Новые производные фенилаланина

Новые производные фенилаланина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилаланина и применению производных фенилаланина в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение также относится к соединениям, которые можно использовать в качестве терапевтических средств или профилактических средств против воспалительных заболеваний, при которых в патологии участвует процесс адгезии, зависимый от α-4 интегрина. Известно, что α-4 интегрин участвует в развитии ревматоидного артрита, воспалительных кишечных заболеваний (включая болезнь Крона и язвенный колит), системной красной волчанки, рассеянного склероза, синдрома Шегрена, астмы, псориаза, аллергии, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, артериального склероза, рестеноза, опухолевой пролиферации, метастазирования опухолей и отторжения трансплантата. Соединения по настоящему изобретению, обладающие антагонистическим действием на α-4 интегрины можно использовать в качестве терапевтических средств или профилактических средств против указанных выше заболеваний.

Кроме того, известно, что α-4 интегрины способны участвовать в развитии преэклампсии, ишемических сердечно-сосудистых расстройств (включая инфаркт мозга), склеродермии, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, саркоидоза, гигантоклеточного артериита, увеитов, пневмосклероза, хронического обструктивного легочного заболевания, остеоартрита, болезни Альцгеймера, повреждения спинного мозга, травматического повреждения мозга, первичного склерозирующего холангита, цирроза печени, вызванного гепатитом С, активного хронического гепатита, сакроилиита, анкилозирующего спондилита, эписклерита, ирита, увеитов, узелковой эритемы, гангренозной пиодермии и аутоиммунного гепатита. Соединения по настоящему изобретению можно также использовать в качестве терапевтических средств или профилактических средств против указанных выше заболеваний.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно также использовать в качестве терапевтических средств или профилактических средств против не только указанных выше заболеваний, но также заболеваний, в патологии которых могут принимать участие α-4 интегрины.

Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных выше производных фенилаланина и к синтезу их промежуточных соединений.

Предпосылки изобретения

В общем известно, что при воспалительных реакциях, когда микроорганизм внедряется в ткань, или когда ткань повреждена, лейкоциты играют важную роль в удалении микроорганизма или в восстановлении поврежденной ткани. Также считается, что в таких случаях лейкоциты, обычно циркулирующие в крови, должны проникнуть через сосудистую стенку и вновь подаваться к поврежденной ткани. Было установлено, что инфильтрация лейкоцитов из кровеносного сосуда в ткань осуществляется молекулами интегрина, которые представляют собой группу гетеродимерных белков, экспрессированных на лейкоцитах. Молекулы интегрина делятся, по меньшей мере, на 8 подсемейств (подсемейства с β1 до β8), в зависимости от их β-цепей. Известные типичные подсемейства представляют собой подсемейства β1 и β3, участвующие в адгезии клеточных ингредиентов к внеклеточной матрице, таких как коллаген и фибронектин; подсемейство β2, участвующее в межклеточной адгезии в иммунной системе; и подсемейство β7, которое, главным образом, участвует в инфильтрации лейкоцитов в слизистые ткани (не патентная публикация 1). Что касается описанных выше α4 интегринов, то известны 2 вида их молекул. Они представляют собой молекулу VLA-4 (очень позднего антигена-4), относящуюся к подсемейству β1, и включающую β1 цепь α4, и молекулу LPAM-1 (молекула-1 адгезии HEV лимфоцитарной пейеровой бляшки), относящиеся к подсемейству β7 и включающие β7 цепь α4. Обычно большинство лейкоцитов, циркулирующих в крови, имеют лишь низкий аффинитет адгезии к клеткам сосудистого эндотелия, и они не могут выходить из кровеносного сосуда. Однако лимфоциты, главным образом включающие Т-клетки и В-клетки, способны выходить из кровеносных сосудов с помощью так называемого феномена хоминга лимфоцитов, при котором они движутся из крови в лимфоидную ткань через лимфатический сосуд в физиологических условиях. Известно, что молекулы LPAM-1 участвуют в хоминге лимфоцитов в лимфоидную ткань кишечного тракта, такую как пейерова бляшка (не патентная публикация 2). С другой стороны, когда происходит воспаление, клетки сосудистого эндотелия активируются цитокином и хемокином, высвобождаемыми из воспаленной ткани, вызывается экспрессия группы антигенов клеточной поверхности (адгезионных молекул), участвующих в адгезии лейкоцитов к клеткам сосудистого эндотелия, и множество лейкоцитов выходят из кровеносного сосуда в направлении воспаленной ткани посредством адгезионных молекул и инфильтруют ее.

В качестве антигенов клеточной поверхности на клетках сосудистого эндотелия, участвующих в адгезии лейкоцитов, были известны Е-селектин (адгезионная молекула, главным образом, участвующая в адгезии нейтрофилов), ICAM-1 и VCAM-1, главным образом, участвующие в адгезии лимфоцитов в лимфоидной ткани кишечного тракта, такой как пейерова бляшка (не патентная публикация 1). Известно, что эти адгезионные молекулы, VCAM-1, действуют как лиганд и VLA-4, и LPAM-1, и что MAdCAM-1 действует в качестве лиганда LPAM-1. В качестве лиганда и VLA-4, и LPAM-1, также известен фибронектин, который представляет собой вид внеклеточной матрицы (не патентная публикация 1). Подсемейство β1 интегрина, к которому относится VLA-4, включает, по меньшей мере, 6 интегринов (с VLA-1 по VLA-6), использующих внеклеточные матрицы, такие как фибронектин, коллаген и ламинин, в качестве лигандов. Многие интегрины, использующие внеклеточные матрицы в качестве лигандов, такие как VLA-5, подсемейство β3 и подсемейство β5, распознают последовательность аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RGD) в фибронектине, витронектине, тенасцине и остеопонтине. С другой стороны, при взаимодействии VLA-4 и фибронектина последовательность RGD не участвует, но сегмент пептида CS-1, включающий лейцин - аспарагиновую кислоту - валин (LDV) в качестве сердцевинной последовательности, участвует в этом взаимодействии (не патентная публикация 3). Cltmtnts et al. обнаружили последовательность, аналогичную LDV, в аминокислотных последовательностях VCAM-1 и MAdCAM-1. Было выяснено, что вариант, полученный частичной модификацией CS-1-подобной последовательности молекул VCAM-1 и MAdCAM-1, не может взаимодействовать с VLA-4 или LPAM-1 (не патентные публикации 4-7). Таким образом, было обнаружено, что CS-1-подобная последовательность важна для взаимодействия VLA-4 с LPAM-1 и VCAM-1 с MAdCAM-1.

Сообщалось, что циклический пептид, имеющий CS-1-подобную структуру, является антагонистическим в отношении взаимодействия VLA-4 или LPAM-1 с VCAM-1, MAdCAM-1 или пептидом Cs-1 (не патентная публикация 8). Описанные выше факты указывают на то, что все взаимодействия α4 интегрина и VCAM-1, MAdCAM-1 или фибронектином можно блокировать использованием подходящего антагониста α4 интегрина (термин «антагонист α4 интегрина» в описании указывает вещество, антагонистичное в отношении α4β1 и/или α4β7 интегрина).

Также известно, что экспрессия VCAM-1 в клетках сосудистого эндотелия вызвана воспалительными факторами, такими как LPS, TNF-α или IL-1, и что, когда возникает воспаление, инфильтрация лейкоцитов из кровеносного сосуда в ткань осуществляется механизмом адгезии VLA-4 с VCAM-1 (не патентные публикации 9-11). Ввиду того, что VLA-4 экспрессирован на поверхностях активированных лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, тучных клеток и нейтрофилов, механизм адгезии VLA-4/VCAM-1 играет важную роль в инфильтрации этих клеток в воспаленную ткань. Сообщалось, что VLA-4 экспрессирован на различных саркоматозных клетках, таких как клетки меланомы, и было выяснено, что механизм адгезии VLA-4/VCAM-1 участвует в метастазировании этих опухолей. В результате исследования экспрессии VCAM-1 в различных патологических тканях стало очевидным, что механизм адгезии VLA-4/VCAM-1 участвует в различных патологических состояниях. А именно, сообщалось, что в дополнение к активированным клеткам сосудистого эндотелия, экспрессия VCAM-1 увеличивается в воспаленных тканях у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидное поражение синовиальной оболочки (не патентные публикации 12 и 13), поражение легких и дыхательных путей при астме (не патентная публикация 14) и аллергические заболевания (не патентная публикация 15), системная красная волчанка (не патентная публикация 16), синдром Шегрена (не патентная публикация 17), рассеянный склероз (не патентная публикация 18) и псориаз (не патентная публикация 19); атеросклеротические бляшки (не патентная публикация 20), в кишечных тканях пациентов с воспалительными кишечными заболеваниями, такими как болезнь Крона и язвенный колит (не патентные публикации 21 и 22), в воспаленной ткани островков Лангерганса пациентов с сахарным диабетом (не патентная публикация 23) и в имплантатах во время отторжения трансплантата сердца или почки (не патентная публикация 24 и 25). Механизм адгезии VLA-4/VCAM-1 участвует в развитии этих различных заболеваниях.

Имеется много сообщений, показывающих, что введение антитела VLA-4 или VCAM-1 in vivo было эффективным в облегчении течения заболеваний на экспериментальных моделях этих воспалительных заболеваний. В частности, Yednock et al. и Baron et al. сообщали, что введение in vivo антитела против α4 интегринов было эффективным в борьбе с заболеваемостью или при борьбе с энцефаломиелитом на моделях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, т.е. моделях рассеянного склероза (не патентные публикации 26 и 27). Zeidler et al. сообщили, что введение in vivo антитела против α4 интегрина было эффективным в борьбе с заболеваемостью мышиным коллагеновым артритом (модели ревматоидного артрита) (не патентная публикация 28). О терапевтическом эффекте антитела против α4 интегрина на моделях астмы сообщали Abraham et al. и Sagara et al. (не патентные публикации 29 и 30). Об эффекте антитела против α4 интегрина на моделях воспалительных кишечных заболеваний сообщали Podolsky et al. (не патентная публикация 31). Об эффекте антитела против α4 интегрина и антитела против VCAM на моделях инсулинозависимого сахарного диабета сообщали Baron et al. (не патентная публикация 32). На основании исследований на моделях у бабуинов стало очевидно, что рестеноз кровеносных сосудов после ангиопластики, проведенной ввиду атеросклероза, можно ингибировать введением антитела против α4 интегрина (не патентная публикация 33). Сообщалось также, что антитело против α4 интегрина или против VCAM эффективны при ингибировании отторжения имплантата или ингибировании метастазирования рака (не патентные публикации 34 и 35). О терапевтическом эффекте антитела против VCAM-1 на моделях воспалительных кишечных заболеваний сообщали Sans et al. (не патентная публикация 44).

Как описано выше, в отличие от VCAM-1, MAdCAM-1, которая представляет собой лиганд LPAM-1, конститутивно экспрессируется в высокоэндотелиальных венулах (HEV) в слизистой оболочке кишечника, брыжеечных лимфоузлах, пейеровских бляшках и селезенке, и она участвует в хоминге лимфоцитов слизистой оболочки. Известно также, что механизм адгезии LPAM-1/MAdCAM-1 не только играет физиологические роли в хоминге лимфоцитов, но также участвует в некоторых патологических процессах. Briskin et al. сообщили об увеличении экспрессии MAdCAM-1 в воспаленных областях кишечного тракта пациентов с воспалительным кишечным заболеванием, таким как болезнь Крона и язвенный колит (не патентная публикация 36). Hanninen et al. сообщили о том, что индукция экспрессии наблюдается в воспаленной ткани островков Лангерганса мышей NOD, которые представляют собой модель инсулинозависимого сахарного диабета (не патентная публикация 37). Тот факт, что механизм адгезии LPAM-1/MAdCAM-1 принимает участие в прогрессировании заболеваний, очевиден из того обстоятельства, что состояния воспалительных кишечных заболеваний на мышиных моделях (не патентная публикация 38) и описанной выше модели на мышах NOD, облегчаются введением in vivo антитела к MAdCAM или антитела к β7 интегрину (не патентные публикации 39 и 40).

Описанные выше факты указывают на возможность того, что использование блокирования механизма адгезии VLA-4/VCAM-1, LPAM-1/VCAM-1 или LPAM-1/MAdCAM-1 подходящим антагонистом эффективно при лечении описанных выше хронических воспалительных заболеваний. Что касается терапевтического эффекта подходящего антагониста (антагонистов), то в нем можно убедиться на экспериментальных моделях, описанных в приведенных выше литературных источниках или в других публикациях, таких как не патентные публикации 45 и 46. Использование антитела против VLA-4 в качестве антагониста VLA-4 описано в патентных публикациях 1-4. Пептидные соединения в качестве антагонистов VLA-4 описаны в патентных публикациях 5-8. Аминокислотные производные, которые можно использовать в качестве антагонистов VLA-4, описаны в патентных публикациях 9-13. Низкомолекулярный ингибитор α4 интегрина, который можно вводить орально, описан в патентных публикациях 14 и 15.

[Патентная публикация l] WO 93/13798.

[Патентная публикация 2] WO 93/15764.

[Патентная публикация 3] WO 94/16094.

[Патентная публикация 4] WO 95/19790.

[Патентная публикация 5] WO 94/15958.

[Патентная публикация 6] WO 95/15973.

[Патентная публикация 7] WO 96/00581.

[Патентная публикация 8] WO 96/06108.

[Патентная публикация 9] WO 99/10312.

[Патентная публикация 10] WO 99/10313.

[Патентная публикация ll] WO 99/36393.

[Патентная публикация 12] WO 99/37618.

[Патентная публикация 13] WO 99/43642.

[Патентная публикация 14] WO 02/16329.

[Патентная публикация 15] WO 03/070709.

[Не патентная публикация l] Shimizu et al. Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999.

[Не патентная публикация 2] Butcher et al. Adv. Immunol. 72: 209-253, 1999.

[Не патентная публикация 3] Pulido et al. J.Biol. Chem. 266: 10241-10245, 1991.

[Не патентная публикация 4] Clements et al. J. Cell Sci. 107: 2127-2135, 1994.

[Не патентная публикация 5] Vonderheide et al. J. Cell Biol. 125: 215-222, 1994.

[Не патентная публикация 6] Renz et al. J. Cell Biol. 125: 1395-1406, 1994.

[Не патентная публикация 7] Kilger et al. Int. Immunol. 9: 219-226, 1997.

[Не патентная публикация 8] Vanderslice et al. J. Immunol. 158: 1710-1718, 1997.

[Не патентная публикация 9] Elices, Cell 60: 577-584, 1990.

[Не патентная публикация 10] Osborn et al. Cell 59: 1203-1211, 1989.

[Не патентная публикация 11] Issekutz et al. J. Eex.Med. 183: 2175-2184, 1996.

[Не патентная публикация 12] van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147: 4207-4210, 1991.

[Не патентная публикация 13] Morales-Ducret et al. J. Immunol. 149: 1424-1431, 1992.

[Не патентная публикация 14] ten Hacken et al. Clin. Exp. Allergy 12: 1518-1525, 1998.

[Не патентная публикация 15] Randolph et al. J. Clin. Invest. 104: 1021-1029, 1999.

[Не патентная публикация 16] Takeuchi et al. J. Clin. Invest. 92: 3008-3016, 1993.

[Не патентная публикация 17] Edwards et al. Ann. Rheum. Dis. 52: 806-811, 1993.

[Не патентная публикация 18] Steffen et al. Am. J. Pathol. 145: 189-201, 1994.

[Не патентная публикация 19] Groves et al. J. Am. Acad. Dermatol. 29: 67-72, 1993.

[Не патентная публикация 20] O'Brien et al. J. Clin. Invest. 92: 945-951, 1993.

[Не патентная публикация 21] Koizumi et al. Gastroenterol. 10: 840-847, 1992.

[Не патентная публикация 22] Nakamura et al. Lab. Invest. 69: 77-85, 1993.

[Не патентная публикация 23] Martin et al. J. Autoimmun. 9: 637-643, 1996.

[Не патентная публикация 24] Herskowitz et al. Am. J. Pathol. 145: 1082-1094, 1994.

[Не патентная публикация 25] Hill et al. Kidney Int. 47: 1383-1391, 1995.

[Не патентная публикация 26] Yednock et al. Nature 356: 63-66, 1992.

[Не патентная публикация 27] Baron et al. J. Exp. Med. 177: 57-68, 1993.

[Не патентная публикация 28] Zeidler et al. Autoimmunity 21: 245-252, 1995.

[Не патентная публикация 29] Abraham et al. J. Clin. Invest. 93: 776-787, 1994.

[Не патентная публикация 30] Sagara et al. Int. Arch. Allergy Immunol. 112: 287-294, 1997.

[Не патентная публикация 3l] Podolsky et al. J. Clin. Invest. 92: 372-380, 1993.

[Не патентная публикация 32] Baron et al. J. Clin. Invest. 93: 1700-1708, 1994.

[Не патентная публикация 33] Lumsden et al. J. Vase. Surg. 26: 87-93, 1997.

[Не патентная публикация 34] Isobe et al. J. Immunol. 153: 5810-5818, 1994.

[Не патентная публикация 35] Okahara et al. Canser Res. 54: 3233-3236, 1994.

[Не патентная публикация 36] Briskin et al. Am. J. Pathol. 151- 97-110, 1997.

[Не патентная публикация 37] Hanninen et al. J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998.

[Не патентная публикация 38] Picarella et al. J. Immunol. 158: 2099-2106, 1997.

[Не патентная публикация 39] Hanninen et al. J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998.

[Не патентная публикация 40] Yang et al. Diabetes 46: 1542-1547, 1997.

[Не патентная публикация 41] Prog.Med. 5: 2157-2161, 1985.

[Не патентная публикация 42] lyakuhin no kaihatsu (Hirokawa Shoten) vol. 7: 163-198, 1990.

[Не патентная публикация 43] Saishin Soyakkagaku (Technomics, Inc.) Gekan: 271-298, 1999.

[Не патентная публикация 44] Sans, M. et al. Gastroenterology 116-874-883, 1999.

[Не патентная публикация 45] Leone, D. R. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther 305: 1150-1162, 2003.

[Не патентная публикация 46] Kudlacz E. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther 301: 747-752, 2002.

[Не патентная публикация 47] Gordon, F. H. et al. Gastroenterology 121: 268-274, 2001.

Описание изобретения

Объектом настоящего изобретения является предоставление новых соединений, обладающих антагонистическим эффектом в отношении α4 интегрина.

Другим объектом настоящего изобретения является предоставление новых соединений, обладающих антагонистическим эффектом в отношении α4 интегрина, которые можно вводить орально.

Еще одним объектом настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, включающей такие новые соединения, и их фармацевтически приемлемый носитель.

Дополнительным объектом настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства, содержащего такие новые соединения.

Дополнительным объектом настоящего изобретения является предоставление антагонистов α4 интегрина.

Еще одним дополнительным объектом настоящего изобретения является предоставление терапевтических средств или профилактических средств против заболеваний, в развитии патологии которых принимает участие процесс зависимой от α4 интегрина адгезии, таких как воспалительные заболевания, ревматоидный артрит, воспалительные кишечные заболевания (включая болезнь Крона и язвенный колит), системная красная волчанка, рассеянный склероз, синдром Шегрена, астма, псориаз, аллергия, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, артериальный склероз, рестеноз, опухолевая пролиферация, метастазирование опухолей и отторжение трансплантата.

Еще одним дополнительным объектом настоящего изобретения является предоставление терапевтических средств или профилактических средств против таких заболеваний, как преэклампсия, ишемические сердечно-сосудистые расстройства (включая инфаркт мозга), склеродермия, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, саркоидоз, гигантоклеточный артериит, увеиты, пневмосклероз, хроническое обструктивное легочное заболевание, остеоартрит, болезнь Альцгеймера, повреждение спинного мозга, травматическое повреждение мозга, первичный склерозирующий холангит, цирроз печени, вызванный гепатитом С, активный хронический гепатит, сакроилиит, анкилозирующий спондилит, эписклерит, ирит, увеиты, узелковая эритема, гангренозная пиодермия и аутоиммунный гепатит.

Еще одним дополнительным объектом настоящего изобретения является предоставление терапевтических средств или профилактических средств против не только указанных выше заболеваний, но также заболеваний, при которых α4 интегрины могут участвовать в развитии патологии.

Еще одним дополнительным объектом настоящего изобретения являются способы получения указанных выше новых соединений и синтез их промежуточных соединений.

С целью разрешения описанных выше проблем заявители синтезировали различные производные фенилаланина и обнаружили, что определенные, новые производные фенилаланина обладают отличной антагонистической активностью в отношении α4 интегрина при наличии сыворотки, и что их общее выведение из организма низкое. Заявители также обнаружили, что определенные, новые производные фенилаланина проявляют высокую площадь под кривой динамики изменений во времени концентрации в плазме крови (AUC) и высокую биологическую доступность при оральном введении. Они, кроме того, обнаружили, что такие производные обладают высокой антагонистической активностью в отношении α4 интегрина in vivo при оральном введении. Настоящее изобретение было создано на основании этих данных. Осуществление настоящего изобретения обеспечивает возможность снижения дозировки и количества доз препарата, содержащего производное фенилаланина.

А именно, настоящее изобретение описывается следующим образом:

[1] Производные фенилаланина следующей формулы (1) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R11 представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, которые могут иметь заместитель (заместители), морфолиноэтилокси группу или бензилокси группу, которая может быть замещена метильной группой (группами) или метокси группой (группами), R12 и R13 каждый независимо представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, ацетильную группу или метилоксикарбонильную группу, или N(R12)R13 представляет 1-пирролидинильную группу, 1-пиперидинильную группу, 4-морфолинильную группу, 4-тиоморфолинильную группу, 3-тетрагидротиазолильную группу или 1-пиперазинильную группу, четвертое положение которой может быть замещено алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, R14 представляет метильную группу или этильную группу,

R₁' представляет атом водорода, атом фтора или атом хлора,

Х₁ представляет -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)-, -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-, -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)CH(R1d)-, -N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-, -OCH(R1a)CH(R1b)-, -OCH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)- или 1,3-пирролидинилен, где R1a, R1b, R1c и R1d каждый независимо представляет атом водорода или метильную группу, и

Y₁₁ и Y₁₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[20] Производные фенилаланина следующей формулы (2) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R21 представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, морфолиноэтилокси группу или бензилокси группу, которая может быть замещена метильной группой (группами) или метокси группой (группами),

R22 представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода,

R24 представляет метильную группу или этильную группу,

R₂' представляет атом водорода, атом фтора или атом хлора,

Х₂ представляет -CH(R2a)-, -CH₂CH₂- или -N(R2a)CH₂CH₂-, где R2a представляет атом водорода или метильную группу, и

Y₂₁ и Y₂₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[23] Производные фенилаланина следующей формулы (3) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R31 представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, морфолиноэтилокси группу или бензилокси группу, которая может быть замещена метильной группой (группами) или метокси группой (группами),

R₃₄ представляет метильную группу или этильную группу,

R₃' представляет атом водорода или атом фтора,

формула (3-1) представляет 4-морфолинильную группу, 4-тиоморфолинильную группу, 3-тетрагидротиазолильную группу, 1-пиперазинильную группу, четвертое положение которой может быть замещено алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, или 1-имидазолильную группу, которая может быть замещена метильной группой, этильной группой или аминогруппой,

где Х3 представляет атом кислорода, атом азота, который может быть замещен алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, или атом серы, и

Y₃₁ и Y₃₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[28] Производные фенилаланина следующей формулы (4) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R₄₁ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, морфолиноэтилокси группу или бензилокси группу, которая может быть замещена метильной группой (группами) или метокси группой (группами),

Кольцо представляет бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо, пиперидиновое кольцо, первое положение которого может быть замещено алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, пиперазиновое кольцо, первое и/или четвертое положение которого может быть замещено алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, или пирролидиновое кольцо, первое положение которого может быть замещено алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода.

R₄₄ представляет метильную группу или этильную группу, и

Y₄₁ и Y₄₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[30] Производные фенилаланина следующей формулы (5) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R₅₁ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, морфолиноэтилокси группу или бензилокси группу, которая может быть замещена метильной группой (группами) или метокси группой (группами),

R₅₄ представляет метильную группу или этильную группу,

R₅' представляет атом водорода или атом фтора,

R5a и R5b каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, или

N(R5a)R5b представляет 1-пирролидинильную группу или 1-пиперидинильную группу, и

Y₅₁ и Y₅₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[32] Производные фенилаланина следующей формулы (6) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R₆₁ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, морфолиноэтилокси группу или бензилокси группу, которая может быть замещена метильной группой (группами) или метокси группой (группами),

А₆ представляет любую из следующих формул (6-1)-(6-6):

и Y₆₁ и Y₆₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[35] Производные фенилаланина следующей формулы (7) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R₇₁ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, морфолиноэтилокси группу или бензилокси группу, которая может быть замещена метильной группой (группами) или метокси группой (группами),

R₇₄ представляет метильную группу или этильную группу,

R₇ представляет алкинильную группу, имеющую 3-5 атомов углерода, циклоалкилметильную группу, имеющую 4-6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, или пропильную группу, и

Y₇₁ и Y₇₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[38] Производные фенилаланина следующей формулы (8) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R₈₁ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, морфолиноэтилокси группу, бензилокси группу, которая может быть замещена метильной группой (группами) или метокси группой (группами), или гидроксиэтильную группу,

R₈₂ представляет метильную группу или этильную группу,

R₈₄ представляет метильную группу или этильную группу,

n₈ представляет целое число от 0 до 2, и

Y₈₁ и Y₈₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[41] Производные фенилаланина следующей формулы (9) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R₉₁ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, морфолиноэтилокси группу или бензилокси группу, которая может быть замещена метильной группой (группами) или метокси группой (группами),

R₉₂ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, амино группу или бензилокси группу, которая может быть замещена метильной группой (группами) или метокси группой (группами),

R₉₄ представляет метильную группу или этильную группу,

Х₉ представляет атомную связь, -СН₂-, -СН₂СН₂-,или -СН=СН-, и

Y₉₁ и Y₉₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[44] Производные фенилаланина следующей формулы (10) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R₁₀₁ представляет алкоксильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, или морфолиноэтилокси группу,

R₁₀ представляет метильную группу или этильную группу,

R₁₀₄ представляет метильную группу или этильную группу, и

Y₁₀₁ и Y₁₀₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[46] Производные фенилаланина следующей формулы (11) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R₁₁₁ представляет алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или морфолиноэтилокси группу,

R₁₁₄ представляет метильную группу или этильную группу, и

Y₁₁₁ и Y₁₁₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[47] Производные фенилаланина следующей формулы (12) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R₁₂₁ представляет алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или морфолиноэтилокси группу,

R₁₂₄ представляет метильную группу или этильную группу, и

А представляют любую из следующих формул (12-1) и (12-2):

[48] Производные фенилаланина следующей формулы (13) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R₁₃₁ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, морфолиноэтилокси группу или бензилокси группу, которая может быть замещена метильной группой (группами) или метокси группой (группами), R13a и R13b каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, или N(R13a)R13b представляет 1-пирролидинильную группу, 1-пиперидинильную группу, 4-морфолинильную группу, 4-тиоморфолинильную группу, 3-тетрагидротиазолильную группу или 1-пиперазинильную группу, четвертое положение которой может быть замещено алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, и

Y₁₃₁ и Y₁₃₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[49] Производные фенилаланина следующей формулы (14) или их фармацевтически приемлемые соли:

где R141 представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или морфолиноэтилокси группу,

R144 представляет метильную группу или этильную группу,

гидроксильная группа на хиназолиндионовом кольце расположена в шестом или седьмом положении кольца, и

Y₁₄₁ и Y₁₄₂ представляют любую из комбинаций (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) и (F, Me).

[51] Фармацевтическая композиция, включающая производное фенилаланина или его фармацевтически приемлемую соль по любому из представленных выше пп.1-50 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

[52] Антагонист α4 интегрина, включающий производное фенилаланина или его фармацевтически приемлемую соль по любому из представленных выше пп.1-50 в качестве активного ингредиента.

[53] Терапевтическое средство или профилактическое средство против воспалительных заболеваний, в патологии которых участвует процесс адгезии, зависимый от α4 интегрина, включающее производное фенилаланина или его фармацевтически приемлемую соль по любому из представленных выше пп.1-50 в качестве активного ингредиента.

[54] Терапевтическое средство или профилактическое средство против ревматоидного артрита, воспалительных кишечных заболеваний (включая болезнь Крона м язвенный колит), системной красной волчанки, рассеянного склероза, синдрома Шегрена, астмы, псориаза, аллергии, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, артериального склероза, рестеноза, опухолевой пролиферации, метастазирования опухолей и отторжения трансплантата, которое содержит производное фенилаланина или его фармацевтически приемлемую соль по любому из представленных выше пп.1-50 в качестве активного ингредиента.

[55] Терапевтическое средство или профилактическое средство против преэклампсии, ишемических сердечно-сосудистых расстройств (включая инфаркт мозга), склеродермии, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, саркоидоза, гигантоклеточного артериита, увеитов, пневмосклероза, хронического обструктивного легочного заболевания, остеоартрита, болезни Альцгеймера, повреждения спинного мозга, травматического повреждения мозга, первичного склерозирующего холангита, цирроза печени, вызванного гепатитом С, активного хронического гепатита, сакроилиита, анкилозирующего спондилита, эписклерита, ирита, увеитов, узелковой эритемы, гангренозной пиодермии и аутоиммунного гепатита, включающее производное фенилаланина или его фармацевтически приемлемую соль по любому из представленных выше пп.1-50 в качестве активного ингредиента.

[56] Терапевтическое средство или профилактическое средство против заболеваний, в патологии которых могут участвовать α4 интегрины, включающее производное фенилаланина или его фармацевтически приемлемую соль по любому из представленных выше пп.1-50 в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также предоставляет следующие соединения, которые являются промежуточными соединениями синтеза производных фенилаланина формулы (1): изопропил(S)-2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-(4-нитрофенил)пропионат, изопропил(S)-2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-(4-аминофенил)пропионат, изопропил(S)-3-[4-(2-амино-5-йодбензоиламино)фенил]-2-(2,6-дихлорбензоиламино)пропионат, изопропил(S)-2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-[4-(6-йод-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2Н-хиназолин-3-ил)фенил]пропионат, изопропил(S)-2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-[4-(6-йод-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2Н-хиназолин-3-ил)фенил]пропионат, (S)-3-{4-[2-(2,6-дихлорбензоиламино)-2-изопропоксикарбонилэтил]фенил}-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-карбоновая кислота, изопропил(S)-2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-[4-(6-гидроксиметил-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2Н-хиназолин-3-ил)фенил]пропионат, изопропил(S)-3-[4-(6-хлорметил-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2Н-хиназолин-3-ил)фенил]-2-(2,6-дихлорбензоиламино)пропионат и изопропил(S)-2-(2,6-дихлорбензоиламино)-3-[4-(6-гидрокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2Н-хиназолин-3-ил)фенил]пропионат.

Наилучший способ осуществления изобретения

«Алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода» является либо прямой, или разветвленной, или циклической. Ее примерами являются метильная, этильная, пропильная и изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, циклопропилметильная группа, циклобутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, гексильная группа, 1-метилбутокси группа, 1,1-диметилпропильная группа, циклопропильная группа, циклопентильная группа и циклогексильная группа. Дополнительно, «алкильная группа, имеющая 1-3 атома углерода» является либо прямой, или разветвленной и указывает на метильную, этильную, пропильную и изопропильную группу.

«Алкоксильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода» указывает на те группы, алкильная часть которых является прямой или разветвленной, или циклической. Ее примерами являются метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, изопентилокси, 1-метилбутилокси, 1,1-диметилпропилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, гексилокси, изогексилокси, 1-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси группа.

«Алкоксильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода» указывает на те группы, алкильная часть которых является прямой или разветвленной, или циклической. Ее примерами являются этокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, изопентилокси, 1-метилбутилокси, 1,1-диметилпропилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, гексилокси, изогексилокси, 1-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси группа.

«Разветвленная алкоксильная группа, имеющая 3-6 атомов углерода» указывает на те группы, алкильная часть которых является разветвленной или циклической. Они могут