Тиазольные производные в качестве лигандов ppar-дельта и способ их получения

Тиазольные производные в качестве лигандов ppar-дельта и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым тиазольным производным, представленным формулой I, в качестве лигандов, активирующих пролифератор-активируемый рецептор δ пероксисомы (PPARδ), которые могут использоваться для лечения тучности, гиперлипидемии, атеросклероза и диабета, а также к их промежуточным соединениям и к способам их получения:

Формула I

где A представляет собой водород, R₂ или

Уровень техники

Среди ядерных рецепторов пролифератор-активируемый рецептор пероксисомы (PPAR) включает три субтипа: PPARα, PPARγ, PPARδ (Nature, 1990, 347, p.645-650, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p.7335-7359). PPARα, PPARγ и PPARδ имеют функции, различающиеся по отношениям к тканям in vivo, и экспрессируются в различных местах. PPARα экспрессируется в основном в сердце, почках, скелетных мышцах и толстой кишке человека (Mol. Pharmacol. 1998, 53, p.14-22, Toxicol. Lett. 1999, 110, p.1l9-127, J. Biol. Chem. 1998, 273, p.16710-16714) и ассоциируется с β-окислением пероксисомы и митохондрии (Biol. Cell. 1993, 77, p.67-76, J. Biol. Chem. 1997, 272, p.27307-27312). PPARγ, как известно, слабоэкспрессируется в скелетных мышцах, но экспрессируется в основном в жировых тканях и, таким образом, является вовлеченным в дифференциацию жировых клеток, хранение энергии в форме жира и регуляцию гомеостаза инсулина и сахара (Moll. Cell. 1999, 4, p.585-594, p.597-609, p.611-617). PPARδ эволюционно сохраняется у позвоночных, таких как млекопитающие, включая людей, грызунов и Ascidiacea. Те, которые обнаружены в настоящее время, известны как PPARβ у Xenopus laevis (Cell 1992, 68, p.879-887) и как NUCI (Mol. Endocrinol. 1992, 6, p.1634-1641), PPARδ (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p.7355-7359), NUCI (Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 196, p671-677), FAAR (J. Bio. Chem. 1995, 270, p.2367-2371) и тому подобное у людей, но эти наименования недавно стандартизированы как PPARδ. У людей, как известно, PPARδ присутствует в хромосоме 6p21.l-p21.2, в то время как у крыс мРНК PPARδ обнаружена в клетках, в различных местах, но ее количество, как показано, меньше, чем для PPARα и PPARγ (Endocrinology 1996, 137, p.354-366, J. Bio. Chem. 1995, 270, p.2367-2371, Endocrinology 1996, 131, p.354-366). В соответствии с результатами проведенных к настоящему времени исследований PPARδ, как известно, играет важную роль в процессе экспрессирования (Genes Dev. 1999, 13, p.1561-1574) и в осуществлении физиологических функций, включая дифференциацию нервных клеток в центральной нервной системе (CNS) (J. Chem. Neuroanat 2000, 19, p.225-232) и заживление ран посредством противовоспалительного воздействия (Genes Dev. 2001, 15, p.3263-3277, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 200, p.6295-6296). Недавние исследования продемонстрировали, что PPARδ связан с дифференциацией жировых клеток и метаболизмом жиров (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, p.303-308, Mol. Cell. Biol. 2000, 20, p.5119-5128), и обнаружено, что PPARδ активирует экспрессию ключевых генов, связанных с β-окислением и расщеплением белков (UCP), связанных с энергетическим метаболизмом, в процессе деградации жирных кислот (Nature 2000, 406, p.415-418, Cell 2003, 113, p.159-170, PLoS Biology 2004, 2, p.1532-1539). Кроме того, активирование PPARδ делает возможным повышение уровней HDL и улучшение состояния при диабете II типа без изменения массы тела (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p.5306-5311, 2003, 100, p.15924-15929), и подавление ассоциированных с атеросклерозом генов, с тем чтобы лечить атеросклероз (Science, 2003, 302, p.453-457). Соответственно регуляция метаболизма жиров посредством PPARδ обеспечивает важное решение, необходимое для лечения тучности, диабета, гиперлипидемии и атеросклероза.

Кристаллическая структура Apo-PPARδ LBD определяется на основе уже известной структуры PPARγ (Nature 1998, 395, p.137-143), и сообщается, что структура LBD демонстрирует представляющее интерес сходство между PPARδ и PPARγ, и в частности, размер карманов связывания лигандов является по существу одинаковым у обеих PPAR (Mol. Cell. 1999, 3, p.397-403). Однако различные лиганды, селективные по отношению к форме кармана, будут связываться с PPAR, и поэтому будет видна разница в функционировании между PPAR. Как результат исследований дополнительных деталей кристаллической структуры PPARδ LBD, он состоит из 13 α-спиралей и 4 маленьких β-нитей, и его карман для связывания лиганда имеет Y-образную форму и имеет размер примерно 1300 Е³. Можно увидеть, что вход кармана для связывания лиганда имеет размер примерно 100 Е², и его периферия состоит из полярных аминокислот. Анализ связывания природной эйкозопентеновой кислоты (EPA) и синтетического лиганда GW2433 показывает, что аминокислота Y473 на сайте AF-2 кристаллической структуры PPARδ образует водородную связь с карбоновой кислотой лиганда (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p.13919-13924). Это подтверждается тем фактом, что одна сторона структуры большинства PPARδ-активируемых лигандов состоит из функциональной группы, которая может образовывать водородную связь. Соответственно можно предположить, что связывание соактиватора, ассоциированного с PPARδ, хорошо поддерживается посредством стабилизации водородной связи между спиралью AF-2 и лигандом. При исследовании кристаллической структуры кармана для связывания лиганда PPARδ обнаружено также, что активный лиганд требует наличия гидрофобной функциональной группы на другой стороне. Как результат, предполагается, что благодаря размеру кармана для связывания лиганда PPARδ могут связываться различные типы лигандов, и поэтому демонстрируется различие в их активации (Nature 1998, 391, p.79-82).

В случае PPARδ разработка высокоселективных синтетических лигандов является относительно недостаточной по сравнению с PPARα и PPARγ. Селективный лиганд, разработанный на первой стадии, представляет собой L-631033, о котором сообщала группа исследователей Merk Co. (J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1997, 63, p.1-8), при этом лиганд L-631033 был получен посредством введения функциональной группы, способной фиксировать боковую цепь, на основе структуры природных жирных кислот. Кроме того, та же группа исследователей сообщила о более эффективном лиганде L-165041 (J. Med. Chem. 1996, 39, p.2629-2654), который представляет собой соединение, уже известное в качестве агониста лейкотриена, которое действует также как активатор на PPARδ человека. Это вещество демонстрирует в 10 раз более высокую селективность относительно hPPARδ, чем к PPARα и PPARγ, и имеет значение EC₅₀ 530 нМ. Однако при исследовании на грызунах он почти не имеет селективности относительно PPARγ. Другие лиганды L-796449 и L-783483 имеют значительно лучшее сродство (EC₅₀=7,9 нМ), но не демонстрируют селективности к другим субтипам hPPAR. Группа исследователей из Glaxo-Smith-Kline Co. сообщала об активаторе PPARα GW2433, лиганде Y-образной формы, имеющем кристаллическую структуру, сходную со структурой кармана лиганда PPARδ (Chem. Biol. 1997, 4, p.909-918). Этот лиганд, как сообщалось, пространственно хорошо связывается с карманом для связывания лиганда, поскольку он имеет Y-образную структуру, содержащую структуру бензола, в отличие от лигандов, разработанных к настоящему времени. Однако этот лиганд представляет собой двойной активирующий лиганд, показывающий активность также по отношению к hPPARα, и показывает пониженную селективность по отношению к PPARδ. PPARδ-селективный лиганд GW501516 ([2-метил-4-[[[4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил]метил]сульфанил]фенокси]уксусная кислота), недавно разработанный Glaxo-Smith-Kline Co., показывает превосходную физиологическую активность по сравнению с ранее разработанным лигандом (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p.5306-5311). Лиганд GW501516 имеет очень хорошее сродство (1-10 нМ) к PPARδ и показывает в 1000 раз более высокую селективность по сравнению с PPARα и PPARγ. Соответственно считается, что в будущих экспериментах, связанных с PPARδ, эксперимент на основе GW501516 будет эффективным. Однако активности PPARδ, полученные посредством лигандов, разработанных к настоящему времени, представляют собой результаты, показываемые посредством связывания с 30-40% от общей области кармана для связывания лигандов.

Описание изобретения

Техническая задача

Соответственно для подтверждения конкретных воздействий PPARδ на тучность, гиперлипидемию, атеросклероз и диабет имеется необходимость в разработке новых лигандов, имеющих форму, сходную с карманом для связывания лигандов, и показывающих высокую селективность и активность, а также экономически выгодного способа их получения.

Техническое решение

Настоящее изобретение относится к новым тиазольным производным, представленным формулой I, в качестве лигандов, активирующих пролифератор-активируемый рецептор δ пероксисомы (PPARδ), который может использоваться для лечения тучности, гиперлипидемии, атеросклероза и диабета, а также к их промежуточным соединениям и к способам их получения:

[Формула I]

где A представляет собой водород, R₂ или

R₁ представляет собой атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_1-4алкилоксигруппу, C_1-4алкилтиоксигруппу, C_1-4алкиламиновую группу, атом фтора или атом хлора;

m представляет собой целое число от 0 до 4;

R₂ представляет собой фенол-защитную группу, выбранную из C_1-4 низших алкильных групп, аллильных групп, алкилсилильных групп, алкиларилсилильных групп и тетрагидропиранильной группы;

группы R₃ являются отличными друг от друга и обозначают атом водорода, атом галогена или C_1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;

N представляет собой целое число от 0 до 5;

R₄ представляет собой

R₅ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или C_1-4алкильную группу;

R₆ представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую C_1-4алкил, аллильную группу, атом водорода или щелочной металл;

R₁₁ представляет собой ариламиноалкильную группу или алкиламиноалкильную группу;

R₁₂ представляет собой атом галогена, цианогруппу или C_1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;

R₁₃ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C_1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;

o, p и q, каждый, независимо представляют собой целое число от 1 до 5; и

r представляет собой целое число от 1 до 9.

Производные соединения тиазола в соответствии с настоящим изобретения включают рацематы или оптические изомеры, представленные формулой VI, VII и IX, и соединения формулы X, которые могут быть получены из соединений формулы IX:

[Формула VI]

где R₁-R₅, m и n имеют такие же значения, как описано в формуле I выше;

[Формула VII]

где R₁, R₃-R₅, m и n имеют такие же значения, как описано в формуле I выше;

[Формула IX]

где R₁, R₃-R₅, m и n имеют такие же значения, как описано в формуле I выше, и R_6a представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую C_1-4алкильную группу или аллильную группу;

[Формула X]

где R₁, R₃-R₅, m, и n имеют такие же значения, как описано в формуле I выше, и R_6b представляет собой атом водорода или щелочной металл.

Производные соединения тиазола формулы X в соответствии с настоящим изобретением отличаются тем, что обладают активностью по отношению к пролифератор-активируемому рецептору δ пероксисомы (PPARδ).

Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены посредством следующих путей реакций.

Как показано в следующей далее реакционной схеме, фенольная группа 4-галогенфенольного соединения формулы II, в качестве исходного материала, защищается с помощью алкилсилильной группы, с получением соединения формулы III, которое замещается литием и получает возможность для взаимодействия с серой и соединением формулы IV, с получением соединения формулы V. Соединение формулы V получает возможность для взаимодействия с различными электрофильными соединениями в присутствии сильного основания, с синтезом соединений формулы VI, с последующим удалением силильной защитной группы с фенольной группы, таким образом, получают соединения формулы VII. В другом способе фенольная группа соединения формулы II защищается с помощью реагента Гриньяра, и галоген соединения замещается литием, и полученное соединение получает возможность для взаимодействия с серой и соединением формулы IV с образованием простого тиоэфира. Простой тиоэфир получает возможность для взаимодействия с сильным основанием без разделения, а затем получает возможность для последовательного взаимодействия с различными электрофильными соединениями (O=CR₄-R₅ или X₃-CHR₄R₅), при этом соединения формулы VII могут быть получены в едином способе. Соединения формулы VII, полученные таким образом, получают возможность для взаимодействия с алкилгалогенацетатом формулы VIII в присутствии неорганической соли, с синтезом соединений формулы IX, с последующим гидролизом сложного эфира, для того чтобы получить соединения формулы X. На основании данных о том, что соединения Формулы X могут быть получены с помощью описанного выше способа, настоящее изобретение завершается.

[Реакционная схема]

где R₁ представляет собой атом водорода, С_1-4алкильную группу, С_1-4алкилоксигруппу, С_1-4алкилтиоксигруппу, C_1-4алкиламиновую группу, атом фтора или атом хлора;

m представляет собой целое число от 0 до 4;

R₂ представляет собой фенол-защитную группу, выбранную из C_1-4 низших алкильных групп, аллильных групп, алкилсилильных групп, алкиларилсилильных групп и тетрагидропиранильной группы;

группы R₃ являются отличными друг от друга и обозначают атом водорода, атом галогена или С_1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;

n представляет собой целое число от 0 до 5;

R₄ представляет собой

R₅ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или C_1-4алкильную группу;

R₆ представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую C_1-4алкил, аллильную группу, атом водорода или щелочной металл;

R₁₁ представляет собой ариламиноалкильную группу или алкиламиноалкильную группу;

R₁₂ представляет собой атом галогена, цианогруппу или C_1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;

R₁₃ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или C_1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;

o, p и q, каждый, независимо представляют собой целое число от 1 до 5; и

r представляет собой целое число от 1 до 9.

Конкретно, целью настоящего изобретения является создание новых PPARδ-активирующих лигандов, представленных формулой X, которые могут использоваться в качестве агентов для лечения тучности, гиперлипидемии, атеросклероза и диабета.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа получения соединений формулы VI, который включает взаимодействие соединения формулы II с фенол-защитной группой, с формулы III замещения галогена литием, взаимодействие полученного соединения с серой (S) и соединением формулы IV без разделения и очистки, с получением соединения формулы V, взаимодействие соединения формулы V с сильным основанием, а затем с различными электрофильными соединениями.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа получения соединения формулы VII посредством удаления фенол-защитной группы из соединений формулы VI.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа получения соединений формулы VII посредством единого способа удобным образом, способ включает защиту фенольной группы фенольного соединения формулы II реагентом Гриньяра без осуществления специальной реакции для введения защитной группы, воздействие на защищенное соединение замещения галогена литием, взаимодействие полученного соединения с серой (S) , а затем с соединением формулы IV, с получением соединения простого тиоэфира, и взаимодействие соединения простого тиоэфира с сильным основанием и электрофильными соединениями.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа получения соединения формулы IX, включающего взаимодействие соединений формулы VII с алкилгалогенацетатом и неорганической солью.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа получения соединения формулы Х посредством гидролиза сложноэфирных соединений формулы IX.

Среди соединений, представленных формулой X, следующие соединения представляют собой новые соединения, и промежуточные соединения формул V, VI, VII и IX для получения этих соединений также являются новыми соединениями: 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-3-фенилпропилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-4-фенилбутилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-5-фенилпентилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-6-фенилгексилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-8-фенилоктилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-11-фенилундецилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(2-хлор-6-фторфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(4-цианофенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(нафталин-3-ил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-[4-(трифторметил)фенил]-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(3,5-диметоксифенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(перфторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(4-бромфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(2,6-дифторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(2,6-дихлорфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(2,4-дифторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(2,3,4-трифторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(2-хлор-5-фторфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 4-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-гидрокси-1-[4-метил-2-(4-трифторметил-фенил)-тиазол-5-ил]пропилсульфанил]-2-метил-фенокси]уксусная кислота, 4-[2-гидрокси-1-[4-метил-2-(4-трифторметил-фенил)тиазол-5-ил]-11-фенил-ундецилсульфанил]-2-метил-фенокси]уксусная кислота, 4-[2-гидрокси-1-[4-метил-2-(4-трифторметил-фенил)-тиазол-5-ил]-2-фенил-этилсульфанил]-2-метил-фенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(2-хлор-6-фторфенил)-1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(3,4,5-трифторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(2-фтор-6-(трифторметил)фенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(2,6-дифторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(2,6-дихлорфенил)-1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]-2-(2,4-дифторфенил)этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 2-[4-[2-(2-хлор-5-фторфенил)-1-[2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]уксусная кислота и калий 2-[4-[2-(2-хлор-6-фторфенил)-1-[2-[4-(трифторметил)фенил]-4-метилтиазол-5-ил]этилтио]-2-метилфенокси]ацетат.

Соответственно настоящее изобретение предусматривает новые полезные соединения.

В соединениях по настоящему изобретению R₁ обозначает атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_1-4алкилоксигруппу, C_1-4алкилтиоксигруппу, C_1-4алкиламиногруппу, атом фтора или атом хлора. Каждая из группы R₁ находится в орто- или мета-положении по отношению к фенольной группе, и количество (m) групп R₁ равно 0-4;

R₂ представляет собой фенол-защитную группу, такую как C_1-4 низший алкил, аллил, алкилсилил или алкиларилсилил, такой как триметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил, или тетрагидропиранил. Среди этих защитных групп предпочтительными являются трет-бутильная, тетрагидропиранильная или силилированная защитная группа;

группы R₃ являются отличными друг от друга и обозначают атом водорода, атом галогена или C_1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном, и количество (n) групп R₃ равно 0-5;

R₄ обозначает

R₅ обозначает атом водорода, гидроксильную группу или C_1-4алкильную группу;

R₆ представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, имеющую C_1-4алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил), аллил, атом водорода или щелочной металл (Li⁺, Na⁺, K⁺);

R₁₁ представляет собой ариламиноалкильную группу, такую как метилпиридиниламиноэтил, метилфениламиноэтил или трет-бутилфениламиноэтил, или алкиламиноалкильную группу, такую как метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил или этиламинопропил;

R₁₂ представляет собой атом галогена, цианогруппу или C_1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;

R₁₃ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или C_1-4алкильную или алкоксигруппу, замещенную или не замещенную галогеном;

o, p и q, каждый, независимо представляют собой целое число от 1 до 5;

r представляет собой целое число от 1 до 9;

X₁ представляет собой атом галогена, такой как атом брома (Br) и атом йода (I);

X₂ обозначает уходящую группу в нуклеофильной реакции. В качестве уходящей группы могут использоваться обычные уходящие группы, например, атомы галогена, такие как хлор, бром или йод, метансульфонилокси (MsO^-) и п-толуолсульфонилокси (TsO^-). Среди этих уходящих групп предпочтительными являются хлор и бром;

X₃ обозначает уходящую группу. В качестве уходящей группы могут использоваться обычные уходящие группы, например галогены, метансульфонилокси (MsO^-) и п-толуолсульфонилокси (TsO^-). Галогены включают фтор, хлор, бром и йод. Среди этих уходящих групп предпочтительными являются галогены, а более предпочтительными являются хлор, бром и йод;

X₄ обозначает атом галогена, такой как хлор (Cl), бром (Br) или йод (I).

Соединения формул (I) и (II) и электрофильные соединения, используемые в качестве исходных материалов или промежуточных соединений в способе получения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой известные соединения, которые могут быть коммерчески легко доступными или легко получаются в соответствии с литературой.

Далее настоящее изобретение будет описываться более подробно.

Стадия A: Получение соединения, представленного формулой III

Для получения соединения, представленного формулой III, соединению, представленному формулой II, дают возможность предпочтительно взаимодействовать с соединением, обычно используемым в качестве фенол-защитной группы, в присутствии основания.

Апротонные полярные растворители, которые могут использоваться на этой стадии, могут включать N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон, этилацетат, четыреххлористый углерод, хлороформ и дихлорметан. Эфирные растворители, которые могут использоваться на этой стадии, могут включать тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, простой диэтиленгликольдиметиловый эфир и простой триэтиленгликольдиметиловый эфир. Ароматические углеводороды могут включать бензол, толуол и ксилол. Среди этих растворителей предпочтительными являются апротонные полярные растворители, а более предпочтительными являются N,N-диметилформамид, хлороформ и дихлорметан.

Основания, которые могут использоваться на этой стадии, включают аминовые основания, такие как пиридин, триэтиламин, имидазол и N,N-диметиламинопиридин, и если алкил или простой аллиловый эфир используется в качестве защитной группы, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или калий карбонат будут использоваться в качестве основания. Среди этих оснований предпочтительными основаниями являются имидазол и карбонат калия.

Тетрагидропиранил-защитную группу получают посредством взаимодействия 3,4-дигидро-2H-пирана с алкилом или аллилтрифенилфосфоний бромидом в присутствии катализатора.

Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -10 до 80°C, а предпочтительно от 0 до комнатной температуры (25°C). Время реакции может изменяться в зависимости от температуры реакции и вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от 1 часа до 1 дня, а предпочтительно 4 часа или меньше.

Стадия B: Получение соединения, представленного формулой V

Соединение, представленное формулой V, получают в едином способе посредством воздействия на соединения формулы III замещения галогена литием, введения серы, а затем взаимодействия с соединением формулы IV.

Безводные растворители, которые могут использоваться на этой стадии, включают простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан, гептан и смесь двух или более из них. Среди этих растворителей наиболее предпочтительные растворители представляют собой простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и смешанный растворитель из простого диэтилового эфира и тетрагидрофурана.

Металлические реагенты, которые могут использоваться в реакции замещения галогена металлом, включают металлы, такие как металлический литий и металлический магний, и реагенты на основе органических соединений металлов, такие как н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Среди этих реагентов предпочтительными являются реагенты на основе органических соединений металлов, а более предпочтительными являются н-бутиллитий и трет-бутиллитий.

Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -100 до 25°C, а предпочтительно от -75°C до комнатной температуры, для замещения галогена литием и реакции введения серы, и представляет собой комнатную температуру (25°C) для взаимодействия с соединением формулы III. Время реакции может изменяться в зависимости от температуры реакции и вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от 30 минут до 4 часов, а предпочтительно 1 час или меньше.

Стадия C: Получение соединения, представленного формулой VI

Соединение, представленное формулой VI, получают посредством обработки α-протона простого тиоэфира соединения формулы V сильным основанием, с получением нуклеофила, которому затем дают возможность для взаимодействия с различными электрофильными соединениями.

Безводные растворители, которые могут использоваться на этой стадии, включают простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан, гептан и смесь двух или более из них. Среди этих растворителей предпочтительные растворители представляют собой простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и смешанный растворитель из простого диэтилового эфира и тетрагидрофурана.

Реагенты на основе сильных оснований, которые могут использоваться в реакции извлечения альфа-водорода, включают калий трет-бутоксид (t-BuOK), литий диизопропиламид (LDA), н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Среди этих реагентов, наиболее предпочтительным является трет-бутиллитий.

Электрофильные соединения, которые взаимодействуют с нуклеофильным соединением простого тиоэфира, представляют собой известные соединения, которые могут быть коммерчески легко доступными или легко получаются в соответствии с литературой и содержат галоген, альдегид или кетон. Эти соединения добавляют для взаимодействия после растворения в безводном растворителе или без растворения.

Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -78 до 25°C. Предпочтительно извлечение альфа-водорода с помощью сильного основания осуществляют при -75°C, и электрофильные соединения добавляют при -75°C, и они взаимодействуют, в то время как температура медленно поднимается до комнатной температуры (25°C). Время реакции может изменяться в зависимости от стадии реакции, но составляет 10-30 минут для извлечения альфа-водорода с помощью сильного основания и 30-90 минут для взаимодействия с электрофильными соединениями.

Стадия D: Получение соединения, представленного формулой VII

Соединение формулы VII получают посредством удаления фенол-защитной группы из соединения формулы VI.

Полярные растворители, которые могут использоваться на этой стадии, включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон, этилацетат, четыреххлористый углерод, хлороформ и дихлорметан. Эфирные растворители могут включать тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и простой диэтиленгликольдиметиловый эфир. Спиртовые растворители могут включать метанол и этанол. Ароматические углеводороды могут включать бензол, толуол и ксилол. Среди этих растворителей предпочтительными являются полярные растворители, а наиболее предпочтительным является тетрагидрофуран.

Для удаления фенол-защитной группы кислоты Льюиса, такие как триметилсилил йодид, натрий этановый тиоспирт, йодид лития, галогенид алюминия, галогенид бора и трифторуксусная кислота, используются для удаления защитных групп, таких как метил, этил, трет-бутил, бензил и группа простого аллилового эфира. Также фториды, такие как тетрабутиламмоний фторид (Bu₄N⁺F^-) , галогеновые кислоты (фтористая кислота, хлористоводородная кислота, бромноватая кислота и йодноватая кислота), фторид калия, используются для удаления силилированных защитных групп, таких как триметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, триизопропилсилил и трет-бутилдиметилсилил. Среди этих групп для удаления для силилированных защитных групп предпочтительными являются фториды, а более предпочтительным является тетрабутиламмоний фторид.

Температура реакции может изменяться в зависимости от видов используемой группы для снятия защиты и растворителя, но, как правило, составляет от 0 до 120°С, а предпочтительно от 10 до 25°С. Температура реакции может изменяться в зависимости от времени реакции, но, как правило, составляет от 30 минут до 1 дня, а предпочтительно 2 часа или меньше.

Стадия Е: Получение соединения, представленного формулой VII

Для получения соединения, представленного формулой VII, фенольная группа соединения, представленного формулой II, защищается с помощью реагента Гриньяра, и защищенному соединению дают возможность для взаимодействия с реагентом на основе органического соединения металла, серой (S), а затем с соединением формулы IV. Затем полученному соединению дают возможность для взаимодействия с электрофильными соединениями в присутствии сильного основания. Эта стадия Е предлагает очень удобный способ для осуществления реакции в едином способе.

Далее будут описываться подстадии стадии Е.

Защита фенольной группы с помощью реагента Гриньяра (Стадия Е-1)

Безводные растворители, которые могут использоваться на этой стадии, включают простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан, гептан и смешанный растворитель из двух или более из них. Среди этих растворителей предпочтительными являются простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или смешанный растворитель простого диэтилового эфира и тетрагидрофурана.

Используемый реагент Гриньяра представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутилмагнийхлорид (R₂MgCl) или алкилмагнийбромид, (R₂MgBr). Среди этих реагентов наиболее предпочтительным является изопропилмагнийхлорид (СН₃)₂СНМgСl).

Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -20 до 40°С, а предпочтительно от 0°С до комнатной температуры (25°С). Время реакции может изменяться в зависимости от температуры реакции и вида используемого растворителя, но, как правило, составляет 10-60 минут, и предпочтительно 10-30 минут.

Замещение галогена литием и введение серы (S) (Стадии Е-2 и Е-3)

Реагенты на основе органических соединений металла, которые могут использоваться в реакции замещения галогена литием, включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Среди этих реагентов на основе органических соединений металла предпочтительным является трет-бутиллитий.

Сера (S) предпочтительно находится в форме порошка из мелкодисперсных частиц и добавляется для взаимодействия после растворения в растворителе из безводного тетрагидрофурана или без растворения.

Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -78 до 25°C, а предпочтительно -75°C, для реакции замещения галогена металлом, и доводится до комнатной температуры (25°C), начиная с -75°C, для реакции введения серы. Время реакции составляет 10-30 минут, для реакции замещения галогена металлом и 30-90 минут для реакции введения серы.

Реакция добавления соединения, представленного формулой IV [Стадия E-4]

5-галогенметил-4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]тиазол формулы IV, используемый на этой стадии, синтезируется в соответствии с известным способом (заявка на Международный патент WO 2003/106442). Примеры галогена в формуле IV соединения включают хлор, бром и йод. Среди этих галогенов предпочтительным является хлор.

Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -78°C до 25°C, а предпочтительно от 0°C до 10°C. Время реакции, как правило, составляет 10-120 минут, а предпочтительно 10-60 минут.

Реакции с различными электрофильными соединениями (Стадия E-5)

Сильные основания, которые могут использоваться для обработки α-протона простого тиоэфира с получением нуклеофильных соединений, включают трет-бутоксид калия (t-BuO^-K⁺), диизопропиламид лития (LDA), н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Среди этих оснований трет-бутиллитий является наиболее предпочтительным.

Электрофильное соединение, которое взаимодействует с нуклеофильными тиоэфирными соединениями, представляет собой известное соединение, которое является коммерчески легко доступным или легко получается в соответствии с литературой и содержит высокоактивный химически галоген, альдегид или кетон. Это соединение добавляют для взаимодействия после растворения в безводном растворителе или без растворения.

Температура реакции может изменяться в зависимости от вида используемого растворителя, но, как правило, составляет от -78 до 25°C. Предпочтительно извлечение альфа-водорода с помощью сильного основания осуществляют при -75°C, а электрофильные соединения добавляют при -75°C и дают им возможность для взаимодействия, в то же время поднимая температуру до комнатной температуры (25°C). Время реакции изменяется в зависимости от стадии реакции, но составляет 10-30 минут для извлечения альфа-водорода с помощью сильного основания и 30-90 минут для взаимодействия с электрофильными соединениями.

Стадия F: Получение соединения, представленного формулой IX

Для получени