Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение

Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему способностью к связыванию с рецептором сфингозин-1-фосфата (далее в некоторых случаях указан как S1P), которое полезно в качестве лекарственного средства, и к лекарственному средству, содержащему такое соединение в качестве активного ингредиента.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к:

(1) соединению, обладающему способностью к связыванию с рецепторомом S1P (в частности, EDG-6, предпочтительно EDG-1 и EDG-6);

(2) лекарственному средству, содержащему такое соединение в качестве активного ингредиента;

(3) соединению, представленному следующей формулой (I):

где все символы имеют значение, указанное ниже;

его пролекарству и его соли; и

(4) лекарственному средству, содержащему соединение, представленное формулой (I), его пролекарство и его соль в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Сфингозин-1-фосфат (S1P), имеющий структурную формулу, представленную формулой (A), представляет собой липид, образующийся в результате внутриклеточного метаболического обмена сфинголипидов или внеклеточного действия секреторной сфингозинкиназы. Необходимо отметить, что S1P действует как межклеточный, так и внутриклеточный мессенжер (Biochem. Pharm., 58, 201 (1999)).

В качестве рецепторов для S1P известны EDG-1, который представляет собой связанный с G-белком рецептор, и молекулы, являющиеся его аналогами - EDG-3, EDG-5, EDG-6 и EDG-8 (которые также называют S1P₁, S1P₃, S1P₂, S1P₄ и S1P₅ соответственно). Их называют семейством EDG-рецепторов, вместе с EDG-2, EDG-4 и EDG-7, которые являются рецепторами лизофосфатидиновой кислоты (LPA). Рецепторы S1P связываются с S1P и передают сигналы в клетки через G-белок, связанный с рецепторами. Gs, Gi, Gq и G_12/13 известны как G-белки, с которыми может связываться рецептор S1P, и считается, что этот рецептор связан с ответными реакциями, такими как повышение клеточной пролиферации, подавление клеточной пролиферации, индукция клеточного гемотаксиса и ингибирование клеточного гемотаксиса.

Как биологическое действие S1P в экспериментах in vitro выявлены ингибирование миграции клеток гладких мышц или раковых клеток, агрегация тромбоцитов, индукция клеточного гемотаксиса, ингибирование клеточного гемотаксиса и т.п., и в результате экспериментов in vivo обнаружено, что S1P демонстрирует эффект контроля кровяного давления, промотирования ангиогенеза, восстановления почечного кровотока, ингибирования фиброза легких, промотирования хоминга лимфоцитов в лимфатические органы и т.п. Считается, что эти различные физиологические эффекты опосредованы рецепторами S1P, присутствующими на клеточных мембранах. Однако за исключением некоторых случаев не было выяснено, какие подтипы рецепторов S1P опосредуют такие эффекты на практике.

В последнее время исследования мышей, дефицитных по EDG-1, ясно показали, что S1P индуцировал ангиогенез через EDG-1 (Yujing Liu, et al., J. Clin. Invest., 106, 951 (2000)). Поэтому было предложено использовать агонист EDG-1 в качестве средства для лечения заболевания, вызванного ангиоплазией. Например, его используют в качестве средства для профилактики и/или лечения заболевания периферических артерий, такого как облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбоангиит, болезнь Buerger или диабетическая невропатия; варикозное расширение вен, такое как геморроидальный узел, анальные трещины, анальный свищ; расслаивающая аневризма аорты, сепсис, воспалительное заболевание, такое как ангиит, нефрит или пневмония, различные эдематозные заболевания, вызванные ишемией различных органов или усилением проникновения крови, например инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, стенокардия, DIC (диссеминированное внутрисосудистое свертывание), плеврит, застойная сердечная недостаточность или полиорганная недостаточность. Кроме того, его используют в качестве средства-усилителя избирательности для лечения ран роговицы, кожи, органов пищеварения и т.п., например средства для профилактики и/или лечения пролежней, ожегов, хронического язвенного колита или болезни Крона. Кроме того, его используют в качестве предоперационного, послеоперационного и/или прогностического активатора кровеносных сосудов при трансплантации различных органов, например в качестве активатора адгезии трансплантированных органов, например, при трансплантации сердца, трансплантации почек, кожных трансплантациях или трансплантации печени.

С другой стороны, в отличие от других EDG-рецепторов, локализация и сильная экспрессия EDG-6 происходит в клетках лимфатической и гематопоэтической систем, включая селезенку, лейкоциты, лимфатические железы, вилочковую железу, костный мозг, легкие и т.п., что говорит о возможной тесной связи с эффектами S1P в процессе воспаления или в иммунной системе (Biochem. Biophys. Res. Commun., 268, 583 (2000)).

Более того, известно, что полипептид EDG-6 или его гомолог связаны с иммуномодуляцией, противовоспалительным действием и т.п., что делает такие вещества потенциально пригодными для лечения аутоиммунных заболеваний (таких, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, миастения gravis и т.п.), аллергических заболеваний (таких, как атопический дерматит, астма и т.п.), воспаления, инфекции, язвы, лимфомы, злокачественной опухоли, лейкоза, артериосклероза, заболевания, связанного с инфильтрацией лимфоцитов в ткань, и т.п.

Следовательно, лекарственные средства, действующие против EDG-6, как оказалось, являются полезными в качестве профилактических и/или лекарственных средств при отторжении трансплантата, отторжении трансплантированного органа, болезни трансплантат против хозяина, аутоиммунном заболевании (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, миастения gravis и т.п.), аллергическом заболевании (атопический дерматит, астма и т.п.), воспалении, инфекции, язве, лимфоме, злокачественной опухоли, лейкозе, артериосклерозе, заболевании, связанном с инфильтрацией лимфоцитов в ткань и т.п.

Известно, что гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]-1,3-пропандиола (регистрационный № CAS 162359-56-0, далее указан как "FTY720"), содержащий сфингозинподобную структуру, обладает иммуносупрессорным действием. Однако его молекула-мишень оставалась неизвестной в течение долгого времени. Недавно было выяснено, что FTY720 фосфорилируется in vivo и фосфорилированный FTY720 связывается с рецептором S1P (см. Science, 296, 346 (2002); и J. Biol. Chem., 277, 21453 (2002)). В результате всесторонних исследований было обнаружено, что фосфорилированный FTY720 связывается с различными подтипами рецепторов S1P, а именно EDG-1, EDG-3, EDG-6 и EDG-8.

FTY720 является одним из соединений 2-амино-1,3-пропандиола, представленных формулой (Y):

где R^Y представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепь, которая может содержать заместитель (заместители), арил, который может содержать заместитель (заместители), циклоалкил, который может содержать заместитель (заместители), и т.д.; и R^2Y, R^3Y, R^4Y и R^5Y являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил (выбраны только необходимые части определений символов). Раскрывается, что эти соединения являются полезными в качестве иммуносупрессантов (см. WO 94/008943).

Как результат недавно проведенных клинических испытаний действия FTY720 при трансплантации почки у человека, было сообщение, что FTY720 обладает эффектом существенного снижения случаев резкого отторжения. Было обнаружено, что основное действие, которое проявляет FTY720, направлено на снижение числа лимфоцитов в периферической крови без подавления пролиферации или активации, функцию памяти и способность распознавать чужеродное вещество в вирусной инфекциии лимфоцитов. Таким образом, показано, что FTY720 является полезным при лечении заболевания, такого как отторжение при трансплантации.

Однако также сообщалось, что FTY720 обладает побочным эффектом, вызывая после его введения брадикардию (J. Am. Soc. Nephrol., 13, 1073 (2002)). Поэтому при его использовании следует быть очень внимательным. Следовательно, существовала потребность в высокобезопасном лекарственном средстве, обладающем высоким терапевтическим эффектом и, в то же время, слабым побочным действием.

Недавно было сообщение, что агонист EDG-1 является полезным в качестве иммуносупрессанта. Однако никогда не указывалось, что агонист или антагонист EDG-6 является полезным в качестве иммуносупрессанта (см. WO 03/061567).

Более того, раскрывается, что соединение, представленное формулой (S):

где Ar^S представляет собой фенил или нафтил; A^S представляет собой карбокси и т.д.; n^S имеет значение 2, 3 или 4; R^1S и R^2S, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, карбокси, C1-6 алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена, или фенил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена; R^3S представляет собой атом водорода или C1-4 алкил, который может быть замещен 1-3 гидрокси или атомами галогена; R^4S, каждый независимо, представляет собой гидрокси, атом галогена, карбокси и т.д.; C^S представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкокси, фенил и т.д. или C^S отсутствует; и B^S представляет собой фенил, C5-16 алкил и т.д. (выбраны только необходимые части определений символов);

его фармацевтически приемлемая соль и его гидрат, и

соединение, представленное формулой (T):

где Ar^T представляет собой фенил или нафтил; A^T представляет собой карбокси и т.д.; m^T имеет значение 0 или 1; n^T имеет значение 0 или 1; R^1T и R^2T, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкил или фенил, который может быть замещен атомом галогена и т.д.; R^3T представляет собой атом водорода, C1-4 алкил, который может быть замещен гидрокси или атомом галогена и т.д.; R^4T, каждый независимо, представляет собой атом галогена, C1-4 алкил, C1-3 алкокси и т.д.; C^T представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкокси, фенил и т.д. или C^T отсутствует; и B^T представляет собой фенил, C5-16 алкил и т.д. (выбраны только необходимые части определений символов);

его фармацевтически приемлемая соль и его гидрат являются полезными в качестве агонистов EDG-1 (см. WO 03/062248 и WO 03/062252).

Также, в качестве агониста EDG-1 известно карбоновокислотное производное, представленное формулой (Z):

где R^1Z представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкокси, атом галогена, нитро или трифторметил; кольцо A^Z представляет собой C5-7 моноциклическую карбоциклическую группу или 5-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы; E^Z представляет собой -CH₂-, -O-, -S- или -NR^6Z-, где R^6Z представляет собой атом водорода или C1-8 алкил; R^2Z представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкокси, атом галогена, нитро или трифторметил; R^3Z представляет собой атом водорода или C1-8 алкил; R^4Z представляет собой атом водорода или C1-8 алкил, или R^2Z и R^4Z могут быть связаны вместе с образованием -CH₂CH₂- или -CH=CH-; G^Z представляет собой -CONR^7Z-, -NR^7ZCO-, -SO₂NR^7Z-, -NR^7ZSO₂-, -CH₂NR^7Z- или -NR^7ZCH₂-, где R^7Z представляет собой атом водорода, C1-8 алкил или т.п.; Q^Z представляет собой C1-4 алкилен или т.п.; p^Z представляет собой 0 или целое число, имеющее значение от 1 до 5; q^Z представляет собой целое число, имеющее значение от 4 до 6; r^Z представляет собой 0 или целое число, имеющее значение от 1 до 4; представляет собой простую связь или двойную связь, его пролекарство или его нетоксичная соль (WO 02/092068).

Раскрытие настоящего изобретения

Иммуносупрессанты являются полезными для профилактики и/лечения воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний и/или отторжения при трансплантации. Однако известно, что многие из используемых в настоящее время иммуносупрессантов обладают сильными побочными эффектами, которые возникают достаточно часто. Кроме того, недостатком таких средств является снижение эффекта действия самих этих средств в течение короткого периода времени. Есть опасения, что FTY720, как описано выше, также подвержен воздействию метаболического фермента. Более того, сообщалось, что в клинических испытаниях FTY720 действительно проявляет побочные эффекты, включая брадикардию. Поэтому существовала настоятельная необходимость в разработке лекарственного средства, которое проявляет длительное фармакологическое действие, обладает незначительными побочными эффектами, демонстрирует высокую безопасность и не может быть подвержено воздействию метаболических ферментов.

В результате всесторонних исследований, которые проводили на рецепторах сфигозин-1-фосфата (S1P), полезных в качестве лекарственных средств, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения по настоящему изобретению обладают существенной способностью к связыванию с EDG-6. Они также обнаружили, что некоторые соединения по настоящему изобретению обладают сильной агонистической активностью в отношении EDG-1. Кроме того, они обнаружили, что соединения по настоящему изобретению, обладающие способностью к связыванию с EDG-6, в частности соединения по настоящему изобретению, обладающие агонистической активностью в отношении EDG-1, обладают дополнительным действием по уменьшению числа лимфоцитов в периферической крови и иммуносупрессорным действием. Кроме того, было к удивлению обнаружено, что фармакологическая активность этих соединений по настоящему изобретению может сохраняться в течение длительного времени, таким образом, было создано настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к:

1. Соединению, представленному формулой (I):

где кольцо А представляет собой циклическую группу;

кольцо B представляет собой циклическую группу, которая может дополнительно содержать заместитель (заместители);

X представляет собой связь или спейсерную группу, содержащую от 1 до 8 атомов в своей основной цепи, в которой один атом в спейсерной группе, взятый вместе с заместителем в кольце B, может образовывать кольцевую группу, которая может содержать заместитель (заместители);

Y представляет собой связь или спейсерную группу, содержащую от 1 до 10 атомов в своей основной цепи, в которой один атом в спейсерной группе, взятый вместе с заместителем в кольце B, может образовывать кольцевую группу, которая может содержать заместитель (заместители);

n имеет значение 0 или 1, при этом, когда n имеет значение 0, m имеет значение 1 и R¹ представляет собой атом водорода или заместитель, и, когда n имеет значение 1, m имеет значение 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 7, и R¹ представляет собой заместитель, при этом, когда m имеет значение 2 или более, заместители R¹ являются одинаковыми или отличными друг от друга,

его соли, его сольвату или его пролекарству.

2. Соединению в соответствии с указанным выше п.1, которое представляет собой соединение, представленное формулой (I):

где все символы имеют значения, указанные выше в пункте 1, и

где соединение, представленное формулой (Ia), исключается:

где R^1a представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкокси, атом галогена, нитро или трифторметил;

кольцо А^a представляет собой C5-7 моноциклическую карбоциклическую группу или 5-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы;

E^a представляет собой -CH₂-, -O-, -S- или -NR^6a-, где R^6a представляет собой атом водорода или C1-8 алкил;

R^2a представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкокси, атом галогена, нитро или трифторметил;

R^3a представляет собой атом водорода или C1-8 алкил;

R^4a представляет собой атом водорода или C1-8 алкил, или

R^2a и R^4a могут быть связаны вместе с образованием -CH₂CH₂- или -CH=CH-;

G^a представляет собой -CONR^7a-, -NR^7aCO-, -SO₂NR^7a-, -NR^7aSO₂-, -CH₂NR^7a- или -NR^7aCH₂-, где R^7a представляет собой атом водорода, C1-8 алкил, Cyc1 или C1-8 алкил, замещенный Cyc1, и Cyc1 представляет собой C5-7 моноциклическую карбоциклическую группу или 5-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы;

Q^a представляет собой C1-4 алкилен или

где J¹, J², J³ и J⁴, каждый независимо, представляет собой атом углерода или атом азота, где количество атомов азота равно 2 или меньше; R^5a представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) атом галогена, (3) нитро, (4) циано, (5) трифторметил, (6) трифторметокси, (7) фенил, (8) тетразолил, (9) -OR^9a, (10) -SR^10a, (11) -COOR^11a, (12) -NR^12aR^13a, (13) -CONR^14aR^15a, (14) -SO₂NR^16aR^17a, (15) -NR^18aCOR^19a, (16) -NR^20aSO₂R^21a, (17) -SO₂R^22a или (18) -OP(O)(OR^23a)₂, где R^9a - R^18a, R^20a и R^23a, каждый независимо, представляет собой атом водорода, C1-8 алкил, Cyc2 или C1-8 алкил, замещенный Cyc2, или R^12a и R^13a, R^14a и R^15a или R^16a и R^17a, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы, где указанная гетероциклическая группа может быть замещена C1-8 алкилом, гидрокси или амино; R^19a и R^21a, каждый независимо, представляет собой C1-8 алкил, Cyc2 или C1-8 алкил, замещенный Cyc2; R^22a представляет собой гидрокси, C1-8 алкил, Cyc2 или C1-8 алкил, замещенный Cyc2; и Cyc2 представляет собой C5-7 моноциклическую карбоциклическую группу или 5-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы;

p представляет собой 0 или целое число, имеющее значение от 1 до 5;

q представляет собой целое число, имеющее значение от 4 до 6;

r представляет собой 0 или целое число, имеющее значение от 1 до 4;

s представляет собой 0 или целое число, имеющее значение от 1 до 4; и

представляет собой простую связь или двойную связь.

3. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, которое представлено формулой (IA):

где Y¹ и Y², каждый независимо, представляет собой связь или спейсерную группу, содержащую от 1 до 9 атомов в своей основной цепи, где общее число атомов основных цепей Y¹ и Y² составляет 9 или меньше;

R⁷ представляет собой атом водорода или заместитель или, взятый вместе с одним атомом в спейсерной группе, представленной Y¹ и/или Y², образует азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель (заместители); и

другие символы имеют значения, указанные выше в п.1.

4. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, которое представлено формулой (IB):

где кольцо B¹ представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель (заместители), где атом азота в спейсерной группе, представленной Y, объединен с заместителем в кольце B и Y¹; и

другие символы имеют значения, указанные выше в пп.1 и 3.

5. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, где кольцо А представляет собой бензольное, индановое, инденовое или нафталиновое кольцо.

6. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, где кольцо B представляет собой C5-12 моноциклическую или бициклическую карбоциклическую группу, которая может содержать заместитель (заместители).

7. Соединению в соответствии с указанным выше п.6, где кольцо B представляет собой бензольное или нафталиновое кольцо, которое может содержать заместитель (заместители).

8. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, где кольцо B представляет собой 5-12-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и может быть частично или полностью насыщенной.

9. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, где кольцо B представляет собой дигидронафталиновое, инденовое, 6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннуленовое, пиридиновое, индольное, хроменовое, бензофурановое, бензотиофеновое, бензоксазольное, дигидробензоксепиновое, тетрагидроизохинолиновое, изоиндолиновое или тетрагидробензазепиновое кольцо, которое может содержать заместитель (заместители).

10. Соединению в соответствии с указанным выше п.4, где азотсодержащая гетероциклическая группа, представленная кольцом B¹, представляет собой пиррольное, тетрагидропиридиновое, дигидропиррольное или тетрагидроазепиновое кольцо.

11. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, где X представляет собой двухвалентную группу, содержащую от 1 до 8 атомов в своей основной цепи, которая представляет собой от 1 до 4 комбинаций, выбранных из группы, включающей C1-8 алкилен, который может быть замещен, C2-8 алкенилен, который может быть замещен, атом азота, который может быть замещен, -CO-, -O-, C3-6 циклоалкилен, который может быть замещен, и фенилен, который может быть замещен.

12. Соединению в соответствии с указанным выше п.11, где X представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -CH₂-O-, -(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₃-O-, -(CH₂)₄-O-, -(CH₂)₅-O-, -CH=CH-CH₂-O- или -циклопропилен-CH₂-O-, каждый из которых может быть замещен, где правая сторона каждой группы связана с кольцом B.

13. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, где Y представляет собой двухвалентную группу, содержащую от 1 до 10 атомов в своей основной цепи, которая представляет собой от 1 до 4 комбинаций, выбранных из группы, включающей C1-10 алкилен, который может быть замещен, C2-10 алкенилен, который может быть замещен, C2-10 алкинилен, который может быть замещен, атом азота, который может быть замещен, -CO-, -O-, -S-, фенилен, который может быть замещен, -(азиридин, который может быть замещен)-, -(азетидин, который может быть замещен)-, -(пирролидин, который может быть замещен)-, -(пиперидин, который может быть замещен)-, -(пиперазин, который может быть замещен)- и -(тетрагидропиридин, который может быть замещен)-.

14. Соединению в соответствии с указанным выше п.13, где Y представляет собой -(CH₂)₃-NHCH₂-, -(CH₂)₃-NCH₃-CH₂-, -(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-CONHCH₂-, -(CH₂)₂-CONH-(м-фенилен)-, -CR^Y1=CH-CH₂-NH-(CH₂)₄-, -CR^Y1=CH-CH₂-NH-(CH₂)₅-, -CR^Y1=CH-CH₂-NH-(CH₂)₂-, -CH=CR^Y1-CH₂-NH-(CH₂)₂-, -CR^Y1=CH-CH₂-NH-CH₂-, -CH₂-(азетидин)-, -(CH₂)₂-(азетидин)-, -(CH₂)₃-(азетидин)-, -CR^Y1=CH-CH₂-(азетидин)-, -CH=CR^Y1-CH₂-(азетидин)-, -(CH₂)₃-(пиперидин)- или -CR^Y1=CH-CH₂-(пиперидин)-, каждый из которых может быть замещен, где R^Y1 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-4 алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена, и правая сторона каждой группы связана с кольцом B.

15. Соединению в соответствии с указанным выше п.3, где Y¹ представляет собой двухвалентную группу, содержащую от 1 до 4 атомов в своей основной цепи, которая представляет собой от 1 до 4 комбинаций, выбранных из группы, включающей C1-3 алкилен и -CO-.

16. Соединению в соответствии с указанным выше п.15, где Y¹ представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-CO-, -CO-(CH₂)₂- или -(CH₂)₃-, каждый из которых может быть замещен.

17. Соединению в соответствии с указанным выше п.3, где Y² представляет собой двухвалентную группу, содержащую от 1 до 5 атомов в своей основной цепи, которая представляет собой от 1 до 4 комбинаций, выбранных из группы, включающей C1-3 алкилен, который может быть замещен, и фенилен, который может быть замещен.

18. Соединению в соответствии с указанным выше п.17, где Y² представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂- или -(м-фенилен)-, каждый из которых может быть замещен.

19. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, где заместитель, представленный R¹, представляет собой атом галогена, C1-20 алкил, который может быть замещен, или C1-20 алкилокси, который может быть замещен.

20. Соединению в соответствии с указанным выше п.19, где заместитель, представленный R¹, представляет собой фтор, хлор, бром, метил, трифторметил или метокси.

21. Соединению в соответствии с указанным выше п.3, где R⁷ представляет собой атом водорода или C1-20 алкил, который может быть замещен.

22. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, которое представляет собой соединение, представленное формулой (I-S-3a):

где X^S имеет такое же значение, как указано для X в п.1 выше, где X^S не является -(CH₂)_q-E^a-; R^S0, R^S1, R^S2, R^S3, R^S4, R^S5, R^S6, R^S7, R^S8, R^S9, R^S10 и R^S11, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-4 алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена; E^a, q и другие символы имеют значения, указанные выше в пп.1 и 2, или

формулой (I-S-7a):

где каждый из R^S0, R^S1, R^S2, R^S3, R^S4, R^S5 и R^S6 имеет указанное выше значение; R^S12, R^S13, R^S14 и R^S15, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-4 алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена; E^a, q и другие символы имеют значения, указанные выше в пп.1 и 2.

23. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, которое представляет собой соединение формулы (I-T):

где R^S16, R^S17, R^S18, R^S19 и R^S20, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-4 алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена; и другие символы имеют значения, указанные выше в пп.1, 2 и 22.

24. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, которое представляет собой соединение формулы (I-U):

где R^S21, R^S22, R^S23, R^S24, R^S25 и R^S26, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-4 алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена; и другие символы имеют значения, указанные выше в пп.1, 2 и 22.

25. Соединению в соответствии с указанным выше п.2, которое представляет собой

(1)N-{(2E)-3-[4-(3-фенилпропокси)фенил]проп-2-енил}-β-аланин,

(2)N-{[6-(3-фенилпропокси)-2-нафтил]метил}-β-аланин,

(3)1-{[6-(3-фенилпропокси)-2-нафтил]метил}азетидин-3-карбоновую кислоту,

(4)1-{[6-(3-фенилпропокси)-2-нафтил]метил}пиперидин-4-карбоновую кислоту,

(5)N-{(2E)-3-[2-метил-4-(3-фенилпропокси)фенил]проп-2-енил}-β-аланин,

(6)1-{(2E)-3-[4-(3-фенилпропокси)фенил]-2-пропенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту,

(7)1-{(2E)-3-[4-(3-фенилпропокси)фенил]-2-пропенил}азетидин-3-карбоновую кислоту,

(8) N-{3-[4-(3-фенилпропокси)фенил]пропил}-β-аланин,

(9) 3-({(2E)-3-[4-(3-фенилпропил)фенил]-2-бутенил}амино)пропановую кислоту,

(10) 3-({(2E)-3-[4-(3-циклогексилпропокси)-2-метилфенил]-2-пропенил}амино)пропановую кислоту,

(11) 1-{[1-метил-6-(4-фенилбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновую кислоту,

(12) N-{[1-(5-фенилпентил)-1H-индол-5-ил]метил}-β-аланин,

(13) 3-[4-[4-(3-фенилпропокси)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]пропановую кислоту,

(14) 1-(6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинилметил)-3-азетидинкарбоновую кислоту или

(15) 1-(6-[3-(4-фторфенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинилметил)-3-азетидинкарбоновую кислоту.

26. Соединению в соответствии с указанным выше п.1, которое представляет собой

(1) N-((2E)-3-{2-метил-4-[(5-фенилпентил)окси]фенил}проп-2-енил)-β-аланин,

(2) N-((2E)-3-{4-[(5-фенилпентил)окси]фенил}-2-пропенил)-β-аланин или

(3) 3-({[1-метил-6-(4-фенилбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}амино)пропановую кислоту.

27. Фармацевтической композиции, которая включает соединение, представленное формулой (I) в п.1 выше, его соль, его сольват или его пролекарство.

28. Фармацевтической композиции в соответствии с указанным выше п.27, которая представляет собой агент, связывающийся с рецептором S1P.

29. Фармацевтической композиции в соответствии с указанным выше п.28, которая представляет собой агент, связывающийся с рецептором EDG-6, который может обладать способностью к связыванию с EDG-1.

30. Фармацевтической композиции в соответствии с указанным выше п.29, где агент, связывающийся с EDG-6, который может обладать способностью к связыванию с EDG-1, представляет собой агонист EDG-6, который может обладать агонистической активностью в отношении EDG-1.

31. Фармацевтической композиции в соответствии с указанным выше п.27, которая представляет собой средство для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с EDG-1 и/или EDG-6.

32. Фармацевтической композиции в соответствии с указанным выше п.31, где заболевание, связанное с EDG-1 и/или EDG-6, представляет собой отторжение при трансплантации, аутоиммунное заболевание и/или аллергическое заболевание.

33. Фармацевтической композиции в соответствии с указанным выше п.31, где заболевание, связанное с EDG-1 и/или EDG-6, представляет собой отторжение при трансплантации почки, печени, сердца, легкого, кожного трансплантата, роговицы, кости, клеток костного мозга и/или клеток панкреатических островков, коллагеновое заболевание, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, аутоиммунный диабет, фиброз легкого, атопический дерматит и/или астму.

34. Фармацевтической композиции в соответствии с указанным выше п.27, которая представляет собой иммуносупрессант.

35. Фармацевтической композиции в соответствии с указанным выше п.27, которая представляет собой средство, вызывающее лимфопению.

36. Фармацевтической композиции в соответствии с указанными выше пп.28, 31, 34 и 35, которая включает

(1) 2-[3-(4-(5-фенилпентилокси)фенил)пропаноиламино]уксусную кислоту,

(2) 3-[3-(4-(5-фенилпентилокси)фенил)пропиламино]пропановую кислоту,

(3) 3-[2-(4-(5-фенилпентилокси)фенил)этиламино]пропановую кислоту,

(4) 2-[3-(4-(5-фенилпентилокси)фенил)пропиламино]уксусную кислоту,

(5) 2-[N-метил-3-(4-(5-фенилпентилокси)фенил)пропиламино]-уксусную кислоту,

(6) N-((2E)-3-{2-метил-4-[(5-фенилпентил)окси]фенил}проп-2-енил)-β-аланин,

(7) N-((2E)-3-{4-[(5-фенилпентил)окси]фенил}-2-пропенил)-β-аланин,

(8) 3-({[1-метил-6-(4-фенилбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}амино)пропановую кислоту,

(9) 3-карбоксил-5-[3-(4-(5-фенилпентилокси)фенил)-пропаноиламино]бензойную кислоту или

(10) 2-хлор-5-[3-(2-фтор-4-(5-фенилпентилокси)фенил)-пропаноиламино]бензойную кислоту,

их соли, их сольваты или их пролекарства.

37. Лекарственному средству, включающему соединение, представленное формулой (I) по указанному выше п.1, его соль, его сольват или его пролекарство в сочетании с одним или, по меньшей мере, двумя средствами, выбранными из группы, включающей антиметаболит, алкилирующий агент, ингибитор T-клеточной активации, ингибитор кальциневрина, ингибитор сигнала пролиферации, стероидное средство, иммуносупрессорное средство, антитело, используемое для иммуносупрессии, средство для лечения отторжения, антибиотик, противовирусное средство и противогрибковое средство.

38. Иммуносупрессанту и/или средству, вызывающему лимфопению, которое включает соединение, обладающее способностью к связыванию с EDG-6 и которое может обладать способностью к связыванию с EDG-1.

39. Иммуносупрессанту и/или средству, вызывающему лимфопению, по указанному выше п.38, которое представляет собой средство для профилактики и/или лечения отторжения при трансплантации, аутоиммунного заболевания и/или аллергического заболевания.

40. Способу профилактики и/или лечения заболевания, связанного с EDG-1 и/или EDG-6, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой (I) по указанному выше п.1, его соли, его сольвата или его пролекарства.

41. Способу подавления иммунитета и/или индукции лимфопении у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой (I) по указанному выше п.1, его соли, его сольвата или его пролекарства.

42. Применению соединения, представленного формулой (I) по указанному выше п.1, его соли, его сольвата или его пролекарства для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с EDG-1 и/или EDG-6.

43. Применению соединения, представленного формулой (I) по указанному выше п.1, его соли, его сольвата или его пролекарства для получения иммуносупрессанта и/или средства, вызывающего лимфопению.

44. Лекарственному средству, включающему соединение, обладающее способностью к связыванию с рецептором S1P.

45. Лекарственному средству по указанному выше п.44, которое представляет собой иммуносупрессант и/или средство, вызывающее лимфопению.

46. Лекарственному средству по указанному выше п.45, где рецептор S1P представляет собой EDG-1 и EDG-6.

47. Лекарственному средству по указанному выше п.45, где рецептор S1P представляет собой EDG-6.

48. Лекарственному средству по указанному выше п.46, где соединение, обладающее способностью к связыванию с EDG-1 и EDG-6, представляет собой агонист EDG-1 и агонист EDG-6.

49. Лекарственному средству по указанному выше п.47, где соединение, обладающее способностью к связыванию с EDG-6, представляет собой агонист EDG-6.

50. Лекарственному средству по указанному выше п.45, которое представляет собой средство для профилактики и/или подавления отторжения.

51. Лекарственному средству по указанному выше п.50, где отторжение представляет собой отторжение трансплантата, Т-клеточно-опосредованное отторжение, острое отторжение и/или хроническое отторжение.

52. Лекарственному средству по указанному выше п.51, где трансплантат представляет собой трансплантат органа, ткани и/или клеток.

53. Лекарственному средству по указанному выше п.52, где орган представляет собой почку, печень, сердце и/или легкое, ткань представляет собой кожный трансплантат, роговицу и/или кость и клетки представляют собой клетки костного мозга и/или клетки панкреатических островков.

54. Лекарственному средству по указанному выше п.45, которое представляет собой средство для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания и/или аллергического заболевания.

55. Лекарственному средству по указанному выше п.54, где аллергическое заболевание представляет собой атопический дерматит.

56. Лекарственному средству по указанному выше п.45, где средство, вызывающее лимфопению, представляет собой средство для активации хоминга лимфоцитов во вторичную лимфатическую ткань, средство для подавления рециркуляции лимфоцитов из лимфатических узлов в кровь или средство для защиты лимфоцитов в периферической крови при лечении рака.

57. Лекарственному средству, включающему соединение, обладающее способностью к связыванию с рецептором S1P, в сочетании с одним или, по меньшей мере, двумя средствами, выбранными из группы, включающей антиметаболит, алкилирующий агент, ингибитор T-клеточной активации, ингибитор кальциневрина, ингибитор сигнала пролиферации, стероид, иммуносупрессант, антитело, используемое в иммунной супрессии, средство для лечения отторжения, антибиотик, противовирусное средство и противогрибковое средство.

58. Способу получения соединения, представленного формулой (I), его соли, его сольвата или его пролекарства; и т.п.

В на