Композиция и способ прямого прессования

Композиция и способ прямого прессования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к таблеткам, точнее к таблеткам, сформованным прямым прессованием соединения, ингибирующего дипептидилпептилазу IV (ДПП-IV), к способу их получения, к новым фармацевтическим композициям и к новым таблетирующимся порошкам, включающим композиции ингибиторов ДПП-IV, пригодным к прямому прессованию в таблетки. Настоящее изобретение также относится к способу получения таблеток путем смешивания активного ингредиента и специальных инертных наполнителей в новые композиции с последующим прямым прессованием композиций в таблетки прямого прессования.

Предпочтительные соединения, ингибирующие ДПП-IV, к которым в первую очередь относится настоящее изобретение описаны ниже:

В контексте настоящего изобретения "ингибитор ДПП-IV" также включает его активные метаболиты и пролекарства, такие как активные метаболиты и пролекарства ингибиторов ДПП-IV. "Метаболит" является активным производным ингибитора ДПП-IV, образовавшимся при метаболизме ингибитора ДПП-IV. "Пролекарство" является соединением, которое или подвергается метаболизму в ингибитор ДПП-IV или подвергается метаболизму в тот же метаболит(ы), что и ингибитор ДПП-IV.

Ингибиторы ДПП-IV известны в данной области техники. Например, ингибиторы ДПП-IV в каждом случае в общем виде и конкретно раскрыты, например, в WO 98/19998, DE 19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 и WO 9967279.

Предпочтительные ингибиторы ДПП-IV описаны в следующих заявках на патенты; WO 02053548, в особенности соединения 1001-1293 и примеры 1-124, WO 02067918, в особенности соединения 1000-1278 и 2001-2159, WO 02066627, в особенности описанные примеры, WO 02/068420, в особенности соединения, специально перечисленные в примерах I-LXIII и соответствующие описанные аналоги, еще более предпочтительными являются соединения 2 (28), 2 (88), 2 (119), 2 (136), описанные в таблице, в которой приведены значения IC50, WO 02083128, в особенности примеров 1-13, US 2003096846, в особенности специально описанные соединения, WO 2004/037181, в особенности примеров 1-33 и соединения, описанные в формуле изобретения в п.п.3-5, WO 0168603, в особенности соединения примеров 1-109, ЕР 1258480, в особенности соединения примеров 1-60, WO 0181337, в особенности примеров 1-118, WO 02083109, в особенности примеров 1А-1D, WO 030003250, в особенности соединения примеров 1-166, наиболее предпочтительно - 1-8, WO 03035067, в особенности соединения, описанные в примерах, WO 03/035057, в особенности соединения, описанные в примерах, US 2003216450, в особенности примеров 1-450, WO 99/46272, в особенности соединения, описанные в формуле изобретения в п.п.12, 14, 15 и 17, WO 0197808, в особенности соединения, описанные в формуле изобретения в п.2, WO 03002553, в особенности соединения примеров 1-33, WO 01/34594, в особенности соединения, описанные в примерах 1-4, WO 02051836, в особенности примеров 1-712, ЕР 1245568, в особенности примеров 1-7, ЕР 1258476, в особенности примеров 1-32, US 2003087950, в особенности описанные примеры, WO 02/076450, в особенности примеров 1-128, WO 03000180, в особенности примеров 1-162, WO 03000181, в особенности примеров 1-66, WO 03004498, в особенности примеров 1-33, WO 0302942, в особенности примеров 1-68, US 6482844, в особенности описанные примеры, WO 0155105, в особенности соединения, перечисленные в примерах 1 и 2, WO 0202560, в особенности примеров 1-166, WO 03004496, в особенности примеров 1-103, WO 03/024965, в особенности примеров 1-54, WO 0303727, в особенности примеров 1-209, WO 0368757, в особенности примеров 1-88, WO 03074500, в особенности примеров 1-72, примеров 4.1-4.23, примеров 5.1-5.10, примеров 6.1-6.30, примеров 7.1-7.23, примеров 8.1-8.10, примеров 9.1-9.30, WO 02038541, в особенности примеров 1-53, WO 02062764, в особенности примеров 1-293, предпочтительно - соединение примера 95 (2-{{3-(аминометил)-4-бутокси-2-неопентил-1-оксо-1,2 дигидро-6-изохинолил}окси}ацетамидгидрохлорид), WO 02308090, в особенности примеров 1-1-1-109, примеров 2-1-2-9, примера 3, примеров 4-1-4-19, примеров 5-1-5-39, примеров 6-1-6-4, примеров 7-1-7-10, примеров 8-1-8-8, примеров 7-1-7-7 на стр.90, примеров 8-1-8-59 на стр.91-95, примеров 9-1 до 9-33, примеров 10-1-10-20, US 2003225102, в особенности соединения 1-115, соединения примеров 1-121, предпочтительно - соединения а)-z), aa)-az), ba)-bz), ca)-cz) и da)-dk), WO 0214271, в особенности примеров 1-320 и US 2003096857, WO 2004/052850, в особенности специально описанные соединения, такие как примеры 1-42, и соединения, описанные в формуле изобретения в п.1, DE 10256264 А1, в особенности описанные соединения, такие как примеры 1-181, и соединения, описанные в формуле изобретения в п.5, WO 04/076433, в особенности специально описанные соединения, такие как перечисленные в таблице А, предпочтительно - соединения, перечисленные в таблице В, предпочтительно - соединения I-XXXXVII, или соединения, описанные в формуле изобретения в п.п.6-49, WO 04/071454, в особенности специально описанные соединения, например, соединения 1-53 или соединения, приведенные в таблицах Ia-If, или соединения, описанные в формуле изобретения в п.п.2-55, WO 02/068420 в особенности специально описанные соединения, такие как соединения I-LXIII или пример I и аналоги 1-140 или пример 2 и аналоги 1-174 или пример 3 и аналог 1, или пример 4-5, или пример 6 и аналоги 1-5, или пример 7 и аналоги 1-3, или пример 8 и аналог 1, или пример 9, или пример 10 и аналоги 1-531, еще более предпочтительными являются соединения, описанные в формуле изобретения в п.13, WO 03/000250, в особенности специально описанные соединения, такие как соединения 1-166, предпочтительно - соединения примеров 1-9, WO 03/024942, в особенности специально описанные соединения, такие как соединения 1-59, соединения, приведенные в таблице 1(1-68), соединения, описанные в формуле изобретения в п.п.6, 7, 8, 9, WO 03024965, в особенности специально описанные соединения, такие как соединения 1-54, WO 03002593, в особенности специально описанные соединения, такие как соединения, приведенные в таблице 1 или в формуле изобретения в п.п.2-15, WO 03037327, в особенности специально описанные соединения, такие как соединения примеров 1-209 WO 03/000250, в особенности специально описанные соединения, такие как соединения 1-166, предпочтительно - соединения примеров 1-9, WO 03/024942 в особенности специально описанные соединения, такие как соединения 1-59, соединения, приведенные в таблице 1(1-68), соединения, описанные в формуле изобретения в п.п.6, 7, 8, 9, WO 03024965, в особенности специально описанные соединения, такие как соединения 1-54, WO 03002593, в особенности специально описанные соединения, такие как соединения, приведенные в таблице 1 или в формуле изобретения в п.п.2-15, WO 03037327, в особенности специально описанные соединения, такие как соединения примеров 1-209, WO 0238541, WO 0230890, заявке на патент США №09/788173, поданной 16 февраля 2001 г. (дело №LA50 патентного поверенного), в особенности описанные примеры, WO 99/38501, в особенности описанные примеры, WO 99/46272, в особенности описанные примеры, и DE 19616486 А1, в особенности val-pyr, val-тиазолидид, изолейцил-тиазолидид, изолейцил-пирролидид, и фумараты изолейцил-тиазолидида и изолейцил-пирролидида, WO 0238541, в особенности специально описанные соединения, такие как соединения примеров 1-53, WO 03/002531, в особенности специально описанные соединения, предпочтительно - соединения, перечисленные на стр.9-13, наиболее предпочтительно - соединения примеров 1-46 и еще более предпочтительно - соединение примера 9, патенте US №6395767, предпочтительно - соединения примеров 1-109 наиболее предпочтительно - соединение примера 60.

Другие предпочтительные ингибиторы ДПП-IV включают конкретные примеры, раскрытые в патентах США №№6124305 и US 6107317, заявках на международный патент, публикации №№ WO 9819998, WO 95153 09 и WO 9818763; такие как 1[2-[(5-цианопиридин-2-ил)аминоэтиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин и (2S)-1-[(2S)-амино-3,3-диметилбутаноил]-2-пирролидинкарбонитрил.

В WO 9819998 раскрыты N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, в частности, 1-[2-[5-цианопиридин-2-ил]амино]-этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин. Предпочтительные соединения, описанные в WO 03/002553, перечислены на стр.9-11 и включены в настоящую заявку в качестве ссылки. В опубликованной заявке на патент WO 0034241 и опубликованном патенте US 6110949 раскрыты N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины и N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины соответственно. Представляющими интерес ингибиторами ДПП-IV в особенности являются указанные в формуле изобретения в п.п.1-4. В частности, в этих заявках описано соединение 1-[[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин (также известное, как LAF237).

В WO 9515309 раскрыты 2-цианопирролидинамиды аминокислот, как ингибиторы ДПП-IV и в WO 9529691 раскрыты пептидильные производные сложных диэфиров альфа-аминоалкилфосфорных кислот, в частности, содержащие пролиновую или родственные структуры. Представляющими интерес ингибиторами ДПП-IV в особенности являются указанные в таблицах 1-8. В WO 01/72290 представляющими интерес ингибиторами ДПП-IV в особенности являются указанные в примере 1 в формуле изобретения в п.п.1, 4 и 6. В WO 9310127 раскрыты бороновые сложные эфиры пролина, применимые в качестве ингибиторов ДПП-IV. Представляющими интерес ингибиторами ДПП-IV в особенности являются указанные в примерах 1-19. В опубликованной заявке на патент WO 9925719 раскрыт сулфостин, ингибитор ДПП-IV, полученный выращиванием микроорганизмов Streptomyces. В WO 9938501 раскрыты N-замещенные 4-8-членные гетероциклические кольца. Представляющими интерес ингибиторами ДПП-IV в особенности являются указанные в формуле изобретения в п.п.15-20.

В WO 9946272 раскрыты соединения фосфора, как ингибиторы ДПП-IV. Представляющими интерес ингибиторами ДПП-IV в особенности являются указанные в формуле изобретения в 1-23.

Другими предпочтительными ингибиторами ДПП-IV являются соединения формулы I, II или III, раскрытые в заявке на патент WO 03/057200 на стр.14-27. Наиболее предпочтительными ингибиторами ДПП-IV являются соединения, специально описанные на стр.28 и 29.

В опубликованных заявках на патент WO 9967278 и WO 9967279 раскрыты пролекарства ДПП-IV и ингибиторы вида А-В-С, где С является стабильным или нестабильным ингибитором ДПП-IV.

Предпочтительным N-пептидил-О-ароилгидроксиламином является соединение формулы VII

в которой

j равно 0, 1 или 2;

Rε₁ обозначает боковую цепь природной аминокислоты; и

Rε₂ обозначает низш. алкоксигруппу, низш. алкил, галоген или нитрогруппу; или его фармацевтически приемлемая соль.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения N-пептидил-О-ароилгидроксиламином является соединение формулы VIIa

или его фармацевтически приемлемая соль.

N-пептидил-О-ароилгидроксиламины, например, формулы VII или VIIa и их получение описаны в публикации H.U.Demuth et al. in J. Enzyme Inhibition 1988, vol.2, стр.129-142, предпочтительно на стр.130-132.

Наиболее предпочтительными ингибиторами являются N-(замещенный глицил)-2-цианопирролидины формулы (I)

в которой

R обозначает замещенный адамантил; и

n равно от 0 до 3; в свободной форме или в форме молекулярной соли с кислотой.

Термин "замещенный адамантил" означает адамантил, т.е. 1- или 2-адамантил, содержащий один или большее количество, например, 2 заместителя, выбранные из группы, включающей алкил, -OR₁ и -NR₂R₃, где R₁, R₂ и R₃ независимо обозначают водород, алкил, (С₁-С₈алканоил), карбамоил или -СО-NR₄R₅, где R₄ и R₅ независимо обозначают алкил, незамещенный или замещенный арил, и где один из R₄ и R₅ дополнительно обозначает водород или R₄ и R₅ совместно обозначают С₂-С₇алкилен.

Термин "aryl" предпочтительно означает фенил. Замещенный фенил предпочтительно означает фенил, замещенный одним или большим количеством, например, двумя заместителями, выбранными из группы, включающей, например, алкил, алкоксигруппу, галоген и трифторметил.

Термин "алкоксигруппа" означает алкил -O-.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин "алкилен" означает обладающий линейной цепью мостик, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно - от 3 до 6 атомов углерода, наиболее предпочтительно - 5 атомов углерода.

Предпочтительной группой соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются соединения формулы (I), в которых заместитель адамантила связан с мостиком или метиленовой группой, соседней с мостиковой. Соединения формулы (I), в которой глицил-2-цианопирролидиновый фрагмент связан с мостиком, заместителем R' у адамантила предпочтительно является 3-гидроксигруппа. Соединения формулы (I), в которой глицил-2-цианопирролидиновый фрагмент связан с метиленовой группой, соседней с мостиковой, заместителем R' у адамантила предпочтительно является 5-гидроксигруппа.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы (IA) или (IB)

в которой

R' обозначает гидроксигруппу, С₁-С₇алкоксигруппу, С₁-С₈алканоилоксигруппу или R₅R₄N-CO-O-, где R₄ и R₅ независимо обозначают С₁-С₇алкил или фенил, который является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкоксигруппу, галоген и трифторметил, и где R₄ дополнительно обозначает водород; или R₄ и R₅ совместно обозначают С₃-С₆алкилен; и

R" обозначает водород; или

R' и R" независимо обозначают С₁-С₇алкил;

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой молекулярной соли с кислотой.

Эти ингибирующие ДПП-IV соединения формулы (I), (IA) или (IB) известны и описаны в патенте US 6166063, выданном 26 декабря 2000 г., и WO 01/52825. Специально раскрыты (S)-1-{2-[5-цианопиридин-2у1)амино]этиламиноацетил)-2-цианопирролидин и (S)-1-[(3-гидрокси-1 адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (LAF237). Они могут находиться в свободной форме или в форме молекулярной соли с кислотой. Фармацевтически приемлемые, т.е. нетоксичные и физиологически приемлемые соли являются предпочтительными, хотя можно применять и другие соли, например, при выделении или очистке соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Хотя предпочтительными молекулярными солями с кислотами являются гидрохлориды, также можно использовать соли с метансульфоновой, серной, лимонной, молочной и уксусной кислотой.

Предпочтительными ингибиторами ДПП-IV являются описанные в публикации Mona Patel and col. (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr; 12(4): 623-33) в разделе 5, в особенности Р32/98, К-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 и другие, и эта публикация включена в настоящее изобретение в качестве ссылки, в особенности в части описанных ингибиторов ДПП-IV.

FE-999011 описан в заявке на патент WO 95/15309 стр.14, как соединение №18.

Другим предпочтительным ингибитором является соединение BMS-477118, раскрытое в патенте US № 6395767 (соединение примера 60), также известное, как (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил, бензоат (1:1), представленное формулой М в заявке на патент WO 2004/052850 на стр.2, и соответствующее свободное основание, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло-[3.1.0]гексан-3-карбонитрил (М') и его моногидрат (М"), представленный формулой М в заявке на патент 2004/052850 на стр.3.

Другим предпочтительным ингибитором является соединение GSK23A, раскрытое в WO 03/002531 (пример 9), также известное, как (2S,4S)-1-((2R)-2-амино-3-[(4-метоксибензил)сульфонил]-3-метилбутаноил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилгидрохлорид.

Другие особенно предпочтительные ингибиторы ДПП-IV, предлагаемые в настоящем изобретении, описаны в заявке на международный патент WO 02/076450 (в особенности примеры 1-128) и в публикации Wallace Т. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863), в особенности соединение 1 и соединения, перечисленные в таблицах 1 и 2. Предпочтительным соединением является соединение 21е (таблица 1) формулы

Р32/98 и Р3298 (№ CAS: 251572-86-8), также известное, как 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидин также можно использовать в виде смеси 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидина и (2Е)-2-бутендиоата (2:1), такой как представленная ниже

и описаны в WO 99/61431 под названиями Probiodrug, а также соединение Р 93/01.

Другими предпочтительными ингибиторами ДПП-IV являются соединения, раскрытые в заявке на патент WO 02/083128, такие как описанные в формуле изобретения в п.п.1-5. Наиболее предпочтительными ингибиторами ДПП-IV являются соединения, специально описанные в примерах 1-13 и в формуле изобретения в п.п.6-10.

Другие предпочтительные ингибиторы ДПП-IV описаны в заявках на патент WO 2004/037169, в особенности описанные в примерах 1-48, и WO 02/062764, в особенности описанные примеры 1-293, еще более предпочтительными являются соединения 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид, описанные на стр.7, а также в заявке на патент WO 2004/024184, в особенности в эталонных примерах 1-4.

Другие предпочтительные ингибиторы ДПП-IV описаны в заявке на патент WO 03/004498, в особенности в примерах 1-33 и наиболее предпочтительным является соединение формулы

описанное в примере 7 и также известное, как МК-0431.

Предпочтительные ингибиторы ДПП-IV также описаны в заявке на патент WO 2004/037181, в особенности в примерах 1-33, наиболее предпочтительны соединения, описанные в формуле изобретения в п.п.3-5.

Предпочтительными ингибиторами ДПП-IV являются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины, N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины, N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, N-аминоацилтиазолидины, N-аминоацилпирролидины, L-алло-изолейцилтиазолидин, L-трео-изолейцил пирролидин и L-алло-изолейцил пирролидин, 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин и их фармацевтические соли.

Особенно предпочтительными являются 1-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-(S)-цианопирролидиндигидрохлорид (DPP728) формулы

в особенности его дигидрохлорид,

и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (LAF237) формулы

и L-трео-изолейцилтиазолидин (код соединения в соответствии с Probiodrug: Р32/98, описанное выше), МК-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид и необязательно в любом случае их фармацевтические соли.

DPP728 и LAF237 являются особенно предпочтительными соединениями и специально раскрыты в примере 3 в WO 98/19998 и в примере 1 в WO 00/34241, соответственно. Ингибитор ДПП-IV Р32/98 (см. выше) специально описан в публикации Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 и LAF237 можно приготовить так, как это описано на стр.20 в WO 98/19998 или в WO 00/34241. Предпочтительные композиции для введения LAF237 описаны в предварительной заявке на патент US № 60/604274.

Особенно предпочтительными являются активные при пероральном введении ингибиторы ДПП-IV.

В каждом случае, в частности, в содержании пунктов формулы изобретения, относящихся к соединениям, в характеристиках конечных продуктов, описанных в примерах, в описаниях конечных продуктов, фармацевтических препаратов и в формуле изобретения в настоящее изобретение включены в качестве ссылки указанные в настоящей заявке публикации или заявки на патенты.

Ингибирующие ДПП-IV соединения, например, соединения формулы (I) и соответствующие их фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами можно комбинировать с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей и, необязательно, с одним или большим количеством других обычных фармацевтических вспомогательных веществ и вводить энтерально, например, перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток в форме капсул и т.п. или парентерально, например, внутривенно в форме стерильных растворов или суспензий для инъекций. Энтеральные и парентеральные композиции можно приготовить обычным образом.

Ингибирующие ДПП-IV соединения, например, соединения формулы (I) и соответствующие их фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами можно приготовить в виде энтеральных и парентеральных фармацевтических композиций, содержащих количество активного вещества, которое эффективно для лечения патологических состояний, опосредуемых ингибированием ДПП-IV, таких композиций в виде разовых дозировочных форм и таких композиций, включающих фармацевтически приемлемый носитель.

Ингибирующие ДПП-IV соединения, например, соединения формулы (I), включая соединения всех его подгрупп и всех примеров, можно вводить в энантиомерно чистой форме, например, содержащей >98%, предпочтительно - содержащей >99%; или вместе с R энантиомером, например, в рацемической форме. Указанные выше диапазоны дозировок приведены в пересчете на соединения формулы (I), исключая количество R энантиомера.

Вследствие их способности ингибировать ДПП-IV, ингибирующие ДПП-IV соединения, например, соединения формулы (I) и соответствующие их фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами применимы для лечения патологических состояний, опосредуемых ингибированием ДПП-IV. На основании вышеизложенного и литературных данных предполагается, что соединения, раскрытые в настоящем изобретении, применимы для лечения патологических состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет, артрит, ожирение, трансплантация аллотрансплантата и связанный с кальцитонином остеопороз. Кроме того, на основе роли глюкагоноподобных пептидов, таких как GLP-1 и GLP-2, и их связи с ингибированием ДПП-IV предполагается, что соединения, раскрытые в настоящем изобретении, применимы, например, для обеспечения седативного или анксиолитического эффекта или ослабления послеоперационных катаболических изменений и гормональной реакции на стресс, или для снижения летальности и заболеваемости после инфаркта миокарда, или для лечения патологических состояний, связанных с указанными эффектами, которые могут быть опосредованы с помощью GLP-1 и/или GLP-2.

Точнее, например, ингибирующие ДПП-IV соединения, например, соединения формулы (I) и соответствующие их фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами улучшают раннюю реакцию инсулина на пероральное введение глюкозы и поэтому применимы для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета.

Ингибирующие ДПП-IV соединения, предпочтительно - соединения формулы I, IA или IB, применимые в настоящем изобретении, являются гигроскопичными, приводят к затруднениям, связанным со стабильностью и по своей природе не являются прессующимися. Поэтому необходима сыпучая и когезионная композиция, пригодная для прямого прессования в прочные таблетки, обладающие приемлемым профилем растворения in vitro. Таблетки можно определить, как твердые фармацевтические дозировочные формы, содержащие лекарственные вещества с подходящими наполнителями или без них. Их изготавливают путем прессования или уплотнения композиции, содержащей активный ингредиент и некоторые инертные наполнители, подобранные для содействия обработке и улучшения характеристик продукта. Таблетки могут обладать или не обладать покрытием и их готовят из порошкообразных кристаллических веществ. Они могут включать различные разбавители, связующие, вещества, обеспечивающие распадаемость, смазывающие вещества, вещества, придающие скользкость и во многих случаях - красители. Применяющиеся инертные наполнители классифицируются по выполняемым или функциям. Например, смазывающее вещество можно использовать для улучшения сыпучести порошкообразной смеси в воронке и в штампе для получения таблетки.

С конца XIX века широко применяются таблетки и большинство фармацевтических дозировочных форм продается в виде таблеток. Основной причиной распространенности таблеток в качестве дозировочных форм является простота, дешевизна и высокая скорость изготовления. К другими причинам относятся стабильность лекарственного препарата, удобство упаковки, транспортировки и распределения. Для пациента или потребителя таблетки обеспечивают удобство введения, легкость точного дозирования, компактность, портативность, мягкость вкуса, простоту введения и привлекательный отличительный внешний вид.

Таблетки могут быть обычными, с пленочным или сахарным покрытием, содержащими разделяющую пополам насечку, рельефными, слоистыми или пролонгированного действия. Их можно изготовлять обладающими разными размерами, формой и цветом. Таблетки могут быть проглатываемыми, жевательными, или растворяющимися в защечном кармане или под языком. Их можно растворять в воде для местного или наружного применения. Стерильные таблетки обычно применяют для приготовления растворов для парентерального введения и для имплантации под кожу.

В дополнение к активным, или терапевтическим ингредиентам таблетки могут содержать целый ряд инертных веществ, известных, как инертные наполнители. Последние можно классифицировать в соответствии с той ролью, которую они играют в готовой таблетке. Первичная композиция включает наполнитель, связующее, смазывающее вещество и вещество, придающее скользкость. Другие инертные наполнители, которые придают определенные физические характеристики готовой таблетке, в случае жевательных таблеток представляют собой красители и вкусовые добавки. Без инертных наполнителей большинство лекарственных средств и фармацевтических ингредиентов невозможно подвергнуть прямому прессованию в таблетки. Это в основном обусловлено плохими сыпучестью и когезионными характеристиками большинства лекарственных средств. Обычно инертные наполнители прибавляют в композицию для придания прессуемому веществу хорошей сыпучести и способности к прессованию. Такие характеристики придаются этим инертным наполнителям на стадиях предварительной обработки, таких как мокрое гранулирование, агрегирование, распылительная сушка, сфероидизация и кристаллизация.

Смазывающие вещества обычно прибавляют для предотвращения прилипания таблетируемого материала к штампам, сведения к минимум трения при прессовании таблетки и обеспечения возможности отделения спрессованной таблетки от штампа. Такие смазывающие вещества обычно включают в готовую смесь для таблеток в количестве, обычно составляющем менее 1 мас.%.

Кроме того, таблетки часто содержат разбавители, которые часто прибавляют для увеличения объемной массы смеси, так чтобы она была пригодна для прессования. Это часто является необходимым, когда доза лекарственного средства относительно мала.

Другим обычно применяющимся классом инертных наполнителей в таблетках являются связующие. Связующие являются агентами, которые придают когезионную способность порошкообразному веществу. Обычно применяющиеся связующие включают крахмал и сахара, такие сахароза, глюкоза, декстроза и лактоза.

Вещества, обеспечивающие распадаемость, часто включают для того, чтобы таблетка обладала приемлемой скоростью распада. Обычно вещества, обеспечивающие распадаемость, включают производные крахмала и соли карбоксиметилцеллюлозы.

Другие необходимые характеристики инертных наполнителей включают следующие:

- высокую прессуемость для обеспечения возможности получения прочных таблеток при низких сжимающих усилиях;

- хорошие характеристики сыпучести, что может улучшить сыпучесть других инертных наполнителей в композиции; и

- когезионную способность (чтобы таблетки не крошились во время обработки, транспортировки и использования).

Существуют три промышленно важных способа изготовления прессованных таблеток: мокрое гранулирование, прямое прессование и сухое гранулирование (агрегирование или вальцовое уплотнение). Способ изготовления и тип инертных наполнителей выбирают для придания композиции таблетки необходимых физических характеристик, которые обеспечивают быстрое прессование таблеток. После прессования таблетки должны обладать рядом дополнительных характеристик, таких как внешний вид, твердость, способность к распаду и приемлемый профиль растворения. Выбор наполнителей и других инертных веществ будет зависеть от химических и физических характеристик лекарственного средства, поведения смеси во время обработки и характеристик готовой таблетки. Для определения химической и физической совместимости активного компонента с предлагаемыми инертными наполнителями проводят предварительные исследования композиций.

Характеристики лекарственного средства, его дозировочных форм и экономичность технологии определяют выбор наилучшей технологии таблетирования. Обычно при изготовлении таблеток используют и мокрое гранулирование, и прямое прессование.

Способ сухого гранулирования можно использовать, когда один из компонентов, лекарственное средство или разбавитель, обладают достаточной для таблетирования когезионной способностью. Способ включает смешивание, агрегирование ингредиентов, сухое просеивание, смазывание и прессование.

Способ мокрого гранулирования используют для превращения порошкообразной смеси в гранулы, обладающие подходящими для таблетирования характеристиками сыпучести и когезионными характеристиками. Способ включает смешивание порошкообразных веществ в подходящем смесителе с последующим прибавлением гранулирующего раствора при воздействии сдвигового усилия на смешиваемые порошки для получения гранулята. Затем влажную массу пропускают через подходящее сито и сушат с помощью центробежной сушки или сушки в псевдоожиженном слое.

Альтернативно, влажную массу можно высушить и обработать в мельнице. Способ в целом включает отвешивание, перемешивание сухого порошка, мокрое гранулирование, сушку, размол, примешивание смазывающего вещества и прессование.

Обычно порошкообразные вещества не обладают адгезионными или когезионными характеристиками, достаточными для получения твердых, прочных гранул. Вследствие плохих когезионных характеристик большинства порошкообразных веществ для связывания частиц порошков друг с другом обычно необходимо связующее. Чувствительные к воздействию тепла и влаги лекарственные средства обычно нельзя приготовить с помощью мокрого гранулирования. Большое количество стадий обработки и длительность обработки приводят к затруднениям вследствие больших производственных затрат. Также известно, что мокрое гранулирование ухудшает прессуемость некоторых фармацевтических инертных наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза.

Прямое прессование считается относительно быстрым способом, при котором порошкообразные вещества прессуют непосредственно без изменения физических и химических характеристик лекарственного средства. Активный ингредиент(ы), инертные наполнители для прямого прессования и другие вспомогательные вещества, такие как вещество, придающее скользкость, и смазывающее вещество смешивают в двухоболочечном смесителе или аналогичном аппарате с низким сдвиговым усилием, а затем прессуют в таблетки. Предполагается, что этот тип перемешивания достаточен для приготовления "фармацевтически приемлемых" дозировочных форм. Некоторые фармацевты-исследователи полагают, что необходимо тщательно подбирать способ прибавления смазывающего вещества в композицию. В соответствии с этим смазывающие вещества обычно прибавляют в гранулят путем осторожного перемешивания. Также полагают, что продолжительное перемешивание смазывающего вещества с гранулятом может существенным образом повлиять на твердость и время распада полученных таблеток. Чрезмерно длительное перемешивание смазывающего вещества с компонентами гранулята может сделать гранулу водонепроницаемой и снизит твердость таблетки или прочность прессованной таблетки. По этим причинам для приготовления дозировочных форм прямого прессования не используют перемешивание с большим сдвиговым усилием.

Преимущества прямого прессования включают однородность смеси, малое количество технологических стадий, т.е. вся технология включает отвешивание порошкообразных веществ, перемешивание и прессование, следовательно требует меньших затрат, исключает нагрев и увлажнение, распад первичных частиц и обеспечивает механическую стабильность.

Изготовители фармацевтических средств предпочитают технологии прямого прессования, а не технологии мокрого или сухого гранулирования вследствие непродолжительного времени обработки и экономичности. Однако прямое прессование обычно прямое прессование обычно ограничивается случаями, когда лекарственное средство или активный ингредиент обладает физическими характеристиками, необходимыми для получения фармацевтически приемлемых таблеток. Однако до проведения прямого прессования с активными ингредиентами часто необходимо объединить один или большее количество инертных наполнителей, поскольку многие ингредиенты не обладают необходимыми характеристиками. Поскольку каждый инертный наполнитель, прибавленный в композицию, увеличивает размер готовой таблетки, изготовители часто ограничены использованием технологии прямого прессования только для композиций, содержащих небольшую дозу активного ингредиента в одной спрессованной таблетке.

Твердая дозировочная форма, содержащая большую дозу лекарственного средства, т.е. в которой само лекарственное средство составляет значительную долю полной массы прессованной таблетки, можно повергнуть прямому прессованию только, если само лекарственное средство обладает необходимыми физическими характеристиками, например когезионной способностью, достаточными для прямого прессования ингредиентов.

Например, ингибитор ДПП-IV, например, соединения формулы (I) считаются содержащим большую дозу лекарственным средством. Большинство композиций таблеток включает 70-85 мас.% ингибитора ДПП-IV на таблетку. Это содержащееся в большой дозе лекарственное средство в сочетании с довольно плохими для прямого прессования физическими характеристиками не позволяет использовать прямое прессование, как способ изготовления готовой таблетки. Кроме того, активные ингредиенты обладают низкой стабильностью в присутствии воды, что является фактором, ограничивающим применение способа мокрого гранулирования.

Другим ограничением прямого прессования, как способа изготовления таблеток, является возможный размер спрессованных таблеток. Если количество активного ингредиента является большим, то фармацевт-изготовитель может выбрать мокрое гранулирование активного ингредиента с другими инертными наполнителями для получения таблетки приемлемого размера, содержащей необходимое количество активного ингредиента. Количества наполнителя, связующего или других инертных наполнителей, необходимых для мокрого гранулирования, меньше необходимых для прямого прессования, поскольку способ мокрого гранулирования способствует приданию таблетке необходимых физических характеристик.

Гидроксипропилметилцеллюлоза применяется в фармацевтической промышленности, как инертный наполнитель прямого прессования для твердых дозировочных форм. Гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой обработанную целлюлозу и регулирует выделение лекарственного средства из твердых дозировочных форм.

Несмотря на преимущества прямого прессования, такие как непродолжительное время обработки и экономичность, мокрое гранулирование широко применяется в промышленности для приготовления твердых дозировочных форм. Мокрое гранулирование часто предпочтительнее прямого прессования, поскольку мокрое гранулирование с большей вероятностью обеспечивает преодоление любых затруднений, связанных с физическими характеристиками различных ингредиентов композиции. Оно приводит к материалу, который обладает характеристиками сыпучести и когезионными характеристиками, необходимыми для получения приемлемой твердой дозировочной формы.

Привлекательность мокрого гранулирования по сравнению с прямым прессованием обусловлен по меньшей мере тремя преимуществами. Во-первых, мокрое гранулирование приводит к материалу, который прессуется с обеспечением лучших характеристик смачивания, в особенности в случае гидрофобных лекарственных веществ. Прибавление гидрофильных инертных наполнителей делает поверхность гидрофобного лекарственного средства более гидрофильной, уменьшает распад и устраняет затруднения,