2393162 - Замещенные 2н,8н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионы и способ их получения

Замещенные 2н,8н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионы и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям класса периконденсированных гетероциклических систем - замещенным 2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионам общей формулы I

(I),где: R=H, R¹=Me (Ia); Bu (1б); cHex (Iв); R=Cl, R¹ - Me (Ir); R=Br, R¹=Me (Iд), и способу их получения путем взаимодействия амидов арилпропиоловых кислот моноалкилзамещенных малонилдихлоридов в среде безводного неполярного органического растворителя при кипячении с последующим выделением целевого продукта. Соединения формулы 1 обладают противомикробной активностью, а также могут быть использованы для синтеза новых биологически активных производных. Минимальная ингибирующая концентрация соединения Iб на Е. coli и C.albicans составляет 1000 мкг/мл, а на St. aureus составляет 1 мкг/мл. 2 н.п. ф-лы,7 табл., 1 ил.

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса периконденсированных гетероциклических систем - замещенным 2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионам общей формулы I и способу их получения, которые могут быть использованы для синтеза новых биологически активных производных, а также в медицине.

где

R=Н, R¹=Me (Ia); Bu (Iб); сНех (Iв);

R=Cl, R¹=Me (Iг);

R=Br, R^l=Me(Iд).

Известны соединения общей формулы II, включая их стереоизомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли или сольваты, с пери-конденсированной структурой, содержащие только азот в качестве гетероатома (не менее трех в системе) [Заявка №2003134630 на патент РФ, 7 МПК C07D 487/06. Антагонисты рецептора CRF].

Известны соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры [Заявка №2006100034 на патент РФ, 8 МПК C07D 487/06. Производные 1,3,4-триазафеналена и 1,3,4,6-тетраазафеналена].

Известны соединения формулы IV, включая их стереоизомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли и сольваты, имеющие в периконденсированной системе не менее двух гетероатомов (только азот) [Заявка №2004104464 на патент РФ, 7 МПК C07D 471/16. Химические соединения].

Известен диазафенален V [Пат. №2049090РФ, 6 МПК C07D 237/36. 7-ацетил-6-метокси-3-метил-1-фенил-1Н-1,2-диазафенален, обладающий гипотензивной активностью].

Известны дионы периконденсированных гетероциклических систем, обладающие низкой токсичностью и высокой противоопухолевой активностью VI [Пат №2167877, 7 МПК C07D 471/06, …, 498/16. Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения; Pat. 5952335 US, Int. Cl. C07D 471/06, …, 498/06. Fused polycyclic heterocycle derivatives].

Известны оксаазафеналены, содержащие кетогруппу VII [Pat. 6500839 US (WO 0187886). CRF receptor antagonists and methods relating thereto].

где может быть A=Y=O, Z=O.

Известны тетраазафеналены с центральным атомом азота и способы их получения VIII [Pat. 966251 GB. Novel Polycyclic Nitrogen-Containing Compounds; Pat. 3112314 US. Certain 1,4,7,9b-tetraazaphenalenes and preparation thereof; Pat. 3112315 US. Production of dodecahydro-1,4,7,9b-tetraazaphenalenes].

Известно, что вещества с азафеналеновой структурой представляют собой обширный класс алкалоидов, которые обладают самой разнообразной физиологической активностью [Eberhard Breitmaier. Alkaloide. Vieweg+Teubner Verlag, 2002, 192 с.].

Изучение способов синтеза структур, близких по строению к алкалоидам, представляет большой интерес вследствие их высокой биологической активности, сложности строения, а также в связи с тем, что эти соединения могут быть исходными продуктами для получения лекарственных препаратов.

Наиболее близкой по строению к синтезированному нами веществу является структура (-)-порантеридина, алкалоида, выделенного из растения Poranthera corymbosa семейства Молочайные (Euphorbiaceae).

Описан способ получения данного алкалоида [Takahana, H. A new route to trans-2,6-disubtituted piperidine-related alkaloids using a novel С₂-symmetric 2,6-diallylpiperidine carboxylic acid methyl ester / H.Takahana, Y.Saito, M.Ichinose // Org. Biomol. Chem. 2006. V.4. P.1587-1595], который состоит в последовательном образовании азафеналенового цикла из метилового эфира С₂-симметричного 2,6-диаллилпиридинкарбоновой кислоты по общей схеме:

К недостаткам данного способа относятся сложность, многостадийность и вообще невозможность получения замещенных 2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионов.

Задачей предполагаемой группы изобретений является синтез новых неописанных в литературе соединений, близких к алкалоидам с периконденсированными гетероциклическими структурами, потенциально обладающих биологической активностью, раскрытие технологических возможностей получения таких соединений.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового класса соединений - замещенных 2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионов общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробных средств; разработка простого способа их получения.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия амида арилпропиоловой кислоты с моноалкилзамещенным малонилдихлоридом в соотношении 1:3 при температуре кипения в среде безводного неполярного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта по схеме:

где

R=H, R¹=Me (a); Bu (б); сНех(в);

R=n-Cl, R¹=Me (г);

R=n-Вr, R¹=Ме (д).

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены способы синтеза новых заявляемых авторами соединений, и сами соединения.

Способ получения замещенных 2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионов изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные элементного анализа приведены в табл.1, выходы продуктов реакций, температуры плавления и величины R_f приведены в табл.2, спектральные характеристики полученных соединений сведены в табл.3 и 4.

Предполагаемая группа изобретений иллюстрирована чертежом и примерами практического осуществления.

На чертеже - общий вид молекулы 3,7,9-триметил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-диона (Iа).

Пример 1. 3,7,9-триметил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iа).

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,007 моль) амида фенилпропиоловой кислоты и 40 мл безводного дихлорэтана в качестве среды (амид фенилпропиоловой кислоты растворяется полностью), а затем добавляют 2,3 мл (0,021 моль) метилмалонилдихлорида.

Реакционную смесь нагревают, через 30 минут в осадок выпадает кристаллический продукт. После 4-часового кипячения (84°С) реакционную массу охлаждают и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Продукт представляет собой сухой остаток ярко-желтого цвета.

Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ДМФА, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре.

Перекристаллизованный продукт бледно-желтого цвета составляет 2 г, 90,5% от теоретического из расчета на амид фенилпропиоловой кислоты. Температура плавления >300°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе этилацетата. R_f=0,57. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₉H₁₅N // О₄. Найдено, %: С - 68,72, Н - 3,96, N - 6,17; // - 21,15. Вычислено, %: С - 71,02, Н - 4,71, N - 4,36; // - 19,92.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, УФ-, ИК-масс-спектроскопией, а также с помощью рентгеноструктурного анализа.

В ИК спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 1800-1650 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям циклической сложноэфирной карбонильной группы (1750 см^-1) и циклической карбонильной группы (1660 см^-1). Полосы поглощения в области 1980-2780 см^-1 относятся к колебаниям связей С-Н метильных групп, деформационные колебания этих связей находятся в диапазоне 1400-1380 см^-1. В области 1620-1500 см^-1присутствуют полосы валентных колебаний ароматической системы, колебания С-Н связей бензольного кольца и азафеналенового цикла находятся в диапазоне 3100-3000 см^-1.

УФ-спектр 3,7,9-триметил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-диона в ацетонитриле имеет 2 максимума поглощения в области длин волн 251 и 316 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в дейтерированном ДМСО присутствуют сигналы протонов бензольного кольца (δ 7.95 2Н; δ 7.54 3Н), протона азафеналенового цикла при углероде С₆ (δ 7.12 1Н) и протонов трех метильных групп (δ 2.07 3Н; δ 1.94 3Н; δ 1.86 3Н).

Спектр ЯМР ¹³С этого соединения характеризуется сигналами атомов углерода бензольного кольца (δ 125,38-130,84 м.д.), азафеналенового цикла (δ 95,96; 108,5; 110,57; 133,82; 140,03; 145,75; 153,85; 157,92; 167,26 м.д.) и метильных групп (δ 9,10-11,09 м.д.).

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектра. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально найденной (M⁺=321).

Гетероциклический скелет был однозначно установлен на основании данных рентгеноструктурного анализа. На чертеже видно, что трициклическая азафеналеновая система почти планарна. Двугранный угол между плоскостями А и В циклов составляет 2,0 град., циклов В и С - 2,8 град., а А и С - 3,6 град. Все заместители находятся практически в плоскости цикла - их отклонения не превышают 0,06 град. Бензольное кольцо также находится фактически в плоскости азафеналенового цикла - двугранный угол между плоскостями азафеналенового цикла и бензольного кольца равен 7,0 град. Координаты базисных атомов приведены в таблице 5, длины связей и валентные углы - в таблице 6 и 7 соответственно.

Пример 2. 3,7,9-трициклогексил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iв).

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,007 моль) амида фенилпропиоловой кислоты, 4,1 мл (0,021 моль) циклогексилмалонилдихлорида и 40 мл безводного дихлорэтана в качестве среды. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения растворителя в течение 3 часов. При этом амид фенилпропиоловой кислоты растворяется полностью даже без нагревания. После 3-часового нагревания реакционную смесь охлаждают и растворитель отгоняют. Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ацетонитрила, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре.

Перекристаллизованный продукт бледно-желтого цвета составляет 2,8 г, 78,4% от теоретического из расчета на амид фенилпропиоловой кислоты.

Пример 3. 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iг).

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,006 моль) амида n-хлорфенилпропиоловой кислоты, 2,1 мл (0,018 моль) метилмалонилдихлорида и 40 мл безводного бензола в качестве среды. Реакционную смесь кипятят. При этом амид n-хлорфенилпропиоловой кислоты растворяется полностью даже без нагревания, затем через 20 минут в осадок выпадает кристаллический продукт. Осадок отфильтровывают. Сухой остаток ярко-желтого цвета составляет 1,0 г. Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ДМФА, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре. Перекристаллизованный продукт бледно-желтого цвета составляет 0,85 г, 42,7% от теоретического из расчета на амид n-хлорфенилпропиоловой кислоты.

Пример 4. 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iг).

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,006 моль) амида n-хлорфенилпропиоловой кислоты, 2,1 мл (0,018 моль) метилмалонилдихлорида и 40 мл безводного бензола в качестве среды. После 4-часового кипячения реакционную смесь охлаждают и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Сухой остаток ярко-желтого цвета составляет 1,8 г. Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ДМФА, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре. Перекристаллизованный продукт бледно-желтого цвета составляет 1,6 г, 81,6% от теоретического из расчета на амид n-хлорфенилпропиоловой кислоты.

Пример 5. 3,7,9-триметил-5-(n-бромфенил)-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iд).

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,0045 моль) амида n-бромфенилпропиоловой кислоты, 1,5 мл (0,014 моль) метилмалонилдихлорида и 40 мл безводного хлороформа в качестве среды. Реакционную смесь кипятят течение 4 часов. Затем реакционную массу охлаждают и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Сухой остаток оранжевого цвета составляет 1,7 г. Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ДМФА, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре. Перекристаллизованный продукт желтого цвета составляет 1,4 г, 75,4% от теоретического из расчета на амид n-бромфенилпропиоловой кислоты.

Пример 6. На примере соединения Iб проверена антимикробная активность. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-Р), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея СССР. Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР - 11 изд. доп. - М.: Медицина, 1989. 400 с.]. Исследуемые соединения не растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20%-ный раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения 16 на Е. coli и С.albicans составляет 1000 мкг/мл, а на St. aureus составляет 1 мкг/мл, что находится на уровне широко используемых на практике антибиотиков (эдицин - 10-20 мкг/мл, ванкомицин и тейкопланин - 0,3-12,5 мкг/мл).

Получены новые соединения - замещенные 2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионы общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробных средств. Разработан простой одноэтапный способ их синтеза с высоким выходом. Способ занимает мало времени, не требует дорогого оборудования, основан на использовании доступного дешевого сырья.

Таблица 1
Данные элементного анализа соединений (Iа-д)
№	Найдено, %	Формула	Вычислено, %
	С	Н	N	0	другие		С	Н	N	0	другие
Iа	72,3	4,65	4,57	18,75	-	C₁₉H₁₅NO₄	71,02	4,71	4,36	19,92	-
Iб	74,93	7,58	3,50	13,99	-	С₂₈Н₃₃NO₄	75,14	7,43	3,13	14,30	-
Iв	78,50	7,09	2,96	11,45	-	С₃₄Н₃₉NO₄	77,68	7,48	2,66	12,17	-
Iг	63,78	4,01	3,63	18,56	10,7(Сl)	C₁₉H₁₄ClNO₄	64,14	3,97	3,94	17,99	9,97 (Сl)
Iд	57,53	3,23	3,40	16,17	19,67(Br)	C₁₉H₁₄BrNO₄	57,02	3,53	3,50	15,99	19,96(Br)

Таблица 2
Температуры плавления, выходы, значения R_f соединений (Iа-д)
№	R	R¹	Т.пл., °С	Выход, %	R_f ^a
Iа	Н	Me	>300	90,5	0,57
Iб	Н	Bu	154-156 с разл.	80,5	0,18
Iв	Н	cHex	148-150	78,4	0,90
Iг	Сl	Me	>300	81,6	0,50
Iд	Вr	Me	>300	75,4	0,55

Таблица 3
ЯМР ¹Н, УФ, ИК спектры соединений (Iа-д)
№	Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.	УФ спектр, λ_макс, нм	ИК спектр, ν, см^-1
Н⁶	Ph	R¹	C⁸=O	C²=O	R¹
Iа	7.12(1Н)	7.54(3Н); 7.95(2Н)	2.07 (3Н); 1.94(3Н); 1.86(3Н)	251 и 316	1750	1660	2940-2780
Iб	6.99(1Н)	7.50(3Н); 7.90(2Н)	0.75-2.72 (27Н)	225,251 и 393	1760	1670	2820-3000
Iв	7.08(1Н)	7.63(3Н); 7.96(2Н)	1.25-2.06 (33Н)	269 и 348	1750	1665	2830-3050
Iг¹	6.88(1Н)	7.42(2Н); 7.65(2Н)	2.09(3Н): 2.22(3Н): 2.30(3Н)	259,5 и 317	1755	1660	2840-3000
Iд¹	6.89(1Н)	7.60-7.61 (4Н)	2.13(3Н); 2.20(3Н); 2.26(3Н)	262,5 и 317	1765	1665	2900-3050
¹СF₃СООD

Таблица 4
Спектры ЯМР ¹³С (δ_C, м. д.) растворов соединений (Iа-д) в ДМСО-d₆.
№	Азафеналеновый цикл	R¹	Ph
1а	95,96; 108,5; 110,57; 133,82; 140,03; 145,75; 153,85; 157,92; 167,26	9,10-11,09	125,38-130,84
16	95,73; 113,09; 115,73; 134,27; 140,09; 145,16; 154,16; 157,58; 167,07	13,82-32,04	125,29-130,95
1в	95,65; 105,51; 118,15; 133,03; 141,10; 145,27; 155,13; 157,69; 166,34	25,76-34,79	126,34-131,90
1 г²	95,83; 106,34; 112,30; 133,52; 140,05; 145,59; 154,02; 157,83; 167,15	9,15-11,59	125,25-130,78
1д¹	95,83; 110,03; 115,36; 133,28; 140,11; 145,84; 154,13; 157,94; 167,96	9,20-11,21	125,37-130,59
²CF₃COOD

Таблица 5
Координаты базисных атомов (*10⁴) в структуре 3,7,9-триметил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-диона (Iа)
Атом	x	у	z	U(eq)
O(1)	9158(6)	2452(5)	-687(3)	48(2)
O(4)	6540(5)	5445(5)	-567(3)	48(2)
O(8)	11915(6)	2894(6)	2307(3)	63(2)
O(2)	7802(7)	2040(6)	-2048(3)	75(2)
N	8575(6)	4126(5)	139(3)	33(2)
С(2)	7942(8)	2753(9)	-1435(4)	50(2)
С(3)	7059(9)	3806(8)	-1374(4)	45(2)
С(3А)	5769(9)	4172(8)	-2161(4)	64(3)
С(5)	6706(8)	6120(7)	201(4)	36(2)
С(5А)	5514(8)	7104(7)	75(4)	35(2)
С(5В)	4370(8)	7144(7)	-717(4)	39(2)
С(5С)	3254(9)	8023(8)	-838(4)	48(2)
C(5D)	3246(8)	8858(7)	-178(5)	47(2)
С(5Е)	4406(9)	8808(8)	611(5)	53(2)
C(5F)	5554(9)	7935(7)	744(4)	44(2)
С(6)	7823(8)	5797(7)	920(4)	36(2)
С(7)	9968(8)	4377(7)	1668(4)	40(2)
С(7А)	10265(9)	5022(7)	2554(5)	57(3)
С(8)	10899(8)	3278(8)	1635(4)	44(2)
С(9)	10584(8)	2649(7)	797(5)	42(2)
С(9А)	11521(9)	1512(8)	723(5)	55(2)
С(10)	9471(8)	3085(7)	102(4)	37(2)
С(11)	7416(8)	4431(7)	-610(4)	36(2)
С(12)	8842(8)	4754(7)	948(4)	31(2)

Таблица 6
Длины связей d (Å) в молекуле соединения (Iа)
Связь	d, Å	Связь	d, Å
O(1)-С(10)	1.378(8)	C(5A)-C(5F)	1.375(9)
O(1)-С(2)	1.406(8)	C(5A)-C(5B)	1.382(9)
O(4)-С(11)	1.360(8)	C(5B)-C(5C)	1.371(10)
O(4)-С(5)	1.391(8)	C(5C)-C(5D)	1.376(10)
O(8)-С(8)	1.257(8)	C(5D)-C(5E)	1.388(10)
O(2)-С(2)	1.207(8)	C(5E)-C(5F)	1.387(10)
N-C(11)	1.380(8)	C(6)-C(12)	1.447(10)
N-C(I0)	1.391(9)	C(7)-C(12)	1.353(9)
N-C(12)	1.408(8)	C(7)-C(8)	1.457(10)
С(2)-С(3)	1.403(10)	C(7)-C(7A)	1.522(9)
С(3)-С(11)	1.334(9)	C(8)-C(9)	1.444(10)
С(3)-С(3А)	1.497(10)	C(9)-C(10)	1.343(10)
С(5)-С(6)	1.334(9)	C(9)-C(9A)	1.509(10)
С(5)-С(5А)	1.495(10)

1. Замещенные 2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионы общей формулы I (I),где R=H, R¹=Me (Ia - 3,7,9-триметил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=H, R¹=Bu (Iб - 3,7,9-трибутил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=H, R¹=cHex (Iв - 3,7,9-трициклогексил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=Cl, R¹=Me (Iг - 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=Br, R¹=Me (Iд - 3,7,9-триметил-5-(n-бромфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион).

2. Способ получения замещенных 2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионов общей формулы I (I),где R=H, R¹=Me (Ia - 3,7,9-триметил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=H, R¹=Bu (Iб - 3,7,9-трибутил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=H, R¹=cHex (Iв - 3,7,9-трициклогексил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=Cl, R¹=Me (Iг - 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=Br, R¹=Me (Iд - 3,7,9-триметил-5-(n-бромфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион),заключающийся в том, что амид арилпропиоловой кислоты подвергают взаимодействию с моноалкилзамещенным малонилдихлоридом, взятыми в соотношении 1:3, при кипячении в среде безводного неполярного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта.

Замещенные 2н,8н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионы и способ их получения

Патент 2393162