Замещенные 3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

Замещенные 3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым замещенным 3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинам, антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), когнитивных и нейродегенеративных заболеваний. В основе фармакологического эффекта новых лекарственных начал лежит их способность взаимодействовать с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами, играющими важную роль в лечении заболеваний ЦНС, в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств, и ожирения.

Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств, научно обосновано и является чрезвычайно перспективным направлением в современной медицине [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе, причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ge'rard С., Martres M.-P., Lefe'vre К., Miquel M.-C., Verge' D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immunо-localisation of serotonin 5-НТ₆ receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], что 5-НТ₆ рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ₆ рецепторов в формировании нормальной или «патологической» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ₆ рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-dismpted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer С., Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-l-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-НТ6 receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5-HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при действии антагониста 5-НТ₆ рецепторов [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. В последнее время наряду с достижением более глубокого понимания роли 5-НТ₆ рецепторов в когнитивных процессах сформировалось более четкое представление о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Результатом этого явилось создание высокоаффинных селективных лигандов («молекулярных инструментов»), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-НТ₆ рецепторов находится на разных стадиях клинических испытаний в качестве лекарственных кандидатов для лечения БА, болезни Гантингтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1) [http://integrity.prous.com].

Таблица 1
Антагонисты 5-НТ6 рецепторов как лекарственные кандидаты.
Лекарство	Клиническая фаза испытаний	Разработчик	Терапевтическая группа
Dimebon™	Фаза III	Medivation (USA)	Лечение болезни Альцгеймера
SGS-518	Фаза II	Lilly, Saegis	Лечение когнитивных заболеваний
SB-742457	Фаза II	GlaxoSmithKline	Лечение болезни Альцгеймера; Антипсихотик
Dimebon*	Фаза I/IIa	Medivation (USA)	Лечение болезни Гантинтона
Dimebon*	Фаза II	(Россия)	Шизофрения
PRX-07034	Фаза I	Epix Pharm.	Лечение избыточного веса; Антипсихотик;Лечение когнитивных заболеваний
SB-737050A	Фаза II	GlaxoSmithKline	Антипсихотик
BVT-74316	Фаза I	Biovitrum	Лечение избыточного веса
SAM-315	Фаза I	Wyeth Pharm.	Лечение болезни Альцгеймера
SYN-114	Фаза I	Roche, Synosis Ther.	Лечение когнитивных заболеваний
BGC-20-761	Предклиника	BTG (London)	Антипсихотик;Лечение когнитивных заболеваний
FMPO	Предклиника	Lilly	Антипсихотик
DimebonTM	Предклиника	(Россия)	Лечение инсульта

Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ₆ рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Vicker S.P., Dourish C.T. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-НТ₆ receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-НТ₆ рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцитстимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Woolley M.L. 5-HT₆ receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-НТ₆ рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний в качестве лекарственных кандидатов для лечения избыточного веса (таблица 1) [http://integrity.prous.com].

В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга заболеваний ЦНС, в том числе неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.

В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклических соединений, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, описаны замещенные 1-(2-аминоэтил)-4-арилсульфонил-пиразолы общей формулы А1 в качестве лигандов серотониновых 5-HT_2с рецепторов [WO 2003057674 А1] и 7-амино-3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины А2 в качестве антагонистов серотониновых 5-HT₆ рецепторов [ЕР 941994 А1, 1999]

А1: Ar = алкил, арил; R¹ и R²=Н, ОН, алкил, алкокси; R³ и R⁴=Н, алкил, арил.

А2: Ar = арил, гетероциклил; R¹=Н, алкил, алкилтио; R²=Н, алкил, галоген; R³=Н, алкил, гидроксиалкил; R⁴ и R⁵=Н; NR⁴R⁵ = пиперазинил.

С целью разработки новых высокоэффективных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов, в результате чего найдены новые лекарственные начала, представляющие собой антагонисты 5-НТ₆ рецепторов.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Агонисты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^аN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=S)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, этил, пропил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Алкилсульфанил» означает C_nH_2n+1S-группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.

«Алкилокси» означает C_nH_2n+1O- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.

«Алкилоксиалкил» означает C_nH_2n+1OC_mH_2m- группу, в которой алкил определен в данном разделе.

«Анксиолитик» или «Транквилизатор» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств.

«Антагонисты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

«Антидепрессант» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.

«Антипсихотик» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Арилсульфонил» означает арил-SO₂- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.

«Гидроксиалкил» означает HOC_mH_2m- группу, в которой алкил определен в данном разделе.

«Депрессия» означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа, а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию, а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, неврологические и прочие заболевания.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель гидроксильный», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.

«Заместитель гидроксигруппы» означает заместитель, присоединенный к гидроксигруппе, включая алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидроксиалкил, ацил, ароил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил и т.п.

«Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (cognitive disorder)» означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Гантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild cognitive impairment, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями, и прочие когнитивные расстройства.

«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного средства (препарата).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Лиганды» (от латинского ligo - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

«Нейродегенеративное заболевание (НЗ)» означает специфическое состояние или заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Гантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсию; церебральную ишемию; глаукому; черепно-мозговую травму; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластому; шизофрению; депрессию. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями, и прочие нейродегенеративные процессы.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

«Ноотропы» или «ноотропики», они же нейрометаболические стимуляторы, - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.

«Психические расстройства» (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.

«Психотические заболевания» это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства, а также другие психотические расстройства.

«Рецепторы» (от латинского recipere - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.

«Сульфанильная группа» означает R-S- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значения которых определены в данном разделе.

«Сульфинильная группа» означает R-SO- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значения которых определены в данном разделе.

«Сульфонильная группа» означает R-SO₂- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значения которых определены в данном разделе.

«Терапевтический коктейль» представляет собой одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

«Тревожные расстройства» (anxiety) означают генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми), или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации, а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.

«Шизофрения» означает все известные типы, формы и варианты заболевания, в том числе простую, гебефреническую, параноидную, гипертоксическую (фебрильную), кататоническую, шизоаффективную, остаточную или недифференцируемую шизофрению и/или формы шизофрении, определенные в классификации Американской психиатрической ассоциации (American Psychiatric Association; in: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition, Washington D.C. 2000) или в Международной классификации (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) или любые другие известные формы.

«Фармацевтическая композиция» означает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарата алюминия и желатина. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее предпочтительными являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Предметом настоящего изобретения являются новые замещенные 3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹ представляет собой атом водорода, C₁-С₃алкил, C₁-С₃-алкилоксиС₁-С₃алкил, гидроксиС₁-С₃алкил, пиридил;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-С₃алкил, фенилокси или пиридилокси;

R³ представляет собой атом водорода, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкилокси, С₁-С₃алкилокси(С₁-С₃)алкил, гидрокси(С₁-С₃)алкил, пиридил;

R⁴ представляет собой C₁-С₃алкил,

R⁵ представляет собой атом водорода, один или два атома галогена, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкилокси или гидроксил;

Х представляет собой атом серы или сульфинильную группу (SO),

исключая соединения общей формулы 1, в которых R¹ и R³ одновременно представляют собой метил, R² представляет собой атом водорода, a R⁴-X представляет собой метилсульфанильную группу или этилсульфанильную группу.

Предпочтительными замещенными 3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинами общей формулы 1 являются соединения общей формулы 1.1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹, R³, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанное значение.

Более предпочтительными замещенными 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинами общей формулы 1 и 1.1 являются замещенные 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5, 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8, 1.1.9, 1.1.10

где R⁴ и R³ имеют вышеуказанное значение; R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород или С₁-С₃алкил; R⁸ представляет собой водород или C₁-С₃алкил; R⁹ представляет собой С₁-С₃алкил или пиридил; Ру представляет собой пиридил, n принимает значения 1-3.

Более предпочтительными замещенными 2-метилсульфанил-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинами общей формулы 1 и 1.1 являются 2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.1(1), 2-метилсульфанил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.1(2), 2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.1(3), 2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.1(4), 2-метилсульфанил-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.1(5), 5-метил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.2(1), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.2(2), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.2(3), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.2(4), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.2(5), 7-метил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.3(1), 7-метил-2-метилсульфанил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.3(2), 7-метил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.3(3), 7-метил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.3(4), 7-метил-2-метилсульфанил-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.3(5), 5-метил-2-метилсульфанил-7-метоксиметил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.4(1), 5-метил-2-метилсульфанил-7-метоксиметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.4(2), 5-метил-2-метилсульфанил-7-метоксиметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.4(3), 5-метил-2-метилсульфанил-7-метоксиметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.4(4), 5-метил-2-метилсульфанил-7-метоксиметил-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.4(5), 7-метил-2-метилсульфанил-5-метоксиметил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а] пиримидин 1.1.5(1), 7-метил-2-метилсульфанил-5-метоксиметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.5(2), 7-метил-2-метилсульфанил-5-метоксиметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.5(3), 7-метил-2-метилсульфанил-5-метоксиметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.5(4), 7-метил-2-метилсульфанил-5-метоксиметил-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.5(5), 7-гидроксиметил-5-метил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.6(1), 7-гидроксиметил-5-метил-2-метилсульфанил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а] пиримидин 1.1.6(2), 7-гидроксиметил-5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а] пиримидин 1.1.6(3), 7-гидроксиметил-5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.6(4), 7-гидроксиметил-5-метил-2-метилсульфанил-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.6(5), 5-гидроксиметил-7-метил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.7(1), 5-гидроксиметил-7-метил-2-метилсульфанил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.7(2), 5-гидроксиметил-7-метил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.7(3), 5-гидроксиметил-7-метил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.7(4), 5-гидроксиметил-7-метил-2-метилсульфанил-3-(4-фтор-3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.7(5), 5-метил-2-метилсульфанил-7-метокси-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(1), 2-метилсульфанил-7-метокси-5-(пиридин-2-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(2), 2-метилсульфанил-7-метокси-5-(пиридин-3-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(3), 2-метилсульфанил-7-метокси-5-(пиридин-4-ил)-3-фенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(4), 5-метил-2-метилсульфанил-7-метокси-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.8(5), 2-метилсульфанил-5-(пиридин-2-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(1), 2-метилсульфанил-5-(пиридин-3-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(2), 2-метилсульфанил-5-(пиридин-4-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(3), 2-метилсульфанил-5-(пиридин-3-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(4), 2-метилсульфанил-5-(пиридин-3-ил)-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(5), 7-метил-2-метилсульфанил-5-(пиридин-2-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(6), 7-метил-2-метилсульфанил-5-(пиридин-3-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(7), 7-метил-2-метилсульфанил-5-(пиридин-4-ил)-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1.9(8), 7-метил-2-метилсульфанил-5-(пиридин-3-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.