Производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии

Производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом изобретения являются производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии.

Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I):

в которой

m означает 0, 1, 2 или 3;

n означает 0, 1, 2 или 3;

X означает атом кислорода или серы или группу SO или SO₂;

R₁ и R₂ независимо друг от друга означают атом водорода или C₁-₃-алкильную группу, или R₁ и R₂ вместе образуют группу -(CH₂)_p-, где p означает целое число от 1 до 5, такое что n + p является целым числом от 2 до 5;

R₃ означает атом водорода или фтора или гидроксильную или метильную группу;

R₄ означает группу общей формулы CHR₅CONHR₆, в которой

R₅ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу, и

R₆ означает атом водорода или C_1-6-алкильную, C_3-7-циклоалкильную, C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкиленовую группу;

Y означает группу Y₁, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, тиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, циннолинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиенила, дигидробензотиенила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензотриазолила, бензоксадиазолила, бензотиадиазолила; причем группа Y₁ при необходимости замещена одним или несколькими заместителями Y₂, одинаковыми или отличающимися друг от друга, или группой Y₃;

Y₂ означает атом галогена, группу циано, нитро, C_1-8-алкил, C_1-8-алкокси, C_1-8-тиоалкил, C_1-8-фторалкил, C_1-8-фторалкокси, C_1-8-фтортиоалкил, C_3-7-циклоалкил, C_3-7-циклоалкилокси, C_3-7-циклоалкил-C_1-8-алкилен, C_3-7-циклоалкил-C_1-8-алкилокси, гидрокси, NR₇R₈, NHCOR₇, NHSO₂R₇, COR₇, CO₂R₇, CONR₇R₈, SO₂R₇, SO₂NR₇R₈, -O-(С_1-3-алкилен)-O-, фенилокси, фенилтио, фенил-C₁-C₈-алкилен, фенил-C₁-C₈-алкилокси или фенил-C₁-C₈-алкилтио;

Y₃ означает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила; причем группа или группы Y₃ могут быть замещены одной или несколькими группами Y₂, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

R₇ и R₈ независимо друг от друга означают атом водорода или С_1-6-алкильную группу, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азетидиновый, пирролидиновый, пиперидиновый, морфолиновый, тиоморфолиновый, азепиновый, пиперазиновый цикл, при необходимости замещенный C_1-3-алкильной или бензильной группой.

Из соединений общей формулы (I), первую группу соединений составляет группа, для которой:

Y означает группу Y₁, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиримидинила, тиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, бензоксазолила; причем группа Y₁ при необходимости замещена одним или несколькими заместителями, в частности, одним или двумя заместителями Y₂, одинаковыми или отличающимися друг от друга, или группой Y₃;

Y₂ означает атом галогена, в частности, хлор, фтор или бром, группу циано, C_1-8-алкил, в частности, метил, изопропил, бутил, трет-бутил или тетраметилбутил, C_1-8-алкокси, в частности, метокси, этокси или пропокси, C_1-8-фторалкил, в частности, трифторметил, C_1-8-фторалкокси, в частности, трифторметокси, фенилокси, фенил-C₁-C₈-алкилен, в частности, фенил-(1,1-диметилметилен);

Y₃ означает фенильную группу; причем Y₃ может быть замещена одной или несколькими группами, в частности, одной или двумя группами Y₂, одинаковыми или отличающимися друг от друга.

Из соединений первой группы, какая определена выше, вторую группу соединений составляет группа, для которой:

Y означает

группу Y₁, выбранную, в частности, из фенила или нафтила; причем группа Y₁ при необходимости замещена одним или несколькими заместителями, в частности, одним или двумя заместителями Y₂, одинаковыми или отличающимися друг от друга, или группой Y₃;

Y₂ означает атом галогена, в частности, хлор, фтор или бром, группу циано, C_1-8-алкил, в частности, метил, изопропил, бутил, трет-бутил или тетраметилбутил, C_1-8-алкокси, в частности, метокси, этокси или пропокси, C_1-8-фторалкил, в частности, трифторметил, C_1-8-фторалкокси, в частности, трифторметокси, фенилокси, фенил-C₁-C₈-алкилен, в частности, фенил-(1,1-диметилметилен);

Y₃ означает фенильную группу; причем Y₃ может быть замещена одной или несколькими группами, в частности, одной или двумя группами Y₂, одинаковыми или отличающимися друг от друга.

Из соединений общей формулы (I) третью группу соединений составляет группа, для которой:

m означает 0, 1, 2 или 3; и/или

n означает 0, 1, 2 или 3; и/или

R₁ и R₂ независимо друг от друга означают атом водорода или C_1-3-алкильную группу, или R₁ и R₂ вместе образуют группу -(CH₂)_p-, где p означает целое число от 1 до 5, такое, что n + p является целым числом от 2 до 5;

при условии, что когда R₁ и R₂ независимо друг от друга означают атом водорода или C_1-3-алкильную группу, то m + n > 1.

Из соединений третьей группы, какая определена выше, четвертую группу соединений составляет группа, для которой:

m означает 0, 1, 2 или 3; и/или

n означает 0, 1, 2 или 3; и/или

R₁ и R₂ вместе образуют группу -(CH₂)_p-, где p означает целое число от 1 до 4, такое, что n + p равно 4.

Из соединений общей формулы (I) пятую группу соединений составляет группа, для которой X означает атом кислорода.

Из соединения общей формулы (I) шестую группу соединений составляет группа, для которой R₃ означает атом водорода.

Седьмая группа образована соединениями, для которых одновременно R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, X, Y, Y₁, Y₂, Y₃, n и m такие, как определено выше в подгруппах соединений.

Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько несимметричных углеродов. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереомеров. Эти энантиомеры или диастереомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, являются частью изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли являются частью изобретения.

Эти соли предпочтительно получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но и соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения. Соединения общей формулы (I) могут находиться в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.

В контексте изобретения подразумевается, что:

- C_t-z, где t и z могут принимать значения от 1 до 8, означает углеродную цепь, которая может иметь от t до z атомов углерода, например, C_1-3 - углеродная цепь, которая может иметь от 1 до 3 атомов углерода;

- алкил означает насыщенную алифатическую группу, линейную или разветвленную; например, С_1-3-алкильная группа означает углеродную цепь с 1-3 атомами углерода, линейную или разветвленную, в частности, метил, этил, пропил, 1-метилэтил;

- алкилен означает двухвалентную насыщенную алкильную группу, линейную или разветвленную, например, С_1-3-алкиленовая группа означает двухвалентную углеродную цепь с 1-3 атомами углерода, линейную или разветвленную, в частности, метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен, 1,1-диметилметилен;

- циклоалкил означает циклическую алкильную группу, например, C_3-5-циклоалкильная группа означает циклическую углеродную группу с 3-5 атомами углерода, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил;

- алкенилен означает двухвалентную ненасыщенную алифатическую группу с 2 атомами углерода, в частности, этилен;

- алкокси означает -О-алкильную группу с насыщенной алифатической цепью, линейной или разветвленной;

- тиоалкил означает -S-алкильную группу с насыщенной алифатической цепью, линейной или разветвленной;

- фторалкил означает алкильную группу, у которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- фторалкокси означает алкокси-группу, у которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- фтортиоалкил означает тиоалкильную группу, у которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- атом галогена означает фтор, хлор, бром или йод.

Соединения согласно изобретению могут быть получены различными способами, показанными на следующих схемах.

Так, один способ получения (схема 1) состоит в том, чтобы провести реакцию амина общей формулы (II), в которой Y, X, R₁, R₂, R₃, m и n таковы, как определено в общей формуле (I), с карбонатом общей формулы (III), в которой Z означает атом водорода или нитрогруппу, R₅ определено в общей формуле (I), и R означает метильную или этильную группу, в растворителе, таком как толуол или дихлорэтан, при температуре, составляющей от 0 до 80°C. Карбаматные эфиры общей формулы (IV), полученные таким путем, затем преобразуют в соединения общей формулы (I) аминолизом с помощью амина общей формулы R₆NH₂, где R₆ определено в общей формуле (I). Реакция аминолиза может быть проведена в таком растворителе, как метанол или этанол, или в смеси растворителей, таких как метанол и тетрагидрофуран.

Схема 1

Другой способ (схема 2) получения соединения общей формулы (I), в которой R₂ означает, в частности, атом водорода, состоит в том, чтобы провести реакцию производного общей формулы (IIa), в которой W означает гидроксильную группу, мезилат, тозилат или атом хлора, брома или йода, и в которой Y, X, R₁, R₃, m, и n определены в общей формуле (I), с оксазолидиндионом общей структуры (V), где R₅ определено в общей формуле (I), чтобы получить производное оксазолидиндиона общей структуры (VI). В случае, когда W означает гидроксильную группу, реакция может быть проведена как реакция Мицунобу (Synthesis, 1981, 1-28), например, под действием диэтил- или диизопропилазодикарбоксилата в присутствии трифенилфосфина. В случае, когда W означает атом хлора, брома или йода, или мезилатную или тозилатную группу, реакция может быть проведена в присутствии основания, такого как 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, гидрид натрия или трет-бутилат натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид, при температуре, составляющей от 0°C до температуры кипения растворителя. Производное оксазолидиндиона общей формулы (VI), полученное таким путем, затем преобразуют в соединение общей формулы (I), путем аминолиза с помощью амина общей формулы R₆NH₂, где R₆ определено в общей формуле (I).

Схема 2

Другой вариант (схема 3) получения соединения общей формулы (I), в которой X означает, в частности, атом кислорода, состоит в проведении реакции производного спирта общей формулы (VIIa), (VIIb) или (VIIc) с производным фенола общей структуры YOH, в которой Y определен в общей формуле (I), например, в условиях реакции Мицунобу (Synthesis, 1981, 1-28) или модифицированным условиям (Tetrahedron Letters 1993, 34, 1639-1642), причем затем производные карбаматных эфиров (IVa) и оксазолидиндиона (VIa) преобразуют в соединения общей формулы (I) путем реакции аминолиза с помощью амина общей структуры R₆NH₂, где R₆ определено в общей формуле (I).

В общих формулах (VIIa), (VIIb) и (VIIc) группы R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, m, n, и R определены выше.

Схема 3

Другой вариант (схема 4) получения соединений общей формулы (I), в которой Y означает, в частности, группу Y₁-Y₃ арил-арил, арил-гетероарил, гетероарил-арил или гетероарил-гетероарил, состоит в проведении реакции производного арилгалогенида общей структуры (VIII), в которой U является атомом брома или йода, а Y₁, X, R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, n и m определены в общей формуле (I), с производным арил- или гетероарилборной кислоты формулы Y₃B(OH)₂, где Y₃ определено в общей формуле (I), следуя условиям реакции Сузуки (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483), или с производным арил- или гетероарилтриалкилстанната формулы Y₃Sn(R')₃, где Y₃ определено в общей формуле (I), и R' означает C_1-4-алкил, следуя условиям реакции Штилле (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524).

Схема 4

Соединения общих формул (II), (IIa), (III), (V), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIII) и производные фенола общей структуры YOH, если способ их получения не описан, имеются в продаже или описаны в литературе, или также могут быть получены по способам, которые там описаны или которые известны специалисту.

Амины общей формулы R₆NH₂ имеются в продаже.

Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют изобретение. Микроанализ, ИК- и ЯМР-спектры и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией) подтверждают структуры и чистоту полученных соединений.

Т.пл. (°C) означает температуру плавления в градусах Цельсия.

Номера, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют числам в первой колонке нижеследующей таблицы.

Для обозначения соединений в следующих примерах была использована номенклатура ЮПАК (Международный Союз Чистой и Прикладной Химии, IUPAC). Например, для бифенильной группы соблюдалась следующая нумерация:

Пример 1 (соединение 1)

[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{2-[(4-хлорфенил)окси]этил}карбамат

1.1. этил-[(фенилоксикарбонил)окси]ацетат

К раствору 25 г (240 ммоль) этилгликолята и 55 мл (315 ммоль) диизопропилэтиламина в 500 мл толуола медленно добавляют при комнатной температуре 32 мл (256 ммоль) фенилхлорформиата. Продолжают перемешивать 2 часа при комнатной температуре. Образовавшуюся соль отделяют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают 53,7 г маслянистого продукта, используемого на следующем этапе в том виде, как он был получен.

1.2. этил-{[({2-[(4-хлорфенил)окси]этил}амино)карбонил]окси}ацетат

Нагревают до 60°C в течение ночи раствор 0,6 г (3,5 ммоль) [(4-хлорфенил)окси]этиламина (Chim. Ther. 1973, 8, 259-270) и 1,3 г (5,8 ммоль) этил [(фенилоксикарбонил)окси]ацетата, полученного на этапе 1.1, в 30 мл толуола. Выпаривают досуха и продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30/70 этилацетата и циклогексана. Получают 0,7 г маслянистого продукта, содержащего 10% циклизованного продукта оксазолидиндиона, используемого на следующем этапе в том виде, как он был получен.

1.3. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{2-[(4-хлорфенил)окси]этил}карбамат

3,5 мл (7 ммоль) 2М раствора метиламина в тетрагидрофуране добавляют к раствору 0,7 г (2,3 ммоль) этил{[({2-[(4-хлорфенил)окси]этил}амино)карбонил]окси}ацетата, полученного на этапе 1.2, в 5 мл метанола. Оставляют реагировать в течение ночи при комнатной температуре. Выпаривают досуха и оставшуюся твердую фазу промывают гексаном, затем диизопропиловым эфиром, чтобы получить 0,59 г продукта в виде порошка.

Температура плавления(°C): 147-149

ЖХ-МС: M+H = 287

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ(м.д.): 7,75 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,25 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,95 (т, 2H), 3,35 (м, 2H), 2,60 (д, 3H)

Пример 2 (соединение 11)

[2-амино-2-оксоэтил]-(2-[(4-цианофенил)окси]этил)карбамат

2.1. 3-(2-гидроксиэтил)-1,3-оксазолидин-2,4-дион

В течение 2 часов по каплям добавляют раствор 3 мл (39,6 ммоль) метилгликолята в 25 мл тетрагидрофурана к раствору 49 мл (95 ммоль) 1,9M фосгена в толуоле, разбавленному в 50 мл тетрагидрофурана, и охлаждают на ледяной бане. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и выпаривают досуха. Выпаривают 4 раза вместе с 30 мл дихлорметана. Остаток объединяют с 40 мл ацетонитрила и по каплям в течение 1 часа добавляют к раствору 3,4 мл (59,4 ммоль) этаноламина и 30 мл (178 ммоль) диизопропилэтиламина в 50/10 смеси ацетонитрила и дихлорметана, охлажденному на ледяной бане. Затем перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Фильтруют через целит, выпаривают досуха и продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 70/30, затем 80/20 этилацетата и н-гексана, чтобы получить 4,9 г продукта в виде белой твердой субстанции.

2.2. [2-амино-2-оксоэтил]-(2-[(4-цианофенил)окси]этил)карбамат

0,61 мл (1,35 ммоль) 2,2M раствора диэтилазодикарбоксилата в толуоле по каплям добавляют к раствору 0,13 г (0,88 ммоль) 3-(2-гидроксиэтил)-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на этапе 2.1, 0,35 г (1,35 ммоль) трифенилфосфина и 0,10 г (0,89 ммоль) 4-гидроксибензонитрила в 2 мл бензола, охлажденного на ледяной бане. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпаривают досуха и продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 99/1, затем 98/2 дихлорметана и этилацетата. Продукт вводят в 1,5 мл 7M раствора аммиака (10,5 ммоль) в метаноле. Перемешивают в течение одного часа. Осадок отфильтровывают и промывают его этилацетатом, чтобы получить 0,035 г белой твердой субстанции.

Температура плавления(°C): 204-206

ЖХ-МС: M+H = 264

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ(м.д.): 7,55 (д, 2H), 7,05 (м, 1H), 6,90-6,80 (м+д, 4H), 4,35 (с, 2H), 4,05 (т, 2H), 3,45 (м, 2H)

Пример 3 (соединение 58)

[2-амино-2-оксоэтил]-[4-(1-нафталенилокси]бутил]карбамат

3.1. 3-[4-(1-нафталенилокси]бутил]-1,3-оксазолидин-2,4-дион

К раствору 3,1 г (11,1 ммоль) 1-[(4-бромбутил)окси]нафталина (Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 175-179) и 1,35 г (13,3 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона (J. Med. Chem. 1991, 34, 1542-1543) в 30 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют раствор 2,55 г (22,2 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 15 мл тетрагидрофурана. Кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Добавляют 0,28 г (2,7 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 0,32 г (2,7 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 4 часов. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют 100 мл этилацетата, затем 50 мл 1М водного раствора соляной кислоты. Отстаивают, водную фазу экстрагируют 2 x 80 мл этилацетата. Затем органические фазы промывают 80 мл воды, затем 80 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 80/20 циклогексана и этилацетата, чтобы получить 2,0 г продукта, используемого на следующем этапе как есть.

3.2. [2-амино-2-оксоэтил]-[4-(1-нафталенилокси]бутил]карбамат

Растворяют 1,50 г (5,0 ммоль) 3-[4-(1-нафталенилокси]бутил]-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на этапе 3.1, в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 28 мл 7н. раствора аммиака (200 ммоль) в метаноле. Оставляют реагировать на ночь при комнатной температуре, затем выпаривают досуха. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 97/3 дихлорметана и метанола. Кристаллизуют в этилацетате, затем промывают диэтиловым эфиром, чтобы получить 0,73 г продукта в виде белой твердой субстанции.

Температура плавления (°C): 80-82

ЖХ-МС: M+H =317

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 8,25 (дд, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,55-7,30 (м, 4H), 6,80 (д, 1H), 6,00 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 5,05 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,20 (т, 2H), 3,35 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,90 (м, 2H)

Пример 4 (соединение 85)

[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[(4'-фтор-4-бифенил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат

4.1. 1,1-диметилэтил-4-[(4-бромфенил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат

К раствору 2,01 г (10 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата в 20 мл диметилформамида добавляют 7 г (40 ммоль) 1-бром-4-фторбензола и 2,5 г (50 ммоль) 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле. Смесь перемешивают при 100°C в течение 3 часов, затем выпаривают досуха. Остаток объединяют с 50 мл ледяной воды и экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты выпаривают досуха, чтобы получить 3,5 г маслянистого продукта, используемого на следующем этапе как есть.

4.2. 4-[(4-бромфенил)окси]пиперидин

К раствору 3,5 г (9,83 ммоль) 1,1-диметилэтил-[4-[(4-бромфенил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата], полученного на этапе 4.1, в 20 мл дихлорметана, добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривают досуха, затем остаток объединяют с 30 мл толуола, который снова выпаривают досуха. Затем остаток промывают пентаном, затем объединяют со смесью 60 мл дихлорметана и 20 мл 4н. водного раствора аммиака. Интенсивно перемешивают в течение 15 минут, затем органическую фазу сцеживают, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, чтобы получить 2,7 г продукта в виде масла, используемого на следующем этапе в том виде, как он был получен.

4.2. [2-(этилокси)-2-оксоэтил]-4-[(4-бромфенил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат

Смешивают 2,7 г (7,58 ммоль) 4-[(4-бромфенил)окси]пиперидина, полученного на этапе 4.2, и 1,70 г (7,6 ммоль) этил{[(фенилокси)карбонил]окси}ацетата, полученного по примеру 1.1, в 40 мл толуола, и нагревают раствор до 50°C в течение 20 часов. После охлаждения выпаривают досуха и продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 40/60 этилацетата и циклогексана. Затем растирают в диизопропиловом эфире, чтобы получить 2,9 г продукта в виде порошка.

Температура плавления(°C): 87-88

4.3. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[(4-бромфенил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат

Перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов 2,9 г (7,5 ммоль) [2-(этилокси)-2-оксоэтил]-4-[(4-бромфенил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата, полученного на этапе 4.3, растворенного в 10 мл этанольного раствора, с 33% метиламина. После выпаривания продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, чтобы получить 0,8 г продукта в виде резины, используемой на следующем этапе как есть.

4.5. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[(4'-фтор-4-бифенил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат

В стеклянную трубку с пробкой помещают 0,1 г (0,27 ммоль) [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[(4-бромфенил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата, полученного на этапе 4.4, 0,01 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 0,057 г (0,4 ммоль) 4-фторфенилборной кислоты. Добавляют 4 мл толуола, 2 мл 2н. водного раствора карбоната натрия и 0,5 мл этанола. Нагревают до 80°C при перемешивании в течение 2 часов. После охлаждения добавляют 1 мл воды и 2 мл толуола. Органическую фазу выделяют и продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 95/5 дихлорметана и метанола. Продукт снова растворяют в 1 мл этанола, затем его осаждают путем добавления 2 мл воды, чтобы получить 0,031 г продукта в виде порошка.

Температура плавления(°C): 117-119

ЖХ-МС: M+H 387

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 7,70 (дд, 2H); 7,65 (д, 2H); 7,30 (дд, 2H); 7,20 (д, 2H); 6,25 (шир. с, 1H), 4,80 (с+м, 3H); 4,00-3,70 (м, 4H); 3,05 (д, 3H); 2,25-2,00 (м, 4H)

Пример 5 (соединение 120)

[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилат

5.1. 1,1-диметилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилат

Действуют, как описано в примере 4.1. Из 2,5 г (11,6 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата и 8,13 г (46,4 ммоль) 1-бром-4-фторбензола получают 5,75 г неочищенного продукта в виде масла.

5.2. 4-{[(4-бромфенил)окси]метил}пиперидин

Действуют, как описано в примере 4.2. Из 5,75 г 1,1-диметилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидкарбоксилата, полученного на этапе 5.1, получают 3 г продукта в виде масла.

5.3. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилат

Действуют, как описано в примере 4.3. Из 1,6 г (5,9 ммоль) 4-{[(4-бромфенил)окси]метил}пиперидина, полученного на этапе 5.2, и 1,32 г (5,9 ммоль) этил-{[(фенилокси)карбонил]окси]ацетата, полученного согласно примеру 1.1, получают продукт в виде масла.

5.4. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилат

Действуют, как описано в примере 4.4. Из 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата, полученного на этапе 5.3, получают 1,1 г продукта в виде порошка.

Температура плавления(°C): 163-165

ЖХ-МС: M+H = 386

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 7,35 (д, 2H); 6,75 (д, 2H); 6,05 (шир. с, 1H); 4,70-4,50 (м, 2H); 4,30-4,10 (м, 2H); 3,80 (д, 2H); 3,00-2,75 (м, 2H); 2,85 (д, 3H); 2,10-1,80 (м, 3H); 1,45-1,20 (м, 2H)

Пример 6 (соединение 154)

[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-{[(4'-(трифторметил)-4-бифенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилат

Действуют, как описано в примере 4.5. Из 0,1 г (0,26 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата, полученного по примеру 5, и 0,074 г (0,389 ммоль) 4-трифторметилфенилборной кислоты получают 0,049 г продукта в виде порошка.

Температура плавления(°C): 197-199

ЖХ-МС: M+H = 451

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ(м.д): 7,85-7,65 (м, 7H), 7,05 (д, 2H), 4,35 (с, 2H), 4,05 (шир. д, 2H), 3,90 (д, 2H), 2,85 (м, 2H), 2,60 (д, 3H), 2,00 (м, 1H), 1,80 (шир. д, 2H), 1,35-1,10 (м, 2H).

Пример 7 (соединение 137)

[2-амино-2-оксоэтил]-4-[(1-нафталенилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат

7.1 1,1-диметилэтил-4-[(1-нафталенилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат

К раствору 5,0 г (23,2 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата, 4,3 г (29,8 ммоль) 1-нафталенона и 7,82 г (29,8 ммоль) трифенилфосфина в 120 мл тетрагидрофурана, охлажденному в атмосфере азота на ледяной бане, по каплям добавляют раствор 6,03 г (29,8 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение ночи. Добавляют 2 мл метанола, затем выпаривают досуха. Остаток объединяют с 200 мл дихлорметана и последовательно промывают 10%-ным водным раствором гидросульфата калия, водой и 1М водным раствором гидроксида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 80/20, затем 70/30 и 50/50 циклогексана и дихлорметана, чтобы получить 7,96 г продукта в виде масла, которое отверждается.

Температура плавления(°C): 97-100

7.2. 4-[(1-нафталенилокси)метил]пиперидин

Раствор 7,96 г (29,1 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-[(1-нафталенилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата, полученного на этапе 7.1, в 120 мл метанола и 28 мл 35%-ного водного раствора соляной кислоты нагревают до 60°C в течение 6 часов. Охлаждают до комнатной температуры и выпаривают досуха, затем 2 раза выпаривают вместе с этанолом. Твердый остаток промывают диэтиловым эфиром, затем сушат в вакууме в присутствии пентоксида фосфора, чтобы получить 3,1 г белого твердого вещества.

Твердую фазу вводят в 80 мл воды и добавляют 30%-ный водный раствор гидроксида натрия до основного pH, затем 2 раза экстрагируют 150 мл диэтилового эфира. Экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, чтобы получить 2,75 г маслянистого продукта, используемого на следующем этапе как есть.

7.3. [2-(этилокси)-2-оксоэтил]-4-[(1-нафталенилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат

Раствор 2,75 г (11,4 ммоль) 4-[(1-нафталенилокси)метил]пиперидина, полученного на этапе 7.2, и 2,56 г (11,4 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата, полученного по примеру 1.1, в 80 мл толуола нагревают до 50°C в течение ночи. Выпаривают досуха и остаток объединяют со смесью воды, дихлорметана и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50/50 циклогексана и дихлорметана, затем дихлорметаном и смесью 95/5 дихлорметана и этилацетата. Получают 2,05 г продукта в виде масла, используемого на следующем этапе как есть.

7.4. 2-амино-2-oкcoэтил-[4-[(1-нафталенилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат]

Растворяют 1,0 г (2,69 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-[4-[(1-нафталенилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата], полученного на этапе 7.3, в 12 мл 7 н. раствора аммиака (84 ммоль) в метаноле. Оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпаривают досуха и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 90/10, затем 80/20, 70/30 и 50/50 дихлорметана и этилацетата, затем смесью 95/5 этилацетата и метанола. Затем кристаллизуют в этилацетате, чтобы получить 0,77 г продукта.

Температура плавления(°C): 135-136

ЖХ-МС: M+H = 343

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ(м.д.): 8,15 (дд, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,50-7,30 (м, 4H), 7,30 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,15-4,00 (м+д, 4H), 4,90 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,90 (д, 2H), 1,45-1,25 (м, 2H)

Пример 8 (соединение 148)

[2-амино-2-оксоэтил]-4-[(7-хинолинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат

8.1. [2-(метилокси)-2-оксоэтил]-4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилат

Действуют, как описано в примере 2.1, используя вместо этаноламина 6,84 г (59,4 ммоль) 4-(гидроксиметил)пиперидина, чтобы получить 7,85 г продукта в виде бесцветного масла.

8.2. [2-амино-2-оксоэтил]-4-[(7-хинолинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат

0,26 г (1,03 ммоль) 1,1'-(азодикарбонил)ди-пиперидина (ADDP) добавляют к раствору 0,16 г (0,69 ммоль) [2-(метилокси)-2-оксоэтил]-4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата, полученного на этапе 8.1, 0,26 мл (1,03 ммоль) три-н-бутилфосфина и 0,13 г (0,90 ммоль) 7-гидроксихинолина в 2,5 мл бензола, охлажденного на ледяной бане. Смесь перемешивают в течение 15 минут при 0°C, затем 16 часов при комнатной температуре. Фильтруют через целит и промывают диэтиловым эфиром. Фильтраты выпаривают досуха и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 70/30 этилацетата и н-гексана. Полученный продукт растворяют в 3 мл (21 ммоль) 7М раствора аммиака в метаноле. Перемешивают в течение 3 часов, затем выпаривают досуха. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 90/10 этилацетата и этанола, и кристаллизуют в этилацетате, чтобы получить 0,115 г продукта в виде белого твердого вещества.

Температура плавления(°C): 137-139

ЖХ-МС: M+H = 344

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 7,80 (дд, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,30-7,15 (м, 2H), 6,05 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,25 (м, 2H), 4,00 (д, 2H), 2,90 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,95 (д, 2H), 1,50-1,30 (м, 2H)

Пример 9 (соединение 168)

[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-{2-[(4-бромфенил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилат

9.1. 1,1-диметилэтил-4-{2-[(4-бромфенил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилат

Действуют, как описано в примере 4.1. Из 1,93 г (8,4 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидинкарбоксилата и 5,88 г (33,6 ммоль) 1-бром-4-фторбензола получают 4,1 г неочищенного продукта в виде масла.

9.2. 4-{2-[(4-бромфенил)окси]этил}пиперидин

Действуют, как описано в примере 4.2. Из 1,1-диметилэтил-4-{2-[(4-бромфенил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилата, полученного на этапе 9.1, получают 1,79 г продукта в виде порошка.

Температура плавления(°C): 100-102

9.3. [2-(этилокси)-2-оксоэтил]-4-{2-[(4-бромфенил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилат

Действуют, как описано в примере 4.3. Из 1,76 г (6,19 ммоль) 4-{2-[(4-бромфенил)окси]этил}пиперидина, полученного на этапе 9.2, и 1,39 г (6,19 ммоль) этил{[(фенилокси)карбонил]окси}ацетата, полученного по примеру 1.1, получают 1,4 г продукта в виде масла.

9.4. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-{2-[(4-бромфенил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилат

Действуют, как описано в примере 4.4. Из 1,3 г (3,14 ммоль) [2-(этилокси)-2-оксоэтил]-4-{2-[(4-бромфенил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилата, полученного на этапе 9.3, получают 0,95 г продукта в виде порошка.

Температура плавления(°C): 101-103

ЖХ-МС: M+H = 400

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 7,55 (д, 2H); 7,00 (д, 2H); 6,25 (шир. с, NH); 4,90-4,70 (м, 2H); 4,50-4,25 (м, 2H); 4,20 (т, 2H); 3,20-2,90 (м, 2H); 3,10 (д, 3H); 2,05-1,90 (м, 5H); 1,55-1,30 (м, 2H)

Пример 10 (соединение 186)

[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-{2-[(4'-хлор-4-бифенил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилат

Действуют, как описано в примере 4.5. Из 0,1 г (0,25 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-[4-{2-[(4-бромфенил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилата], полученного по примеру 9, и 0,117 г (0,75 ммоль) 4-хлорфенилборной кислоты, получают 0,087 г продукта в виде порошка.

Температура плавления(°C): 104-106

ЖХ-МС: M+H =431

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 7,70-7,50 (м, 6H); 7,10 (д, 2H); 6,20 (шир. с, NH); 4,85-4,60 (м, 2H); 4,45-4,15 (м, 2H); 4,20 (т, 2H); 3,15-2,95 (м, 2H); 3,05 (д, 3H); 2,10-1,85 (м, 5H), 1,50-1,25 (м, 2H)

Пример 11 (соединение 183)

[2-амино-2-оксоэтил]-4-[2-(7-изохинолинилокси)этил]-1-пиперидинкарбамат

11.1. [2-(метилокси)-2-оксоэтил]-4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидинкарбоксилат

Действуют, как описано в примере 2.1, используя вместо этаноламина 7,6 г (59,4 ммоль) 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина, чтобы получить 7,1 г продукта в виде бесцветного масла.

11.2. [2-амино-2-оксоэтил]-4-[2-(7-изохинолинилокси)этил]-1-пиперидинкарбамат

Действуют, как описано в примере 8.2, исходя из 0,46 г (1,84 ммоль) ADDP, 0,30 г (1,24 ммоль) [2-(метилокси)-2-оксоэтил]-4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидинкарбоксилата, полученного на этапе 11.1, 0,46 мл три-н-бутилфосфина и 0,26 г (1,84 ммоль) 7-гидроксиизохинолина в 4 мл бензола. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, затем смесью 95/5 этилацетата и этанола, чтобы получить 0,25 г продукта в виде белого твердого вещества.

Температура плавления(°C): 179-181

ЖХ-МС: M+H = 358

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ(м.д.): 9,15 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 6,05 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,20 (т, 4H), 2,90 (м, 2H), 1,90-1,70 (м, 5H), 1,40-1,20 (м, 2H)

Пример 12 (соединение 83)

[2-амино-2-оксоэтил]-3-[(1-нафталенилокси)метил]-1-пирролидинкарбоксилат

12.1. 1,1-диметилэтил-3-[(1-нафталенилокси)метил]-1-пирролидинкарбоксилат

К раствору 1,0 г (4,9 ммоль) 1,1-диметилэтил-3-(гидроксиметил)-1-пирролидинкарбоксилата (описан в документе WO 0066557), 0,95 г (6,4 ммоль) 1-нафталенона и 1,4 г (6,9 ммоль) три-н-бутилфосфина в 40 мл толуола и 20 мл тетрагидрофурана, охлажденному в атмосфере азота на ледяной бане, по каплям добавляют раствор 1,74 г (6,9 ммоль) ADDP. Реакционную смесь оставляют доходить до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение 24 часов. Смесь фильтруют и осадок промывают толуолом. Выпаривают досуха. Остаток объединяют с дихлорметаном и промывают 1М водным раствором гидроксида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном, затем смесью 98/2 дихлорметана и метанола, чтобы получить 0,80 г продукта в виде бесцветного масла.

12.2. 3-[(1-нафталенилокси)метил]пирролидин

Раствор 0,42 г (1,28 ммоль) 1,1-диметилэтил-[3-[(1-нафталенилокси)метил]-1-пирролидинкарбоксилата], полученного на этапе 12.1, в 10 мл 1,4-диоксана и 6 мл 2н. водного раствора соляной кислоты перемешивают в течение 6 часов. Выпаривают досуха, затем 2 раза выпаривают вместе с толуолом. Твердый остаток промывают диэтиловым эфиром. Твердую фазу вводят в дихлорметан и добавляют концентрированный раствор аммиака до основного pH. Фильтруют через ПТФЭ картридж Whatman и концентрируют органическую фазу, чтобы получить 0,21 г маслянистого продукта, используемого на следующем этапе как есть.

12.3. [2-(этилокси)-2-оксоэтил]-3-[(1-нафталенилокси)метил]-1-пирролидинкарбоксилат

Раствор 0,20 г (0,88 ммоль) 3-[(1-нафталенилокси)метил]пирролидина, полученного на этапе 12.2, и 0,35 г (1,5 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата, полученного по примеру 1.1, в 6 мл толуола нагревают при 60°C в течение ночи. Выпаривают досуха и остаток объединяют со смесью воды, дихлорметана и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном, затем смесью 99/1 дихлорметана и метанола. Получают 0,24 г продукта в виде масла, используемого на следующем этапе в том виде, как он выделен.

12.4. [2-амино-2-оксоэтил]-3-[(1-нафталенилокси) метил]-1-пирролидинкарбоксилат

Растворяют 0,24 г (0,67 ммоль) [2-(этилокси)-2-оксоэтил]-3-[(1-нафталенилокси)метил]-1-пирролидинкарбоксилата, полученного на этапе 12.3, в 15 мл 7н. раствора аммиака (105 ммоль) в метаноле. Перемешивают в запаянной трубке при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпаривают досуха и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 97/3, затем 94/6 дихлорметана и метанола. Полученную твердую фазу растирают в диэтиловом эфире и фильтруют, чтобы получить 0,15 г продукта.

Температура плавления(°C): 161-163

ЖХ-МС: M+H = 329

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ(м.д.): 8,15 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,50-7,30 (м, 4H), 7,10-6,90 (с, 2H), 6,80 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,20-4,05 (м, 2H), 3,90-3,30 (м, 4H), 2,90-2,70 (м, 1H), 2,30-2,10