4-циклоалкилзамещенные производные тетрагидрохинолина и их применение в качестве лекарств

4-циклоалкилзамещенные производные тетрагидрохинолина и их применение в качестве лекарств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому производному тетрагидрохинолина, способу его получения, его применению отдельно или в комбинациях для лечения и/или предотвращения заболеваний, а также к его применению для изготовления лекарств, в особенности в качестве ингибитора белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности гиполипопротеинемий, дислипидемий, гипертриглицеридемий, гиперхолестеринемий и артериосклероза.

Коронарные заболевания [заболевания венечных сосудов сердца], обусловленные артериосклерозом, относятся к основным причинам смерти в современном обществе. Многочисленные исследования показали, что низкий уровень холестерина ЛВП в плазме представляет собой важный фактор риска в развитии артериосклероза [Barter, Rye, Atherosclerosis 121. 1-12 (1996)]. ЛВП (липопротеины высокой плотности) - это, наряду с ЛНП (липопротеинами низкой плотности) и ЛОНП (липопротеинами очень низкой плотности), класс липопротеинов, важнейшая функция которых состоит в транспорте липидов в крови, например холестерина, эфиров холестерина, триглицеридов, жирных кислот и фосфолипидов. Высокий уровень холестерина ЛНП (более 160 мг/дл), а также низкий уровень холестерина ЛВП (ниже 40 мг/дл) существенно способствуют развитию артериосклероза [АТР III Guidelines, Report of the NCEP Expert Panel]. Помимо коронарных заболеваний сердца неблагоприятное соотношение ЛВП/ЛНП способствует возникновению заболеваний периферических сосудов, а также кровоизлияний в мозг. Новые методы повышения уровня холестерина ЛВП в плазме, следовательно, представляют собой рациональное дополнение в способах профилактики и лечения артериосклероза и связанных с ним болезней.

Белок-переносчик эфиров холестерина (СЕТР) является медиатором обмена эфирами холестерина и триглицеридами между различными липопротеинами в крови [Tall, J. Lipid Res. 34, 1255-74 (1993)]. Особо важен при этом перенос эфиров холестерина с ЛВП на ЛНП, ведущий к снижению уровня холестерина ЛВП в плазме. Следовательно, ингибирование СЕТР должно вести к повышению уровня холестерина ЛВП в плазме и снижению уровня холестерина ЛНП в плазме, положительно влияя терапевтически таким образом на липидный профиль плазмы [McCarthy, Medicinal Res. Rev. 13, 139-59 (1993); Sitori, Pharmac. Ther. 67, 443-47 (1995); Swenson, J. Biol. Chem. 264, 14318 (1989)].

Тетрагидрохинолины с фармакологической активностью известны из европейской заявки на патент ЕР-А-818448, международных заявок WO 99/14215, WO 99/15504, а также WO 03/028727. Замещенные тетрагидронафталины с фармакологической активностью известны из международной заявки WO 99/14174.

Задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в том, чтобы предложить новые вещества для борьбы с заболеваниями, в особенности с сердечно-сосудистыми заболеваниями, обладающие улучшенными терапевтическими свойствами.

Объектом настоящего изобретения являются соединения структурной формулы (I)

в которой R означает циклопентил или изопропил, а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Объектом настоящего изобретения является особенно соединение с систематическим названием (5S)-4-циклогексил-2-циклопентил-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол и структурной формулой (Ia)

а также его соли, сольваты и сольваты солей.

Объектом настоящего изобретения также особенно является соединение с систематическим названием (5S)-4-циклопентил-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-изопропил-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол и структурной формулой (Ib)

а также его соли, сольваты и сольваты солей.

Соединения с формулами (I) (Ia) и (Ib) в дальнейшем будут обозначены в единственном числе как «соединение согласно изобретению», но описание относится к обоим соединениям.

Соединение согласно изобретению может также быть представлено в других стереоизомерных формах (энантиомеры, диастереомеры). Настоящее изобретение относится ко всем энантиомерам, диастереомерам и их смесям в каждом случае. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров можно известным способом выделить отдельные стереоизомерные части. Предпочтительна отображенная формулой (I) конфигурация S на С-5 и на С-3'.

В качестве солей в рамках настоящего изобретения предпочтительны соли соединения согласно изобретению, не имеющие отрицательных физиологических свойств. Включены также соли, сами по себе не пригодные для фармацевтического применения, но которые, однако, можно применять, например, для выделения или очистки соединения согласно изобретению.

Соли соединения согласно изобретению, не имеющие отрицательных физиологических свойств, включают соли, получаемые при добавлении минеральных кислот, карбоновых и сульфоновых кислот, например соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензосульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты.

Соли соединения согласно изобретению, не имеющие отрицательных физиологических свойств, включают также соли обычных оснований, как, например, и предпочтительно соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, получаемые из аммиака и органических аминов с 1-16 атомами углерода, как, например, и предпочтительно этиламина, диэтиламина, триэтиламина, этилдиизопропиламина, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексанамина, диметиламиноэтанола, прокаина (новокаин), дибензиламина, N-метилморфолина, аргинина, лизина, этилендиамина и N-метилпиперидина.

Сольваты в рамках настоящего изобретения обозначают такие формы соединения согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс благодаря координации с молекулами растворителя. Гидраты являются особой формой сольватов, при которой координация происходит с водой. Предпочтительными сольватами в рамках настоящего изобретения являются гидраты.

Кроме того, настоящее изобретение включает пролекарства соединения согласно изобретению. Термин «пролекарства» означает соединения, которые сами по себе могут обладать или не обладать биологической активностью, но только во время пребывания в теле превращаются в соединение согласно изобретению (например, метаболическим или гидролитическим способом).

(С₁-С₄)-алкил в рамках изобретения означает прямоцепочечный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров и предпочтительных примеров следует назвать: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Также объектом изобретения является способ получения соединения согласно изобретению формулы (Iа), отличающийся тем, что соединение формулы (IIа)

сначала переводят асимметричным восстановлением в соединение формулы (IIIa)

которое затем либо

[А] введением гидроксильной защитной группы превращают в соединение формулы (IVa)

в которой

PG означает гидроксильную защитную группу, предпочтительно - остаток формулы - SiR¹R²R³, где

R¹, R² и R³ одинаковы или различны и означают алкил с 1-4 атомами углерода,

а затем диастереоселективным восстановлением превращают в соединение формулы (Va)

где PG имеет приведенное выше значение,

либо же с обратной последовательностью реакций

[В] сначала с диастереомерной селективностью восстанавливают до соединения формулы (VIa)

которое затем посредством региоселективного введения гидроксильной защитной группы превращают в соединение формулы (V),

затем соединение формулы (Va) превращают с помощью фторирующего агента в соединение формулы (VIIa)

где PG имеет приведенное выше значение,

а затем снова отщепляют гидроксильную защитную группу PG обычными методами с получением соединения формулы (Iа)

и переводят соединение формулы (Iа) в форму сольватов, солей и/или сольватов солей, при необходимости, с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот.

Соединение формулы (IIа) можно синтезировать, проводя реакцию соединений формул (VIII), (IX) и (Ха)

между собой в трехкомпонентной реакции в присутствии протонной или кислоты Льюиса с получением соединения формулы (ХIа)

после чего окисляют последнее до соединения формулы (IIа).

Также объектом изобретения является способ получения соединения согласно изобретению формулы (Ib), характеризуемый тем, что соединение формулы (IIb)

сначала переводят асимметричным восстановлением в соединение формулы (IIIb)

которое затем либо

[А] введением гидроксильной защитной группы превращают в соединение формулы (IVb)

в которой

PG означает гидроксильную защитную группу, предпочтительно - остаток формулой - SiR¹R²R³, где

R¹, R² и R³ одинаковы или различны и означают алкил с 1-4 атомами углерода,

а затем диастереоселективным восстановлением превращают в соединение с формулой (Vb)

,

где PG имеет приведенное выше значение,

либо с обратной последовательностью реакций

[В] сначала с диастереомерной селективностью восстанавливают до соединения формулы (VIb)

которое потом посредством региоселективного введения гидроксильной защитной группы превращают в соединение формулой (Vb),

затем соединение формулы (Vb) превращают с помощью фторирующего агента в соединение формулы (VIIb)

,

где PG имеет приведенное выше значение,

а затем снова отщепляют гидроксильную защитную группу PG обычными методами с получением соединения формулы (Ib)

и переводят соединение формулы (Ib) в форму сольватов, солей и/или сольватов солей, при необходимости, с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот.

Соединение с формулой (IIb) можно синтезировать, проводя реакцию соединений формул (VIII), (IX) и (Хb)

между собой в трехкомпонентной реакции в присутствии протонной или кислоты Льюиса с получением соединения формулы (ХIb)

после чего окисляют последнее до соединения формулы (IIb).

Соединения формул (VIII), (IX) и (Ха) и (Хb) представлены на рынке, известны из литературы, или же их можно синтезировать способами, аналогичными известным в литературе (ср. также международные заявки WO 99/14215 и WO 03/028727).

В качестве инертных растворителей для отдельных стадий способа применимы, например, эфиры, например диэтиловый, диизопропиловый эфиры, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции нефти, или галогенуглеводороды, например дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол. Также можно применять смеси указанных растворителей.

Восстановление на стадиях (II) → (III), (IV) → (V) и (III) → (VI) проводят в общем случае с восстановителями, пригодными для восстановления кетонов до гидроксисоединений. К таковым относятся, в частности, комплексные алюмогидриды или боргидриды, как, например, боргидриды лития, натрия, калия, цинка, алюмогидрид лития, диизобутилалюмогидрид (DIBAH), натрий-бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидрид, алкилборгидриды или триалкоксиалюмогидриды лития, или борановые комплексы, как, например, боран-тетрагидрофурановый, боран-диметилсульфидный комплекс или комплекс боран-N,N-диэтиланилин.

Асимметричное восстановление на стадии (II) → (III) осуществляют в присутствии каталитических количеств (0,01-0,3 моль-эквивалента) энантиомерно чистого (1R,2S)-1-аминоиндан-2-ола в качестве хирального индуктора. В качестве восстановителя при этом целесообразно использовать комплекс боран-N,N-диэтиланилин. В общем случае реакцию проводят в одном из вышеназванных эфиров или в толуоле, предпочтительно в тетрагидрофуране, в интервале температур от -80°С до +50°С, предпочтительно - от 0°С до +30°С.

В реакциях восстановления (IV) → (V) и (III) → (VI) в качестве восстановителя целесообразно использовать алюмогидрид лития или DIBAH. В общем случае реакции проводят в одном из вышеназванных эфиров или в толуоле, предпочтительно в тетрагидрофуране, в интервале температур от -80°С до +50°С, предпочтительно - от 0°С до +30°С в случае применения алюмогидрида лития и от -80°С до +30°С в случае DIBAH.

В качестве гидроксильной защитной группы на стадиях (III) → (IV) или (VI) → (V) целесообразно применять силильную группу, как, например, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. Особо предпочтителен трет-бутилдиметилсилил. Силильную группу вводят, как правило, с использованием одного из приведенных выше углеводородов, галоген-углеводородов, эфиров или в диметилформамиде в качестве растворителя в присутствии основания, например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, пиридина, 2,6-лютидина или 4-N,N-диметиламинопиридина (DMAP).

На стадии (III) → (IV) целесообразно использовать в качестве реагента силилирования трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат в комбинации с 2,6-лутидином в качестве основания. Целесообразно проводить реакцию в дихлорметане или толуоле в интервале температур от -40°С до +40°С, предпочтительно - от -20°С до +30°С.

На стадии (VI) → (V) целесообразно использовать в качестве реагента силилирования трет-бутилдиметилсилилхлорид в комбинации с триэтиламином и DMAP в качестве оснований. Целесообразно проводить реакцию в диметилформамиде в интервале температур от 0°С до +100°С, предпочтительно - от +20°С до +80°С.

Фторирование на стадии (VI) → (VII) проводят в общем случае в одном из приведенных выше углеводородов или галогенуглеводородов, или в ацетонитриле, предпочтительно - в толуоле или дихлорметане, с использованием диэтиламиносератрифторида (DAST) или морфолиносератрифторида как агента фторирования. Как правило, реакцию проводят в интервале температур от -80°С до +40°С, предпочтительно - от -60°С до +20°С.

Отщепление силильной защитной группы на стадии (VII) → (I) в общем случае проводят с помощью кислот, например соляной или трифторуксусной кислоты, или с помощью фторидов, например фтороводорода или тетрабутиламмонийфторида (ТБАФ). Пригодные инертные растворители - это приведенные выше эфиры, спирты, например метанол или этанол, или смеси названных растворителей. Целесообразно проводить отщепление с ТБАФ в тетрагидрофуране в качестве растворителя. Как правило, реакцию проводят в интервале температур от -20°С до +60°С, предпочтительно - от 0°С до +30°С.

Реакцию конденсации (VIII) + (IX) + (X) → (XI), как правило, проводят в одном из приведенных выше эфиров, в спиртах например, метаноле, этаноле, н-пропаноле или изопропаноле, в ацетонитриле или в смесях названных растворителей. Целесообразно использовать диизопропиловый эфир.

Пригодные для этой стадии способа протонные кислоты - это органические кислоты, как, например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, или неорганические кислоты, например соляная, серная или фосфорная кислота. Также пригодны кислоты Льюиса, например хлорид алюминия или хлорид цинка. Предпочтительна трифторуксусная кислота.

Как правило, реакцию проводят в интервале температур от 0°С до +120°С, предпочтительно - от +20°С до +80°С.

Окисление (дегидрирование) на стадии (XI) → (II), как правило, проводят в одном из приведенных выше галогенуглеводородов или, при необходимости, в спиртах, например метаноле или этаноле, в ацетонитриле или в воде. В качестве окислителя можно использовать, например, азотную кислоту, церий (IV)-нитрат аммония, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ДДХ), пиридинийхлорохромат (ПХХ), тетроксид осмия, оксид марганца или каталитическую дегидрирование с помощью диоксида платины или палладия на активированном угле. Предпочтительно окисление с ДДХ в дихлорметане в качестве растворителя. Окисление проходит, как правило, в интервале температур от -50°С до +100°С, предпочтительно - от 0°С до +40°С.

Отдельные стадии способа можно проводить при нормальном, повышенном или при пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). Как правило, работают при нормальном давлении.

Получение соединения согласно изобретению можно проиллюстрировать следующей схемой синтеза:

Схема

Схема

[Сокращения: tBu = трет-бутил; DAST = диметиламиносератрифторид; DDQ = 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон; Et = этил; Me = метил; Ph = фенил; TBAF = тетрабутиламмоний фторид; TBDMSOTf = трет-бутилдиметилсилил-трифторметансульфонат; ТФУ = трифторуксусная кислота].

Соединение согласно изобретению обладает неожиданно ценным спектром фармакологического действия. Оно, таким образом, пригодно к использованию в качестве действующего вещества лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний людей и животных.

Соединение согласно изобретению дает дополнительные возможности лечения и обогащает фармацевтику. По сравнению с известными и применявшимися до сих пор препаратами соединение согласно изобретению демонстрирует более благоприятный спектр действия.

Оно благоприятно отличается высокой специфичностью, хорошей переносимостью и меньшим побочным действием, а также пониженной токсичностью, особенно в отношении сердца и кровообращения и печени.

Преимущество соединения согласно изобретению - высокая активность в плазме крови человека. Еще одно преимущество соединения согласно изобретению - это меньший потенциал взаимодействия с метаболическими ферментами, в частности с ферментами цитохрома Р450 и особенно с ферментом цитохром Р450 3А4. Соединение согласно изобретению, кроме того, демонстрирует меньшую склонность к отложениям в жировой ткани.

Соединение согласно изобретению формулы (I) обладает ценными фармакологическими свойствами и может быть применено для предотвращения и лечения заболеваний. В частности, соединение согласно изобретению - высокоэффективный ингибитор белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР), оно стимулирует обратный транспорт холестерина. Оно вызывает повышение уровня холестерина ЛВП в крови. Соединение согласно изобретению целесообразно применять для лечения и первичной или вторичной профилактики коронарных заболеваний, например инфаркта миокарда. Соединение согласно изобретению можно, кроме того, использовать для лечения и предупреждения артериосклероза, рестеноза, кровоизлияний в мозг, а также болезни Альцгеймера. Также соединение согласно изобретению можно применять для лечения и профилактики гиполипопротеинемий, дислипидемий, гипертриглицеридемий, гиперлипидемий, гиперхолестеринемий, ожирения (Adipositas), тучности (Obesitas), панкреатита, инсулинзависимого и инсулиннезависимого диабета, поздних последствий диабета, например ретинопатии, нефропатии и нейропатии, комбинированных гиперлипидемий, а также метаболического синдрома.

Фармакологическое действие соединения согласно изобретению можно определить посредством теста ингибирования СЕТР, представленного ниже.

Объектом настоящего изобретения является также применение соединения согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в особенности заболеваний, приведенных выше.

Объектом настоящего изобретения является также применение соединения согласно изобретению для изготовления лекарства для лечения и/или профилактики заболеваний, в особенности заболеваний, приведенных выше.

Объектом настоящего изобретения является также способ лечения и/или профилактики заболеваний, в особенности заболеваний, приведенных выше, с применением эффективного количества соединения согласно изобретению.

Объектом настоящего изобретения являются также лекарственные средства, содержащие соединение согласно изобретению, а также одно или несколько других действующих веществ, для лечения и/или профилактики заболеваний. В качестве действующих веществ, с которыми возможны комбинации, целесообразно использовать, например:

- средства для борьбы с диабетом,

- вещества с антитромботическим действием,

- вещества, снижающие артериальное давление,

- вещества, изменяющие жировой обмен,

- вещества с противовоспалительным действием,

- вещества, стабилизирующие атеросклеротические бляшки.

Соединение согласно изобретению формулы (I) целесообразно комбинировать с одним или несколькими

- средствами для борьбы с диабетом, приведенными в регистре Rote Liste 2002/II, глава 12,

- средствами с антитромботическим действием, предпочтительно, например, из группы ингибиторов агрегации тромбоцитов или антикоагулянтов,

- действующими веществами, снижающими артериальное давление, предпочтительно, например, из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина All, ингибиторов АКФ, бета-блокаторов, ингибиторов фосфодиэстеразы, стимуляторов растворимой гуанилатциклазы, усилителей цГМФ, а также диуретиков, и/или

- действующими веществами, изменяющими жировой обмен, предпочтительно, например, из группы агонистов рецепторов щитовидной железы [тиреорецептор], ингибиторов синтеза холестерина, например ингибиторов ГМГ-СоА-редуктазы, ингибиторов скваленсинтазы, ингибиторов скваленэпоксидазы или оксидоскваленциклазы, ингибиторов АСАТ, ингибиторов микросомального белка-переносчика триглицеридов, агонистов PPAR, фибратов, ингибиторов липазы, ингибиторов адсорбции холестерина, ингибиторов реадсорбции желчной кислоты, полимерных адсорбентов желчной кислоты и антагонистов липопротеина(ов).

Под средствами для борьбы с диабетом предпочтительно подразумевают, например, инсулин и его производные, а также гипогликемические действующие вещества орального применения.

Понятие «инсулин и его производные» здесь включает в себя как инсулины животного, человека или биотехнологического происхождения, так и их смеси.

Гипогликемические действующие вещества орального применения предпочтительно включают в себя, например, сульфонилмочевинные препараты, бигуадины, производные меглитинида, оксадиазолидиноны, тиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, агонисты ГПП-1, вещества, повышающие чувствительность тканей к инсулину, ингибиторы печеночных ферментов, участвующих в глюконеогенезе и/или гликогенолизе, модуляторы всасывания глюкозы, а также активаторы, как, например, представленные в международных заявках WO 97/26265 и WO 99/03861.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с инсулином.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с сульфонилмочевинным препаратом, например предпочтительно толбутамидом, глибенкламидом, глимепиридом, глипизидом или гликлазидом.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с бигуанидом, например предпочтительно метформином.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с производным меглитинида, например предпочтительно репаглинидом или нателглинидом.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с агонистом PPAR-гамма, например, из класса тиазолидиндионов, например предпочтительно пиоглитазоном или розиглитазоном.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию со смешанным агонистом PPAR-альфа/гамма, например предпочтительно GI-262570 (фарглитазаром), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) или AZ-242.

Под средствами с антитромботическим действием подразумевают предпочтительно соединения из группы ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, предпочтительно аспирин, клопидоргел, тиклопидин или дипиридамол, или антикоагулянтов.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с ингибитором тромбина, например предпочтительно ксимелагатраном, мелагатраном, бивалирудином или клексаном.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с антагонистом ГП IIb/IIIa, например предпочтительно тирофибаном или абциксимабом.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с ингибитором фактора Ха, например предпочтительно DX 9065a, DPC 906, JTV 803 или BAY 59-7939.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с гепарином или низкомолекулярными (LMW) - производными гепарина.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с антагонистом витамина К, например предпочтительно кумарином.

Под средствами, снижающими артериальное давление, подразумевают, например, соединения из группы антагонистов кальция, например предпочтительно соединения нифедипин, амлодипин, нитрендипин, низолдипин, верапамил или дилтиазем, антагонисты ангиотензина АII, ингибиторы АКФ, бета-блокаторы, а также диуретики.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с антагонистом рецепторов альфа-1.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с резерпином, миноксидилом, диазоксидом, дигидралазином, гидралазином, а также веществами, высвобождающими оксид азота, например предпочтительно нитратом глицерина или нитропруссидом натрия.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с антагонистрм ангиотензина АII, например предпочтительно лозартаном, валзартаном, кандезартаном, телмизартаном, эмбузартаном, ирбезартаном, олмезартаном, тазозартаном или запризартаном.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с ингибитором АКФ, например предпочтительно эналаприлом, каптоприлом, рамиприлом, делаприлом, фозиноприлом, хиноприлом, периндоприлом или трандолаприлом.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с бета-блокатором, например предпочтительно пропанололом или атенололом.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с диуретиком, например предпочтительно фуросемидом.

Под средствами, изменяющими жировой обмен, подразумевают, например, предпочтительно соединения из группы агонистов рецепторов щитовидной железы, ингибиторы синтеза холестерина, например ингибиторы ГМГ-СоА-редуктазы или ингибиторы синтеза сквалена, ингибиторов АСАТ, ингибиторов микросомального белка-переносчика триглицеридов, агонистов PPAR, фибратов, ингибиторов адсорбции холестерина, ингибиторов реадсорбции желчной кислоты, полимерных адсорбентов желчной кислоты и антагонистов липопротеина(ов).

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с агонистом рецепторов щитовидной железы, например предпочтительно D-тироксином, 3,5,3'-трийодтиронином (Т3), CGS 23425 или акситиромом (CGS 26214).

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с ингибитором синтеза сквалена, например предпочтительно BMS-188494 или ТАК 475.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с ингибитором АСАТ, например предпочтительно авазимибом, эфлуцимибом или CS-505.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение с формулой (I) вводят в сочетании с ингибитором адсорбции холестерина, как то предпочтительно эзетимибом, тиквезидом или памаквезидом.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение с формулой (I) вводят в комбинацию с ингибитором реадсорбции желчной кислоты, например предпочтительно бариксибатом, AZD 7508, SC 435, SC 635, S-8921, 264W94 или НМ 1453.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с ингибитором микросомального белка-переносчика триглицеридов, как то предпочтительно имплитапидом, BMS-201038 или Р-103757.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с агонистом РРАRальфа, как, например, фибратами - фенофибрат, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат или гемфиброзил или как то предпочтительно GW 9578, GW 7647, LY-518674 или NS-220.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с агонистом РРАRдельта, как то предпочтительно GW 501516.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию со смешанным агонистом РРАRальфа/гамма, как то предпочтительно GI-262570 (фарглитазаром), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) или AZ-242.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию со смешанным агонистом РРА-Rальфа/гамма/дельта, как то предпочтительно МСС-555.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с ингибитором липазы из группы эндотелиальных ингибиторов липазы, панкреатических, желудочных, гормончувствительных или печеночных ингибиторов липазы.

В особо предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с ингибитором панкреатической липазы, предпочтительно из класса липостатинов, как, например, орлистатом.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с полимерным адсорбентом желчной кислоты, например предпочтительно холестирамином, колестиполом, колезольвамом, холеста-гелем или колестимидом.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с антагонистом липопротеина(а), например предпочтительно гемкабен-кальцием (СI-1027) или никотиновой кислотой.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с антагонистом рецепторов ниацина, например предпочтительно ниаспаном, аципимоксом или ницеритролом.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с антиоксидантом, например предпочтительно пробуколом, AGI 1067 или Во 653.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с индуктором рецепторов ЛНП, как, например, лифибролом.

В предпочтительной форме исполнения изобретения соединение формулы (I) вводят в комбинацию с ингибитором ГМГ-СоА-редуктазы из класса статинов, например предпочтительно ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин, церивастатин или питавастатин.

Объектом настоящего изобретения являются также комбинации соединения формулы (I) с веществами, снижающими экспрессию гена ГМГ-СоА-редуктазы. Такими веществами могут быть, например, ингибиторы транскрипции или трансляции ГМГ-СоА-редуктазы. Ингибирование экспрессии гена ГМГ-СоА-редуктазы можно вызвать, например, ингибированием протеазы S1P (сайт-1) или снижением уровня SREBP (белка, связывающего стеролрегулируемый элемент).

Объектом настоящего изобретения являются также комбинации соединения формулы (I) с веществами, обладающими противовоспалительным действием и/или стабилизирующими атеросклеротические бляшки. Такими веществами могут быть, например, действующие вещества из класса НПВП, антагонистов ФАТ-ацетилгидролазы или антагонистов хемокиновых рецепторов, как, например, антагонисты рецептора IL-8 или антагонисты МСР.

Комбинации действующих веществ согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами и могут быть использованы для предотвращения и лечения заболеваний.

Комбинации действующих веществ согласно изобретению целесообразно применять для лечения и первичной или вторичной профилактики коронарных заболеваний сердца, например инфаркта миокарда. Их можно, кроме того, использовать для лечения и предупреждения артериосклероза, рестеноза, кровоизлияний в мозг, а также болезни Альцгеймера. Также приведенные комбинации можно применять для лечения и профилактики гиполипопротеинемий, дислипидемий, гипертриглицеридемий, гиперлипидемий, гиперхолестеринемий, ожирения (Adipositas), тучности (Obesitas), панкреатита, инсулинзависимого и инсулиннезависимого диабета, поздних последствий диабета, например ретинопатии, нефропатии и нейропатии, комбинированных гиперлипидемий, а также метаболического синдрома. Далее комбинации действующих веществ согласно изобретению можно применять для лечения повышенного артериального давления, сердечной недостаточности, стенокардии, ишемий, а также воспалительных заболеваний.

Объектом настоящего изобретения также являются лекарственные средства, содержащие соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также их применение с названными ранее целями.

Соединение согласно изобретению может действовать системно и/или местно. С этой целью его можно применять пригодным способом, например орально, парентерально, ингаляцией в легкие, назально, подъязычно, на язык, закладыванием за щеку, ректально, накожно, чрескожно, конъюнктивально, введением в ушной канал или как имплантат или стент.

Для применения с помощью этих способов введения соединение согласно изобретению могут вводить в соответствующих формах применения.

Для орального введения пригодны формы применения, действующие соответственно нынешнему уровню знаний, быстро и/или модифицированным образом высвобождающие соединение согласно изобретению, содержащие соединение согласно изобретению в кристаллической и/или аморфной и/или растворенной форме, например: таблетки (без оболочки или покрытые оболочкой, например устойчивой к желудочному соку, или с замедленным растворением или нерастворимой оболочками, контролирующей высвобождение соединения согласно изобретению), таблетки, быстро разрушающиеся в ротовой полости или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, грануляты, крупинки, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.

Парентеральное введение может происходить с исключением стадии резорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, интраспинально или интралюмбально) или с включением резорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Надлежащими формами применения для парентерального введения являются в т.ч. рецептуры для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Для прочих способов введения пригодны, например, ингаляционные лекарственные формы (в т.ч. порошковые ингаляторы, распылители), капли, растворы и спреи для носа, таблетки для применения на язык, за щеку и под язык, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, препараты для уше