Гетероциклические соединения

Гетероциклические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новой группе гетероциклических соединений, а также к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к их применению в терапии.

Киназы представляют собой белки, вовлеченные в различные клеточные ответы на внешний сигнал. В девяностые годы было открыто новое семейство киназ, названное МАРК (митогенактивируемые протеинкиназы). МАРК активируют свои субстраты путем фосфорилирования сериновых и треониновых остатков.

МАРК активируются другими киназами в ответ на широкий диапазон сигналов, включая факторы роста, провоспалительные цитокины, УФ-излучение, эндотоксины и осмотический стресс. Как только они активируются, МАРК путем фосфорилирования активируют другие киназы или белки, такие как факторы транскрипции, которые, в конечном счете, вызывают увеличение или уменьшение экспрессии специфического гена или группы генов.

Семейство МАРК включает в себя киназы, такие как p38, ERK (экстрацеллюлярно регулируемая протеинкиназа) и JNK (C-Jun N-терминальная киназа).

p38-Киназа играет ключевую роль в клеточном ответе на стресс и в пути активации при синтезе многочисленных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкина-1 (IL-1), интерлейкина-6 (IL-6) и интерлейкина-8 (IL-8).

IL-1 и TNF-α продуцируются макрофагами и моноцитами и вовлечены в опосредование иммунорегуляторных процессов и других физиопатологических состояний. Например, повышенные уровни TNF-α ассоциированы с воспалительными и аутоиммунными заболеваниями и с процессами, которые запускают деградацию соединительной и костной ткани, такими как ревматоидный артрит, остеоартрит, диабет, воспалительное заболевание кишечника и сепсис.

Таким образом, считается, что для лечения или профилактики заболеваний, таких как упомянутые выше заболевания, опосредованных цитокинами, такими как IL-1 и TNF-α, можно применять ингибиторы p38-киназы.

С другой стороны, было также установлено, что ингибиторы p38 ингибируют другие провоспалительные белки, такие как IL-6, IL-8, интерферон-γ и GM-CSF (колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов). Кроме того, в недавних исследованиях было установлено, что ингибиторы p38 блокируют не только синтез цитокинов, но также и каскад сигналов, который они индуцируют, такой как индукция фермента циклооксигеназы-2 (COX-2).

Исходя из этого, было бы желательно получить новые соединения, которые способны ингибировать p38-киназу.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к новым соединениям общей формулы I

в которой

A представляет собой C или N;

B, D и E независимо представляют собой CR⁴, NR⁵, N, O или S

при следующем условии:

а) когда один из B, D или E представляет собой O или S, другие два не могут представлять собой O или S;

b) когда A представляет собой N, ни один из B, D, E не может представлять собой O или S; и

с) когда A представляет собой С, В представляет собой CR⁴ и один из D или E представляет собой N или NR⁵, тогда как другой из D или E не может представлять собой NR⁵ или N;

G представляет собой N или C;

R¹ представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, R^a, галогена, -CN, -OH и -ОR^a;

R² представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, галогена и C_1-6-алкила, и, кроме того, один из заместителей R² также может представлять собой -OR^b', -NO₂, -CN, -СOR^b', -CО₂R^b', -CONR^b'R^b', -NR^b'R^b', -NR^b'COR^b', -NR^b'CONR^b'R^b', -NR^b'CО₂R^b, -NR^b'SО₂R^b, -SR^b', -SOR^b, -SО₂R^b, -SО₂NR^b'R^b' или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R^c;

R³ представляет собой

H, C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и R^d, или

C_y, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c, R^d и C_1-6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и R^d;

каждый R⁴ независимо представляет собой H, R^e, галоген, -OR^e', -NO₂, -CN, -COR^e', -CO₂R^e', -CONR^e'R^e', -NR^e'R^e', -NR^e'COR^e', -NR^e'CONR^e'R^e', -NR^e'CO₂R^e, -NR^e'SO₂R^e, -SR^e', -SOR^e, -SO₂R^e или SO₂NR^e'R^e';

R⁵ независимо представляет собой H, R^e, -COR^e, -CONR^eR^e, -SOR^e или -SO₂R^e;

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6-алкил или галоген-C_1-6-алкил;

каждый R^b независимо представляет собой C_1-6-алкил или C_y, где обе группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R^d и R^f;

каждый R^b' независимо представляет собой H или R^b;

каждый R^c независимо представляет собой галоген, -OR^g', -NO₂, -CN, -COR^g', -CO₂R^g', -CONR^g'R^g', -NR^g'R^g', -NR^g'COR^g', -NR^g'CONR^g'R^g', -NR^g'CO₂R^g, -NR^g'SO₂R^g, -SR^g', -SOR^g, -SO₂R^g или -SO₂NR^g'R^g';

R^d представляет собой C_y, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R^f;

каждый R^е независимо представляет собой C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и C_y*, или R^е представляет собой C_y, где любая из групп C_y или C_y* необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и R^g;

каждый R^е' независимо представляет собой H или R^е;

каждый R^f независимо представляет собой галоген, R^h, -ОR^h', -NO₂, -CN, -COR^h', -CО₂R^h', -CONR^h'R^h', -NR^h'R^h', -NR^h'COR^h', -NR^h'CONR^h'R^h', -NR^h'CО₂R^h, -NR^h'SО₂R^h, -SR^h', -SOR^h, -SО₂R^h или -SО₂NR^h'R^h';

каждый R^g независимо представляет собой R^d или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R^d и R^f;

каждый R^g' независимо представляет собой H или R^g;

каждый R^h независимо представляет собой C_1-6-алкил, или галоген-C_1-6-алкил или гидрокси-C_1-6-алкил;

каждый R^h' независимо представляет собой H или R^h и

C_y или C_y* в приведенных выше определениях представляют собой частично ненасыщенное, насыщенное или ароматическое 3-7-членное моноциклическое или 8-12-членное бициклическое карбоциклическое кольцо, которое необязательно содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, где один или несколько атомов C, N или S необязательно могут быть окисленными, образуя CO, N⁺O^-, SO или SO₂ соответственно, и где указанное кольцо или кольца могут быть связаны с остальной частью молекулы через атом углерода или атом азота.

Настоящее изобретение также относится к солям и сольватам соединения формулы I.

Некоторые соединения формулы I могут содержать хиральные центры, что может приводить к различным стереоизомерам. Настоящее изобретение относится к каждому из таких стереоизомеров и также к их смесям.

Соединения формулы I являются ингибиторами p38-киназы и также ингибируют образование цитокинов, таких как TNF-α.

Таким образом, еще один аспект изобретения относится к соединению общей формулы I

в которой

A представляет собой C или N;

B, D и E независимо представляют собой CR⁴, NR⁵, N, O или S

при следующем условии:

a) когда один из B, D или E представляет собой O или S, другие два не могут представлять собой O или S;

b) когда A представляет собой N, ни один из B, D, E не может представлять собой O или S; и

c) когда A представляет собой C, B представляет собой CR⁴ и один из D или E представляет собой N или NR⁵, тогда как другой из D или E не может представлять собой NR⁵ или N;

G представляет собой N или C;

R¹ представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, R^a, галогена, -CN, -OH и -ОR^a;

R² представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, галогена и C_1-6-алкила, и, кроме того, один заместитель R² также может представлять собой -ОR^b', -NO₂, -CN, -COR^b', -CО₂R^b', -CONR^b'R^b', -NR^b'R^b', -NR^b'COR^b', -NR^b'CONR^b'R^b', -NR^b'CО₂R^b, -NR^b'SО₂R^b, -SR^b', -SOR^b, -SО₂R^b, -SО₂NR^b'R^b' или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R^c;

R³ представляет собой

H, C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и R^d, или

C_y, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c, R^d и C_1-6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и R^d;

каждый R⁴ независимо представляет собой H, R^е, галоген, -OR^е', -NO₂, -CN, -COR^е', -CO₂R^е', -CONR^е'R^е', -NR^е'R^е', -NR^е'COR^е', -NR^е'CОNR^e'R^е', -NR^е'CO₂R^е, -NR^е'SO₂R^е, -SR^е', -SOR^е, -SO₂R^е или -SO₂NR^е'R^е';

R⁵ независимо представляет собой H, R^e, -COR^e, -CONR^eR^e, -SOR^e или -SO₂R^e;

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6-алкил или галоген-C_1-6-алкил;

каждый R^b независимо представляет собой C_1-6-алкил или C_y, где обе группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R^d и R^f;

каждый R^b' независимо представляет собой H или R^b;

каждый R^c независимо представляет собой галоген, -OR^g', -NO₂, -CN, -COR^g', -CO₂R^g', -CONR^g'R^g', -NR^g'R^g', -NR^g'COR^g', -NR^g'CONR^g'R^g', -NR^g'CO₂R^g, -NR^g'SO₂R^g, -SR^g', -SOR^g, -SO₂R^g или -SO₂NR^g'R^g';

R^d представляет собой C_y, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R^f;

каждый R^е независимо представляет собой C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и C_y*, или R^е представляет собой C_y, где любая из групп C_y или C_y* необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и R^g;

каждый R^е' независимо представляет собой H или R^е;

каждый R^f независимо представляет собой галоген, R^h, -OR^h', -NO₂, -CN, -COR^h', -CО₂R^h', -CONR^h'R^h', -NR^h'R^h', -NR^h'COR^h', -NR^h'CONR^h'R^h', -NR^h'CО₂R^h, -NR^h'SО₂R^h, -SR^h', -SОR^h, -SО₂R^h или -SО₂NR^h'R^h';

каждый R^g независимо представляет собой R^d или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R^d и R^f;

каждый R^g' независимо представляет собой H или R^g;

каждый R^h независимо представляет собой C_1-6-алкил, галоген-C_1-6-алкил или гидрокси-C_1-6-алкил;

каждый R^h' независимо представляет собой H или R^h; и

C_y или C_y* в приведенных выше определениях представляют собой частично ненасыщенное, насыщенное или ароматическое 3-7-членное моноциклическое или 8-12-членное бициклическое карбоциклическое кольцо, которое необязательно содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, где один или несколько атомов C, N или S необязательно могут быть окисленными, образуя CO, N⁺O^-, SO или SO₂ соответственно, и где указанное кольцо или кольца могут быть связаны с остальной частью молекулы через атом углерода или атом азота,

для применения в терапии.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных p38.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных цитокинами.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных TNF-α, IL-1, IL-6 и/или IL-8.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из иммунных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, заболеваний, связанных с резорбцией кости, нейродегенеративных заболеваний, пролиферативных заболеваний и процессов, ассоциированных с индукцией циклооксигеназы-2.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных p38.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных цитокинами.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных TNF-α, IL-1, IL-6 и/или IL-8.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболевания, выбранного из иммунных, аутоиммунных и воспалительные заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, заболеваний, связанных с резорбцией кости, нейродегенеративных заболеваний, пролиферативных заболеваний и процессов, ассоциированных с индукцией циклооксигеназы-2.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного p38, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, в частности у человека, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного цитокинами, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, в частности у человека, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного TNF-α, IL-1, IL-6 и/или IL-8, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, в частности, у человека, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, выбранного из иммунных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, заболеваний, связанных с резорбцией кости, нейродегенеративных заболеваний, пролиферативных заболеваний и процессов, ассоциированных с индукцией циклооксигеназы-2, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, в частности у человека, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы I, который включает

(a) когда в соединении формулы I A представляет собой C, взаимодействие кетона формулы IV

в которой G, R¹ и R² имеют значения, описанные для общей формулы I, с гетероциклическим амином формулы III и альдегидом формулы II

в которых B, D, E и R³ имеют значения, описанные для общей формулы I; или

(b) когда в соединении формулы I A представляет собой N и R³ представляет собой группу, тождественную фенилу, замещенному R¹, находящемуся в соседнем положении по отношению к атому N в 6-членном кольце центрального бициклического фрагмента, взаимодействие соединения формулы XXII

в которой G, R¹ и R² имеют значения, описанные для общей формулы I, с гетероциклическим амином формулы XXIII

в которой B, D и E имеют значения, описанные для общей формулы I; или

(с) превращение в одну или несколько стадий соединения формулы I в другое соединение формулы I; и

(d) если требуется, после любой из упомянутых выше стадий a, b или c взаимодействие соединения формулы I с основанием или с кислотой для получения соответствующей соли.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы

который включает в себя взаимодействие пропенона формулы

в которой G, R¹ и R² имеют указанные ранее значения, с гетероциклическим амином формулы

в которой B, D и E независимо представляют собой CR⁴, NR⁵, N, O или S; при условии, что когда один из B, D или E представляет собой O или S, два других не могут представлять собой O или S; и R⁴ и R⁵ имеют указанные ранее значения.

В определениях настоящего изобретения термин «C_1-6-алкил» в виде группы или части группы означает алкил с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 6 атомов углерода. Примеры среди других групп включают метильные, этильные, пропильные, изопропильные, бутильные, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, пентильные, изопентильные, неопентильные и гексильные группы.

Галоген-C_1-6-алкильная группа означает группу, получаемую при замене одного или нескольких атомов водорода в C_1-6-алкильной группе одним или несколькими атомами галогенов (т.е. фтором, хлором, бромом или йодом), которые могут быть одинаковыми или отличаться. Примеры, среди других групп, включают трифторметильную, фторметильную, 1-хлорэтильную, 2-хлорэтильную, 1-фторэтильную, 2-фторэтильную, 2-бромэтильную, 2-йодэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, пентафторэтильную, 3-фторпропильную, 3-хлорпропильную, 2,2,3,3-тетрафторпропильную, 2,2,3,3,3-пентафторпропильную, гептафторпропильную, 4-фторбутильную, нонафторбутильную, 5-фторпентильную и 6-фторгексильную группы.

Гидрокси-C_1-6-алкильная группа означает группу, получаемую при замене одного или нескольких атомов водорода в C_1-6-алкильной группе одной или несколькими -OH-группами. Примеры, среди других групп, включают гидроксиметильную, 1-гидроксиэтильную, 2-гидроксиэтильную, 1,2-дигидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 4-гидроксибутильную, 5-гидроксипентильную и 6-гидроксигексильную группы.

Радикал галогена означает фтор, хлор, бром или йод.

Термины «C_y» или «C_y*» в виде группы или части группы относятся к 3-7-членной моноциклической или 8-12-членной бициклической карбоциклической группе, которая может быть частично ненасыщенной, насыщенной или ароматической, которая необязательно содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, и в которой указанное кольцо или кольца могут быть связаны с остальной частью молекулы через атом углерода или атом азота. Когда группа C_y или C_y* является насыщенной или частично ненасыщенной, один или несколько атомов C или атомов S могут быть необязательно окисленными, образуя группы CO, SO или SO₂. Когда группа C_y или C_y* является ароматической, один или несколько атомов N необязательно могут быть окисленными, образуя группы N⁺O^-. Кольцо C_y или C_y* может быть замещенным, как описано в определении общей формулы I; если кольцо замещено, заместители могут быть одинаковыми или отличаться и могут находиться в любом подходящем положении. Группа C_y или C_y* может быть связана с остальной частью молекулы через любой подходящий атом углерода или атом азота. Предпочтительно группа C_y или C_y* представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо. Примеры групп C_y или C_y*, среди других групп, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, азиридинил, оксиранил, окситанил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, пирролидинил, тиазолидинил, диоксанил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, тетрагидропиранил, азепинил, оксазинил, оксазолинил, пирролинил, тиазолинил, пиразолинил, имидазолинил, изоксазолинил, изотиазолинил, фенил, нафтил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиенил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензoфуранил, изобензoфуранил, бензoтиазолил, бензoтиофенил, изобензотиофенил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, нафтиридинил, пиразолопиразинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пуринил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, циклобутанонил, циклопентанонил, циклогексанонил, циклогептанонил, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, 4-оксопиперидинил, 2(1Н)-пиридонил, 2(1H)-пиразинонил, 2(1Н)-пиримидинонил, 2(1H)-пиридазинонил и фталимидил.

Термин «гетероарил» означает ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 8-12-членное бициклическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O. Атомы N в кольце необязательно могут быть окисленными, образуя N⁺O^-. Гетероарильная группа может быть соединена с остальной частью молекулы через любой подходящий атом углерода или атом азота. Гетероарильная группа необязательно может быть замещена, как описано всякий раз, когда применяется такой термин; если гетероарильная группа замещена, заместители могут быть одинаковыми или отличаться и могут находиться в любом подходящем положении в кольце. Предпочтительно гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо. Примеры гетероарильных групп, среди других групп, включают 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиенил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензoфуранил, бензoтиазолил, бензoтиофенил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиразолопиразинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пуринил, хиназолинил, хинолинил и хиноксалинил.

В определениях гетероарила C_y и C_y*, когда в общих терминах конкретные примеры относятся к бициклическому кольцу, включены все возможные расположения атомов. Таким образом, например, термин «пиразолопиридинил» может включать группы, такие как 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридинил, 1Н-пиразоло[4,3-c]пиридинил и 1H-пиразоло[4,3-b]пиридинил; термин «имидазопиразинил» может включать группы, такие как 1H-имидазо[4,5-b]пиразинил, имидазо[1,2-a]пиразинил и имидазо[1,5-a]пиразинил, и термин «пиразолопиримидинил» может включать группы, такие как 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидинил, 1H-пиразоло[4,3-d]пиримидинил, пиразоло[1,5-a]пиримидинил и пиразоло[1,5-c]пиримидинил.

Выражение «необязательно замещенный одним или несколькими» означает, что группа может быть замещена одним или несколькими, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 заместителями, при условии, что такая группа содержит 1, 2, 3 или 4 положения, допускающие осуществление замещения.

В определении соединения формулы I центральное бициклическое кольцо

представляет собой ароматическое кольцо.

В соединении формулы I R¹ представляет собой одну или несколько, предпочтительно одну или две группы, независимо выбранные из H, R^a, галогена, -CN, -OH и -ОR^a. Группа или группы R¹ могут быть расположены в любом подходящем положении фенильного кольца, и когда присутствует более одной группы R¹, они могут быть одинаковыми или различными.

В соединении формулы I R² представляет собой одну или несколько, предпочтительно одну или две группы, независимо выбранные из H, галогена и C_1-6-алкила, и, кроме того, один заместитель R² также может представлять собой -ОR^b', -NO₂, -CN, -COR^b', -CО₂R^b', -CONR^b'R^b', -NR^b'R^b', -NR^b'COR^b', -NR^b'CONR^b'R^b', -NR^b'CО₂R^b, -NR^b'SО₂R^b, -SR^b', -SOR^b, -SO₂R^b, -SО₂NR^b'R^b' или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R^c. Группа или группы R² могут быть расположены на любом подходящем атоме углерода пиридинового или пиримидинового кольца, включая G, когда G представляет собой C.

Таким образом, изобретение относится к определенным выше соединениям формулы I.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R¹ представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, R^a, галогена и -ОR^a.

При еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R¹ представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, галогена, галоген-C_1-6-алкила и C_1-6-алкокси.

При еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R¹ представляет собой один или два заместителя, выбранных из галогена, галоген-C_1-6-алкила и C_1-6-алкокси.

При еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R¹ представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, галогена и галоген-C_1-6-алкила.

При еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R¹ представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из галогена (предпочтительно фтора) и галоген-C_1-6-алкила (предпочтительно CF₃).

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R¹ представляет собой один или несколько атомов галогена.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R² представляет собой один заместитель, выбранный из H, галогена, C_1-6-алкила, -OR^b', -NR^b'COR^b' и -NR^b'R^b'.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R² представляет собой один заместитель, выбранный из H, галогена, C_1-6-алкила, -OR^b' и -NR^b'R^b'.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R² представляет собой один заместитель, выбранный из H и -NR^b'R^b'.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой G представляет собой C и R² представляет собой H.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой G представляет собой N и R² представляет собой -NR^b'R^b' и находится в положении 2 пиримидинового кольца.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой G представляет собой N, R² представляет собой -NHR^b и находится в положении 2 пиримидинового кольца и R^b представляет собой C_1-6-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из C_y и -OR^h'.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R³ представляет собой H или C_y, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c, R^d и C_1-6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и R^d.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R³ представляет собой H, гетероарил или фенил, в которой гетероарил и фенил необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c, R^d и C_1-6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и R^d.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R³ представляет собой H, гетероарил или фенил, в которой гетероарил и фенил необязательно могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R³ представляет собой H или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R³ представляет собой H.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R³ представляет собой C_y, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c, R^d и C_1-6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и R^d.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R³ представляет собой гетероарил или фенил, в которой гетероарил и фенил необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c, R^d и C_1-6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и R^d.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R³ представляет собой гетероарил или фенил, в которой гетероарил и фенил необязательно могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой G представляет собой C, R² представляет собой H и R³ представляет собой гетероарил или фенил, в которой гетероарил и фенил необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c, R^d и C_1-6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c и R^d.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой G представляет собой C, R² представляет собой H и R³ представляет собой гетероарил или фенил, в которой гетероарил и фенил необязательно могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой G представляет собой C, R² представляет собой H и R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой G представляет собой N, R² представляет собой -NR^b'R^b' и находится в положении 2 пиримидинового кольца и R³ представляет собой H.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой G представляет собой N, R² представляет собой -NHR^b и находится в положении 2 пиримидинового кольца, R^b представляет собой C_1-6-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из C_y и -OR^h', и R³ представляет собой H.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R⁴ независимо представляет собой H, R^е, -COR^е', -CO₂R^е', -CONR^е'R^е' или -NR^е'R^е'.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R⁴ независимо представляет собой H, -COR^е', -CONR^е'R^е' или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R^c.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R⁴ независимо представляет собой H, -COR^е', -CONR^е'R^е', C_1-6-алкил, гидрокси-C_1-6-алкил или -CH₂NR^g'R^g'.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R⁵ представляет собой H или R^е.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R⁵ представляет собой H или C_1-6-алкил.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R⁵ представляет собой C_1-6-алкил.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой A представляет собой C.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой A представляет собой N.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой

представляет собой группу, выбранную из (a)-(h)

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой

представляет собой группу, выбранную из (a)-(d)

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой

представляет собой группу, выбранную из (a)-(c)

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой A представляет собой C; B и D представляют собой CR⁴ и E представляет собой O.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, в которой A представляет собой C; D и E представляют собой CR⁴ и B представляет собой NR⁵.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относитс