 3,4-1,2-бензопиран-6-ил, 5-индолил, 1,5-бензоксепин-8-ил, 3-пиридил, 6-кумаринил, 5-бензофуранил, 2-изоимидазол-4-ил, 3-пиразолил и 3-карбазолил.

Замещенные гетероциклические группы означают гетероциклические группы, описанные выше, замещенные в одном или более положениях группами, например, галоген, арил, алкил, алкокси, циано, трифторметил, нитро, оксо, амино, алкиламино и диалкиламино.

Фрагменты, замещенные одним или более заместителями, предпочтительно содержат от 1 до 3 заместителей, прежде всего 1 или 2 заместителя, которые выбирают из описанных примеров заместителей. Галогенированные фрагменты, такие как галогенированные алкильные группы, предпочтительно означают фторированные фрагменты и включают пергалогенированные фрагменты, такие как трифторметил.

В соединениях формулы I R¹ предпочтительно означает Н, OR⁶, NR⁴R⁵, NR⁴COR⁵, NR⁴CONR⁴R⁵, CF₃, Br, тиенил, который незамещен или замещен (например, 2-тиенил, 3-тиенил и метилтиенил, такой как 2-(4-метил)тиенил и 2-(5-метил)тиенил), фурил, который незамещен или замещен (например, 2-фурил, 3-фурил и метилфурил, такой как 2-(5-метил)фурил), фенил, который незамещен или замещен (например, фторфенил, такой как 3-фторфенил и 4-фторфенил), метоксифенил, такой как 4-метоксифенил, тиазолил, такой как 2-тиазолил, 2-(4-метил)тиазолил и 2-(5-метил)тиазолил, оксазолил, такой как 2-оксазолил, и пиранил, такой как 4-тетрагидропиранил и 3,6-дигидропиран-4-ил.

В соединениях формулы II R² предпочтительно означает Н, OR⁶, CF₃, Br, тиенил, который незамещен или замещен (например, 2-тиенил, 3-тиенил и метилтиенил, такой как 2-(4-метил)тиенил и 2-(5-метил)тиенил), фурил, который незамещен или замещен (например, 2-фурил, 3-фурил и метилфурил, такой как 2-(5-метил-фурил), или фенил, который незамещен или замещен (например, фторфенил, такой как 3-фторфенил и 4-фторфенил, и метоксифенил, такой как 4-метоксифенил).

В соединениях формулы III R³ предпочтительно означает Н, циклопропил или OR⁶.

R⁴ предпочтительно означает Н или метил, a R⁵ предпочтительно означает H, метил, циклопропил, циклопентил, циклопропилметил, пропил или Ar-метил.

R⁶ предпочтительно означает метил, этил, CF₃, CHF₂, циклопентил или циклопропилметил.

R⁷ предпочтительно означает Н, метил или этил.

В соединениях формул I, II и III А предпочтительно означает -СО-. В соединениях формул I, II и III m предпочтительно равно 1 или 2.

Ar предпочтительно означает незамещенный или замещенный фенил (например, фторфенил, такой как 3-фторфенил и 4-фторфенил, и метоксифенил, такой как 4-метоксифенил).

Het предпочтительно означает незамещенный или замещенный тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил, и метилтиенил, такой как 2-(4-метил)тиенил и 2-(5-метил)тиенил), или незамещенный или замещенный фурил (например, 2-фурил, 3-фурил, и метилфурил, такой как 2-(5-метил)фурил).

В формуле I каждый Х¹-X⁴ предпочтительно означает СН или CR¹. В формуле II каждый Х⁴-X⁸ предпочтительно означает СН или CR². В формуле III каждый Х⁹-X¹² предпочтительно означает СН или CR³.

Согласно одному объекту настоящего изобретения соединения формул I, II и III выбирают из следующих соединений:

гидрохлорид 3-[(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбонил]-1Н-индазола,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1,2-бензизотиазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1,2-бензизотиазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(трифторметокси)-1Н-индазола,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(трифторметил)-1Н-индазола,

гидрохлорид 5-бром-3-[(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбонил]-1Н-индазола,

формиат 5-метокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

гидрохлорид 6-бром-3-[(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбонил]-1Н-индазола,

формиат 6-этокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1,2-бензизотиазола,

формиат 6-метокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1,2-бензизотиазола,

6-метокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1,2-бензизотиазол,

формиат 7-метокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1,2-бензизотиазола,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(2-тиенил)-1Н-индазола,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(4-метил-2-тиенил)-1Н-индазола,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(5-метил-2-тиенил)-1Н-индазола,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-фенил-1Н-индазола,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(2-тиенил)-1Н-индазола,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(3-тиенил)-1Н-индазола,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(4-метил-2-тиенил)-1Н-индазола,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(5-метил-2-фурил)-1Н-индазола,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(5-метил-2-тиенил)-1Н-индазола,

формиат 5-(2-фурил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

формиат 5-(3-фторфенил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1H-индазола,

формиат 5-(4-фторфенил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

формиат 5-(4-метоксифенил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

формиат 6-(2-фурил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

формиат 6-(3-фурил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

3-{[(1S,4S)-5-этил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(3-тиенил)-1Н-индазола,

формиат 5-(3-фурил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

5-бром-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1H-индазол и их фармацевтически приемлемых солей.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения соединения формул I, II и III выбирают из следующих соединений:

гидрохлорид 3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазола,

3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол,

3-[(1S,4S)-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбонил]-1Н-индазол,

гидрохлорид 3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-1Н-индазола,

3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-1Н-индазол,

формиат 3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазола,

3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол,

формиат 3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазола,

3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(2-тиенил)-1Н-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(3-тиенил)-1Н-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(4-метил-2-тиенил)-1Н-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(5-метил-2-тиенил)-1Н-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(трифторметокси)-1Н-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-фенил-1Н-индазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(2-тиенил)-1Н-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(3-тиенил)-1Н-индазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(4-метил-2-тиенил)-1Н-индазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(5-метил-2-фурил)-1Н-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(5-метил-2-тиенил)-1Н-индазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(трифторметокси)-1Н-индазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(трифторметокси)-1Н-индазол,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(трифторметил)-1Н-индазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-7-(трифторметокси)-1Н-индазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-7-(трифторметокси)-1Н-индазол,

5-(2-фурил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

5-(3-фторфенил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

5-(3-фурил)-3-{[(1S,4S)-5-метал-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

5-(4-фторфенил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

5-(4-метоксифенил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1H-индазол,

формиат 5-(циклопентилокси)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

5-(циклопентилокси)-3-{[(1S,4S)-5-метал-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил)-1Н-индазол,

формиат 5-(циклопропилметокси)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

5-(циклопропилметокси)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

5-амино-3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол,

5-амино-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-6-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол,

5-бром-3-{[(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

5-гидрокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

формиат 5-метокси-3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазола,

гидрохлорид 3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-5-метокси-1Н-индазола,

3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-5-метокси-1Н-индазол,

формиат 5-метокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

5-метокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

6-(2-фурил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

формиат 6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

6-(3-фурил)-3-{((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

формиат 6-(циклопентилокси)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

6-(циклопентилокси)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

формиат 6-циклопропил-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1,2-бензизотиазола,

6-циклопропил-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1,2-бензизотиазол,

6-этокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1,2-бензизотиазол,

гидрохлорид 3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-6-метокси-1Н-индазола,

3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илкарбонил)-6-метокси-1Н-индазол,

формиат 6-метокси-3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1H-индазола,

6-метокси-3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол,

гидрохлорид 6-метокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

формиат 6-метокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

6-метокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

7-метокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1,2-бензизотиазол,

формиат N-(3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-5-ил)-N'-пропилмочевины,

N-(3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-5-ил)-N'-пропилмочевина,

формиат N-{3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол-5-ил}циклопропанкарбоксамида,

N-{3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол-5-ил}циклопропанкарбоксамид,

формиат N-{3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол-5-ил}-N'-пропилмочевины,

N-{3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол-5-ил}-N'-пропилмочевина,

и их фармацевтически приемлемых солей.

Согласно одному объекту настоящего изобретения соединения формул I, II и III выбирают из следующих соединений:

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1,2-бензизоксазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1,2-бензизоксазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол,

формиат 3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индазола,

3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индазол,

формиат 5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

формиат 5-(дифторметокси)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

5-(дифторметокси)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

формиат 6-(дифторметокси)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

6-(дифторметокси)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

формиат 7-фтор-6-метокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазола,

7-фтор-6-метокси-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол,

формиат N-(3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-5-ил)циклопропанкарбоксамида,

N-(3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-5-ил)циклопропанкарбоксамид,

формиат N-(4-фторбензил)-N'-(3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицмкло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-5-ил)мочевины,

N-(4-фторбензил)-N'-(3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-5-ил)мочевина,

формиат N-(4-фторбензил)-N'-{3-[5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол-5-ил}мочевины,

N-(4-фторбензил)-N'-{3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол-5-ил}мочевина,

N-(циклопропилметил)-3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол-5-амин,

N-(циклопропилметил)-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-5-амин,

формиат N,N-диметил-3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол-5-амина,

N,N-диметил-3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол-5-амин,

формиат N,N-диметил-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-5-амина,

N,N-диметил-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-5-амин,

формиат N,N-диметил-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-6-амина,

N,N-диметил-3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-6-амин,

формиат N-циклопентил-N'-(3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-5-ил)мочевины,

N-циклопентил-N'-(3-{[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]карбонил}-1Н-индазол-5-ил)мочевина,

формиат N-циклопентил-N'-{3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол-5-ил}мочевины,

N-циклопентил-N'-{3-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)карбонил]-1Н-индазол-5-ил}мочевина,

и их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительные объекты включают фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другой активный агент, как описано ниже; способ стимулирования или активирования ингибирования альфа-7-никотиновых рецепторов, которое, например, определяют стандартным методом анализа или описанным в данном контексте методом, in vitro или in vivo (с использованием животного, например, на модели животного, или с участием млекопитающего или человека), способ лечения неврологического синдрома, например, потери памяти, прежде всего долговременной потери памяти, нарушения или снижения познавательной способности, ухудшения памяти и т.п., способы лечения патологических состояний, модулированных активностью альфа-7 никотинового рецептора, у млекопитающего, например, у человека, например, как указано в данном контексте.

Соединения по настоящему изобретению получают по стандартным методикам. Некоторые из известных способов, которые можно использовать, описаны ниже. Все исходные материалы являются описанными соединениями или их получают по стандартным методикам из известных исходных материалов.

Синтез исходных соединений описан в находящейся на рассмотрении заявке №10/669645, поданной 25 сентября 2003 г., полное содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки.

Кислоты, используемые при получении бициклоамида, являются коммерческими продуктами, их получают по методикам, описанным в литературе, или способы их получения описаны ниже. Например, индазол-3-карбоновая кислота является коммерческим препаратом. Броминдазолсодержащие кислоты получают также из соответствующих изатинов с использованием гидролиза в щелочных условиях, диазотирования и восстановления (Snyder H.R. и др., J.Am.Chem.Soc., 74, 2009 (1952)). Бензизоксазол-3-карбоновую кислоту получают также из 2,5-дибромнитробензола при взаимодействии с диэтилмалонатом, омылении, декарбоксилировании, с последующей переэтерификацией, взаимодействием с изоамилнитритом в щелочных условиях, гидрированием и омылением (Angell R.M., Baldwin I.R., Bamborough P., Deboeck N.M., Longstaff T., Swanson S, WO 04010995 A1). 3-Бензизотиазолкарбоновую килоту получают из тиофенола при взаимодействии с оксалилхлоридом и хлоридом алюминия с последующей обработкой гидроксиламином, пероксидом водорода и гидроксидом натрия. Бициклоамины, используемые при получении бициклоамидов, являются коммерческими препаратами, их получают по методикам, описанным в литературе, или способы их получения описаны ниже. Например, гидрохлорид (1S,4S)-2-трет-бутилоксикарбонил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана является коммерческим препаратом. (1S,4S)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1 ]гептан получают при восстановлении трет-бутилкарбамата в присутствии литий-алюминий гидрида или по последовательности реакций восстановительного аминирования с последующим удалением защитных групп. 2,5-Диазабицикло[2.2.2]октан получают, как описано в статьях (Newman H., J. Heterocyclic. Chem., 11, 449 (1974); Sturm P.A., Henry D.W., J.Med.Chem., 17, 481 (1974)). 2-Метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан получают из диэтилового эфира 2,5-диаминогександиовой кислоты при циклизации промежуточного N-бензилпроизводного, восстановлении третичных амидов, гидрировании, избирательном введении защитных групп, восстановительном аминировании и удалении защитных групп.

Бициклоамиды получают по реакции конденсации кислот с бициклоамином и HBTU или HOBt в присутствии EDCI в ДМФА, или превращением кислот в соответствующие хлорангидриды, а затем по реакции с бициклоамином (Масоr J.E., Gurley D., Lanthom Т., Loch J., Mack R.A., Mullen G., Tran O., Wright N., Macor J.E., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 319 (2001). Конденсацию в большинстве случаев проводят при комнатной температуре в течение 4-8 ч. Аналоги тиоамидов получают из амидов при взаимодействии с реагентом Лавессона (Wipf P., Kim Y., Goldstein D.M., J.Am. Chem. Soc., 117, 11106 (1995)). Аналоги бициклометиленаминов получают из бициклоамидов по стандартным методикам восстановления, как описано, например, ниже. Полученные аддукты выделяют и очищают по стандартным методикам, таким как хроматография или перекристаллизация, известным специалистам в данной области техники.

Специалистам в данной области техники известно, что соединения формул I-III существуют в виде различных таутомерных и геометрических изомеров. Все указанные соединения, включая цис-изомеры, транс-изомеры, диастереомерные смеси, рацематы, нерацемические смеси энантиомеров, практически чистые и чистые энантиомеры включены в объем настоящего изобретения. Практически чистые энантиомеры содержат не более 5 мас.% соответствующего противоположного энантиомера, предпочтительно не более 2%, и наиболее предпочтительно не более 1%.

Оптические изомеры получают при разделении рацемических смесей по стандартным методикам, например, при образовании диастереомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или при образовании ковалентных диастереомеров. Примеры соответствующих кислот включают винную, диацетилвинную, дибензоилвинную, дитолуоилвинную и камфарсульфоновую кислоту. Смеси диастереоизмеров разделяют на индивидуальные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий по методикам, известным специалистам в данной области техники, например, с использованием хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем выделяют из разделенных диастереомерных солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает использование хиральной хроматографии (например, с использованием колонок хиральной ЖХВР), с использованием методов модификации или без них,