Бензамидные производные и их применение в качестве активирующих глюкокиназу агентов

Бензамидные производные и их применение в качестве активирующих глюкокиназу агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль: где R¹ представляет собой метоксиметил;R² выбран из -C(O)NR⁴R⁵, -SO₂NR⁴R⁵, -S(O)_pR⁴ и НЕТ-2;НЕТ-1 представляет собой 5- или 6-членное присоединенное посредством атома С гетероарильное кольцо, содержащее атом азота в положении 2 и возможно 1 или 2 дополнительных кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, которое возможно замещено по доступному атому углерода или по кольцевому атому азота, при условии, что это не приводит к его кватернизации, 1 заместителем, независимо выбранным из R⁶;НЕТ-2 представляет собой 5- или 6-членное присоединенное посредством атома С гетероциклильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О и N;R³ выбран из галогено, фторметила, метокси и циано;R⁴ выбран из водорода, (1-4С)алкила [замещенного 1 заместителем, независимо выбранным из НЕТ-2 или -OR⁵] и НЕТ-2;R⁵ представляет собой водород или (1-4С)алкил;или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклильную кольцевую систему, как она определена для НЕТ-3;R⁶ независимо выбран из (1-4С)алкила, галогено, групп гидрокси(1-4С)алкил, (1-4С)алкокси(1 -4С)алкил;НЕТ-3 представляет собой присоединенное посредством атома N 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклильное кольцо, возможно содержащее 1 дополнительный гетероатом (в дополнение к соединительному атому N), независимо выбранный из О и N, которое возможно замещено по доступному атому азота 1 заместителем, независимо выбранным из R⁸;R⁸ выбран из (1-4С)алкила;р равен (независимо в каждом случае) 0, 1 или 2;m равен 0 или 1;n равен 0,1 или 2;при условии, что когда m равен 0, тогда n равен 1 или 2;и при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид;N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-бензамид;N-[4-(1-гидрокси-этил)-тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-бензамид;N-[3-гидроксиметил-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-бензамид; или3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-(пиразол-3-ил)-бензамид.

2. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ имеет (S)-конфигурацию.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где m равен 1, n равен 0, и R² находится в пара-положении относительно простой эфирной связи.

4. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где НЕТ-1 представляет собой 5-членное кольцо.

5. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² выбран из -C(O)NR⁴R⁵ и -SO₂NR⁴R⁵, и R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклильную кольцевую систему, как она определена для НЕТ-3.

6. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где НЕТ-3 представляет собой 4-6-членное кольцо.

7. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² выбран из -C(O)NR⁴R⁵ и -SO₂NR⁴R⁵, и R⁴ выбран из (1-4С)алкила [замещенного 1 заместителем, независимо выбранным из НЕТ-2, -OR⁵] и НЕТ-2.

8. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой -SO₂R⁴, и R⁴ выбран из (1-4С)алкила [замещенного 1 заместителем, независимо выбранным из НЕТ-2, -OR⁵] и НЕТ-2.

9. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой НЕТ-2.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами активатора глюкокиназы (GLK), содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

11. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами активатора глюкокиназы (GLK).

12. Соединение по любому из пп.1-9 в качестве активного ингредиента для изготовления лекарственного средства, обладающего свойствами активатора глюкокиназы (GLK).

13. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли (где переменные такие, как они определены в п.1, если не указано иное), включающий:взаимодействие кислоты формулы (III) или ее активированного производного с соединением формулы (IV) и затем, если необходимо:1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);2) удаление любых защитных групп; и/или3) образование соли.

14. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли (где переменные такие, как они определены в п.1, если не указано иное), включающий:взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX) где X³ представляет собой уходящую группу или металлоорганический реагент, а X⁴ представляет собой гидроксильную группу, либо X³ представляет собой гидроксильную группу, а X⁴ представляет собой уходящую группу или металлоорганический реагент;[или взаимодействие (VIII) с промежуточным сложным эфиром формулы (X) с последующим гидролизом сложного эфира и образованием амида] и затем, если необходимо:1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);2) удаление любых защитных групп; и/или3) образование соли.

15. Соединение формулы (I), представляющее собой:3-(4-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}фенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;3-(4-{[(1H-имидазол-2-илметил)амино]карбонил}фенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенокси}-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;3-(3-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}фенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;3-(3-{[(1H-имидазол-2-илметил)амино]карбонил}фенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенокси}-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[4-(морфолин-4-ил карбонил)фенокси]бензамид;3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенокси]бензамид;3-[4-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-{2-хлор-4-[(диметиламино)сульфонил]фенокси}-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-[(2-хлор-4-{[(1-метилэтил)амино]сульфонил}фенил)окси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-{[2-хлор-4-({[2-(метилокси)этил]амино}сульфонил)фенил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-({2-хлор-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}окси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-{4-[(диметиламино)сульфонил]фенокси}-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}окси)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензамид;3-{4-[((1-метилэтил)амино)сульфонил]фенокси}-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-(4-{[(2-метоксиэтил)амино]сульфонил}фенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-(4-цианофенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-{[4-(аминокарбонил)фенил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-[4-(этилсульфонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-{[3-(метилтио)фенил]окси}бензамид;3-({4-[(1-метилэтил)тио]фенил}окси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[3-(метилсульфонил)фенокси]бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[3-(метилсульфинил)фенокси]бензамид;3-({4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}окси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-N-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-N-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид;N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензамид;3-(3,5-дифторфенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(3,5-дифторфенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метил этил)окси]бензамид;3-(3,5-дифторфенокси)-N-[4-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-N-1Н-пиразол-3-илбензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-[4-(метоксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензамид;3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид;3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}фенокси)-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид;3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-хлорфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-(трифторметил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид и3-{4-[(диметиламино)карбонил]фенокси}-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензамид;или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение формулы (I), представляющее собой: 3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-N-1H-пиразол-3-илбензамид;3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-хлорфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-N-1Н-пиразол-3-илбензамид;3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид; или3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]бензамид;или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.

18. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.

19. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.