Конденсированное гетероциклическое соединение

Конденсированное гетероциклическое соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к конденсированному производному пиримидина, обладающему ингибирующей активностью по отношению к тирозинкиназе рецептора фактора роста, которое полезно для профилактики или лечения рака, к способу его получения и к его применению.

Предпосылки создания изобретения

Ген клеточного фактора роста и рецептора фактора роста называют протоонкогеном, и он играет ключевую роль в патологии опухоли у человека. Семейство (erbB) рецепторов фактора роста эпителиальных клеток включает EGFR, HER2, HER3 и HER4, которые являются рецепторными тирозинкиназами I типа. Указанное семейство erbB экспрессируется в различных группах клеток и глубоко вовлекается в регуляцию роста и дифференцировки клеток и регуляцию супрессии клеточной смерти (супрессии апоптоза). Эмпирически известно, что, например, высокая экспрессия EGFR и HER2 и гомеостатическая активация рецепторов трансформируют клетки.

Известно также, что высокая экспрессия и одновременная экспрессия каждого из указанных рецепторов являются неблагоприятными прогностическими факторами у больных различными формами рака.

Указанные рецепторы связываются со многими пептидными лигандами, такими как EGF, TGFα и тому подобное, и связывание лиганда способствует гомо- или гетеродимеризации рецепторов. Это индуцирует повышение киназной активности в результате самофосфорилирования или трансфосфорилирования рецепторов и вызывает активацию находящегося ниже по ходу реакций сигнального пути (MAPK, Akt) через белковую связь с конкретным фосфорилированным остатком тирозина. Данный механизм является механизмом рецепторной активности указанных выше клеточного роста, дифференцировки, супрессии клеточной смерти и тому подобное, который считают ответственным за высокую экспрессию рецептора в злокачественной опухоли и злокачественное превращение опухоли вследствие локального повышения концентрации лиганда.

Многие виды злокачественной опухоли связаны с высокой экспрессией EGFR или HER2. Можно указать, например, рак молочной железы (20-30%), рак яичника (20-40%), немелкоклеточный рак легкого (30-60%), колоректальный рак (40-80%), рак предстательной железы (10-60%), рак мочевого пузыря (30-60%), рак почки (20-40%) и тому подобное. Кроме того, существует взаимосвязь между экспрессией рецептора и прогнозом, и экспрессия рецептора является неблагоприятным прогностическим фактором при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого и тому подобное.

В последние годы клиническое применение гуманизированного антитела против HER2 (Trastuzumab) против HER2, высоко экспрессирующего рак молочной железы, клиническое испытание антитела против EGFR и клинические испытания нескольких ингибиторов низкомолекулярных рецепторных ферментов показали действенность указанных фармацевтических средств против HER2 или EGFR в качестве терапевтических фармацевтических средств против рака. Кроме того, что указанные лекарственные средства проявляют ингибирующее действие на рост опухоли в клинических и неклинических испытаниях, они, как известно, вызывают ингибирование рецепторной ферментной активности и супрессии находящегося ниже по ходу реакций сигнального пути. Следовательно, соединение, ингибирующее EGFR или HER2 киназу или ингибирующее активацию EGFR или HER2 киназы, является эффективным в качестве лекарственного средства против рака.

В качестве соединений, ингибирующих рецепторные тирозинкиназы, представленные HER2/EGFR киназой, известны конденсированные гетероциклические соединения (например, WO97/13771, WO98/02437, WO00/44728), производные хиназолина (например, WO02/02552, WO01/98277, WO03/049740, WO03/050108), производные тиенопиримидина (например, WO03/053446), производные ароматического азола (например, WO98/03648, WO01/77107, WO03/031442) и тому подобное, однако пока еще не существует ингибирующего HER2 киназу вещества, представленного на рынке в качестве лекарственного средства против рака.

Что касается производных пирроло[3,2-d]пиримидина, то известны в качестве соединений, обладающих ингибирующей рост клеток активностью, следующие соединения (Khim.-Farm. Zh., 1982, 16, 1338-1343; Collect. Czech. Chem. Commun., 2003, 68, 779-791):

В качестве соединения, обладающего активностью рецепторной тирозинкиназы, известно следующее производное пирроло[3,2-d]пиримидина (WO96/40142, WO98/23613):

Кроме того, что касается производных пиразоло[4,3-d]пиримидина, то известны производные 3,5,7-тризамещенного пиразоло[4,3-d]пиримидина как соединения, оказывающие ингибирующее действие на CDK, ингибирующее действие на рост клеток и/или индуцирующее действие на апоптоз (EP-A-1348707), и производные 3-изопропилпиразоло[4,3-d]пиримидина как соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к CDK1/циклину B (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 2989-2992). Кроме того, известно о синтезе производных 3-метилпиразоло[4,3-d]пиримидина (The Journal of Organic Chemistry, 1956, 21, 833-836).

Раскрытие сущности изобретения

Целью настоящего изобретения является создание соединения, оказывающего превосходное ингибирующее действие на тирозинкиназу, которое является низкотоксичным и в высокой степени удовлетворительным в качестве фармацевтического продукта.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что соединение, представленное следующей ниже формулой (I), и его соль (иногда называемые в данном описании как соединение (I)) оказывают превосходное ингибирующее действие на тирозинкиназу. Дальнейшие исследования завершились настоящим изобретением.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

[1] соединение, представленное формулой:

где W представляет собой C(R¹) или N,

A представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,

X¹ представляет собой -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -CHR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R³ необязательно связан с атомом углерода или гетероатомом в арильной группе или гетероарильной группе, представленной А, с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, и

Y¹ представляет собой одинарную связь или необязательно замещенный C_1-4алкилен или необязательно замещенный -O-(C_1-4алкилен)-,

R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода, и R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R¹ и R² или R² и R³ необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, при условии, что соединения, представленные формулами

исключены, или его соль,

[2] пролекарство соединения по приведенному выше пункту [1],

[3] соединение по приведенному выше пункту [1], где W представляет собой C(R¹),

[4] соединение по приведенному выше пункту [3], где А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -O-(C_1-3алкилен)-, -NH- или -S-, и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена,

[5] соединение по приведенному выше пункту [3], где R¹ представляет собой группу формулы -X²-R⁴, где X² представляет собой одинарную связь, -NH- или -O-, и R⁴ представляет собой атом водорода, цианогруппу или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена,

[6] соединение по приведенному выше пункту [3], где R² представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена,

[7] соединение по приведенному выше пункту [3], где X¹ представляет собой -NR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,

[8] соединение по приведенному выше пункту [3], где А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -O-(C_1-3алкилен)-, -NH- или -S-, и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R¹ представляет собой группу формулы -X²-R⁴, где X² представляет собой одинарную связь, -NH- или -O-, и R⁴ представляет собой атом водорода, цианогруппу или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R² представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена; и

X¹ представляет собой -NR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,

[9] соединение по приведенному выше пункту [1], где W представляет собой N,

[10] соединение по приведенному выше пункту [9], где А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -O-(C_1-3алкилен)-, -NH- или -S-, и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена,

[11] соединение по приведенному выше пункту [9], где R² представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена,

[12] соединение по приведенному выше пункту [9], где X¹ представляет собой -NR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,

[13] соединение по приведенному выше пункту [9], где X¹ представляет собой -NR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу;

А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -O-(C_1-3алкилен)-, -NH- или -S-, и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R² представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена,

[14] соединение по приведенному выше пункту [9], где X¹ представляет собой -NR³-;

А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -O-(C_1-3алкилен)-, -NH- или -S-, и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена; и

R² и R³ связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

[15] соединение, представленное формулой:

где R^1a представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода,

R^2a представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^1a и R^2a или R^2a и R^3a необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3a представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3a необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^a представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и

C^a представляет собой необязательно замещенную C_6-18арильную группу, или его соль,

[16] соединение, представленное формулой:

где R^1b представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода,

R^2b представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^1b и R^2b или R^2b и R^3b необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3b представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3b необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^b представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо,

C^b представляет собой необязательно замещенную C_6-18арильную группу и

Z^b представляет собой необязательно замещенную C_1-3алкиленовую группу, или его соль,

[17] соединение, представленное формулой:

где R^1c представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода,

R^2c представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^1c и R^2c или R^2c и R^3c необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3c представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3c необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^c представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и

C^c представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, или его соль,

[18] соединение, представленное формулой:

где R^1d представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода,

R^2d представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^1d и R^2d или R^2d и R^3d необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3d представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3d необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^d представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо,

C^d представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу и

Z^d представляет собой необязательно замещенную C_1-3алкиленовую группу, или его соль,

[19] соединение, представленное формулой:

где R^2e представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^2e и R^3e необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3e представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3e необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^e представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и

C^e представляет собой необязательно замещенную C_6-18арильную группу, или его соль,

[20] соединение, представленное формулой:

где R^2f представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^2f и R^3f необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3f представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3f необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^f представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо,

C^f представляет собой необязательно замещенную C_6-18арильную группу и

Z^f представляет собой необязательно замещенную C_1-3алкиленовую группу, или его соль,

[21] соединение, представленное формулой:

где R^2g представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^2g и R^3g необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3g представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3g необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^g представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и

C^g представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, или его соль,

[22] (i) 2-{2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанол,

(ii) 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанол,

(iii) N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидрокси-3-метилбутанамид,

(iv) N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамид,

(v) N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-метил-2-(метилсульфонил)пропанамид,

(vi) 5-{2-[2-(трет-бутилсульфонил)этокси]этил}-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин,

(vii) 2-(метилсульфонил)-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}ацетамид,

(viii) N-[2-(4-{[3-хлор-4-(3-хлорфенокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]-2-(метилсульфонил)ацетамид или

(ix) N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамид или соль любого из них,

[23] способ получения соединения, представленного формулой:

где каждый символ является таким, как определено в приведенном выше пункте [1], или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного формулой:

где L представляет собой уходящую группу, и другие символы являются такими, как определено в приведенном выше пункте [1], или его соли с соединением, представленным формулой:

где G представляет собой атом водорода или атом металла, и другие символы являются такими, как определено в приведенном выше пункте [1], или его солью,

[24] фармацевтическое средство, содержащее соединение, представленное формулой:

где W представляет собой C(R¹) или N,

A представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,

X¹ представляет собой -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -CHR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R³ необязательно связан с атомом углерода или гетероатомом в арильной группе или гетероарильной группе, представленной А, с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, и Y¹ представляет собой одинарную связь или необязательно замещенный C_1-4алкилен или необязательно замещенный -O-(C_1-4алкилен)-,

R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода, и

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R¹ и R² или R² и R³ необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, при условии, что соединения, представленные формулами

исключены, или его соль или пролекарство,

[25] фармацевтическое средство по приведенному выше пункту [24], которое является ингибитором тирозинкиназы,

[26] фармацевтическое средство по приведенному выше пункту [24], которое является средством для профилактики или лечения рака,

[27] фармацевтическое средство по приведенному выше пункту [26], где рак представляет собой рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легкого, рак поджелудочной железы или рак почки,

[28] способ профилактики или лечения рака у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой:

где W представляет собой C(R¹) или N,

A представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,

X¹ представляет собой -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -CHR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R³ необязательно связан с атомом углерода или гетероатомом в арильной группе или гетероарильной группе, представленной А, с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, и y¹ представляет собой одинарную связь или необязательно замещенный C_1-4алкилен или необязательно замещенный -O-(C_1-4алкилен)-,

R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода, и

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R¹ и R² или R² и R³ необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, при условии, что соединения, представленные формулами

исключены, или его соли или пролекарства,

[29] применение соединения, представленного формулой:

где W представляет собой C(R¹) или N,

A представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,

X¹ представляет собой -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -CHR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R³ необязательно связан с атомом углерода или гетероатомом в арильной группе или гетероарильной группе, представленной А, с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, и y¹ представляет собой одинарную связь или необязательно замещенный C_1-4алкилен или необязательно замещенный -O-(C_1-4алкилен)-,

R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода, и

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R¹ и R² или R² и R³ необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, при условии, что соединения, представленные формулами

исключены, или его соли, или пролекарства для изготовления средства для профилактики или лечения рака, и тому подобное.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

[30] соединение по приведенному выше пункту [15], где

R^2a представляет собой

(i) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы (группы Т заместителей), состоящей из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4,

n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OCONH₂ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH- или -C≡C-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и

R⁹ представляет собой C_1-4алкильную группу, или

(ii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей, где указанная карбамоильная группа содержит два заместителя, которые необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

[31] соединение по приведенному выше пункту [15], где

B^a представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4алкила, гидрокси-C_1-4алкила и C_1-4алкилокси;

C^a представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из

(i) галогена,

(ii) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(iii) гидрокси-C_1-4алкила,

(iv) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное),

(v) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(vi) C_1-4алкилкарбонила,

(vii) циано,

(viii) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(ix) C_1-4алкоксикарбонила;

R^1a представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) цианогруппу или

(iii) C_1-4алкильную группу или C_2-4алкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-; и

R^2a представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного С_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, группа (CH₂)_n необязательно замещена галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-;

R^3a представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R^1a и R^2a необязательно связаны с образованием или