Замещенные 2н,8н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионы и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям класса периконденсированных гетероциклических систем - замещенным 2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионам общей формулы I

(I),где: R=H, R1=Me (Ia); Bu (1б); cHex (Iв); R=Cl, R1 - Me (Ir); R=Br, R1=Me (Iд), и способу их получения путем взаимодействия амидов арилпропиоловых кислот моноалкилзамещенных малонилдихлоридов в среде безводного неполярного органического растворителя при кипячении с последующим выделением целевого продукта. Соединения формулы 1 обладают противомикробной активностью, а также могут быть использованы для синтеза новых биологически активных производных. Минимальная ингибирующая концентрация соединения Iб на Е. coli и C.albicans составляет 1000 мкг/мл, а на St. aureus составляет 1 мкг/мл. 2 н.п. ф-лы,7 табл., 1 ил.

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса периконденсированных гетероциклических систем - замещенным 2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионам общей формулы I и способу их получения, которые могут быть использованы для синтеза новых биологически активных производных, а также в медицине.

,

где

R=Н, R1=Me (Ia); Bu (Iб); сНех (Iв);

R=Cl, R1=Me (Iг);

R=Br, Rl=Me(Iд).

Известны соединения общей формулы II, включая их стереоизомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли или сольваты, с пери-конденсированной структурой, содержащие только азот в качестве гетероатома (не менее трех в системе) [Заявка №2003134630 на патент РФ, 7 МПК C07D 487/06. Антагонисты рецептора CRF].

Известны соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры [Заявка №2006100034 на патент РФ, 8 МПК C07D 487/06. Производные 1,3,4-триазафеналена и 1,3,4,6-тетраазафеналена].

Известны соединения формулы IV, включая их стереоизомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли и сольваты, имеющие в периконденсированной системе не менее двух гетероатомов (только азот) [Заявка №2004104464 на патент РФ, 7 МПК C07D 471/16. Химические соединения].

Известен диазафенален V [Пат. №2049090РФ, 6 МПК C07D 237/36. 7-ацетил-6-метокси-3-метил-1-фенил-1Н-1,2-диазафенален, обладающий гипотензивной активностью].

Известны дионы периконденсированных гетероциклических систем, обладающие низкой токсичностью и высокой противоопухолевой активностью VI [Пат №2167877, 7 МПК C07D 471/06, …, 498/16. Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения; Pat. 5952335 US, Int. Cl. C07D 471/06, …, 498/06. Fused polycyclic heterocycle derivatives].

Известны оксаазафеналены, содержащие кетогруппу VII [Pat. 6500839 US (WO 0187886). CRF receptor antagonists and methods relating thereto].

,

где может быть A=Y=O, Z=O.

Известны тетраазафеналены с центральным атомом азота и способы их получения VIII [Pat. 966251 GB. Novel Polycyclic Nitrogen-Containing Compounds; Pat. 3112314 US. Certain 1,4,7,9b-tetraazaphenalenes and preparation thereof; Pat. 3112315 US. Production of dodecahydro-1,4,7,9b-tetraazaphenalenes].

Известно, что вещества с азафеналеновой структурой представляют собой обширный класс алкалоидов, которые обладают самой разнообразной физиологической активностью [Eberhard Breitmaier. Alkaloide. Vieweg+Teubner Verlag, 2002, 192 с.].

Изучение способов синтеза структур, близких по строению к алкалоидам, представляет большой интерес вследствие их высокой биологической активности, сложности строения, а также в связи с тем, что эти соединения могут быть исходными продуктами для получения лекарственных препаратов.

Наиболее близкой по строению к синтезированному нами веществу является структура (-)-порантеридина, алкалоида, выделенного из растения Poranthera corymbosa семейства Молочайные (Euphorbiaceae).

Описан способ получения данного алкалоида [Takahana, H. A new route to trans-2,6-disubtituted piperidine-related alkaloids using a novel С2-symmetric 2,6-diallylpiperidine carboxylic acid methyl ester / H.Takahana, Y.Saito, M.Ichinose // Org. Biomol. Chem. 2006. V.4. P.1587-1595], который состоит в последовательном образовании азафеналенового цикла из метилового эфира С2-симметричного 2,6-диаллилпиридинкарбоновой кислоты по общей схеме:

К недостаткам данного способа относятся сложность, многостадийность и вообще невозможность получения замещенных 2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионов.

Задачей предполагаемой группы изобретений является синтез новых неописанных в литературе соединений, близких к алкалоидам с периконденсированными гетероциклическими структурами, потенциально обладающих биологической активностью, раскрытие технологических возможностей получения таких соединений.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового класса соединений - замещенных 2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионов общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробных средств; разработка простого способа их получения.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия амида арилпропиоловой кислоты с моноалкилзамещенным малонилдихлоридом в соотношении 1:3 при температуре кипения в среде безводного неполярного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта по схеме:

,

где

R=H, R1=Me (a); Bu (б); сНех(в);

R=n-Cl, R1=Me (г);

R=n-Вr, R1=Ме (д).

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены способы синтеза новых заявляемых авторами соединений, и сами соединения.

Способ получения замещенных 2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионов изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные элементного анализа приведены в табл.1, выходы продуктов реакций, температуры плавления и величины Rf приведены в табл.2, спектральные характеристики полученных соединений сведены в табл.3 и 4.

Предполагаемая группа изобретений иллюстрирована чертежом и примерами практического осуществления.

На чертеже - общий вид молекулы 3,7,9-триметил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-диона (Iа).

Пример 1. 3,7,9-триметил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iа).

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,007 моль) амида фенилпропиоловой кислоты и 40 мл безводного дихлорэтана в качестве среды (амид фенилпропиоловой кислоты растворяется полностью), а затем добавляют 2,3 мл (0,021 моль) метилмалонилдихлорида.

Реакционную смесь нагревают, через 30 минут в осадок выпадает кристаллический продукт. После 4-часового кипячения (84°С) реакционную массу охлаждают и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Продукт представляет собой сухой остаток ярко-желтого цвета.

Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ДМФА, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре.

Перекристаллизованный продукт бледно-желтого цвета составляет 2 г, 90,5% от теоретического из расчета на амид фенилпропиоловой кислоты. Температура плавления >300°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе этилацетата. Rf=0,57. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C19H15N // О4. Найдено, %: С - 68,72, Н - 3,96, N - 6,17; // - 21,15. Вычислено, %: С - 71,02, Н - 4,71, N - 4,36; // - 19,92.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и 13С, УФ-, ИК-масс-спектроскопией, а также с помощью рентгеноструктурного анализа.

В ИК спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 1800-1650 см-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям циклической сложноэфирной карбонильной группы (1750 см-1) и циклической карбонильной группы (1660 см-1). Полосы поглощения в области 1980-2780 см-1 относятся к колебаниям связей С-Н метильных групп, деформационные колебания этих связей находятся в диапазоне 1400-1380 см-1. В области 1620-1500 см-1 присутствуют полосы валентных колебаний ароматической системы, колебания С-Н связей бензольного кольца и азафеналенового цикла находятся в диапазоне 3100-3000 см-1.

УФ-спектр 3,7,9-триметил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-диона в ацетонитриле имеет 2 максимума поглощения в области длин волн 251 и 316 нм.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в дейтерированном ДМСО присутствуют сигналы протонов бензольного кольца (δ 7.95 2Н; δ 7.54 3Н), протона азафеналенового цикла при углероде С6 (δ 7.12 1Н) и протонов трех метильных групп (δ 2.07 3Н; δ 1.94 3Н; δ 1.86 3Н).

Спектр ЯМР 13С этого соединения характеризуется сигналами атомов углерода бензольного кольца (δ 125,38-130,84 м.д.), азафеналенового цикла (δ 95,96; 108,5; 110,57; 133,82; 140,03; 145,75; 153,85; 157,92; 167,26 м.д.) и метильных групп (δ 9,10-11,09 м.д.).

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектра. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально найденной (M+=321).

Гетероциклический скелет был однозначно установлен на основании данных рентгеноструктурного анализа. На чертеже видно, что трициклическая азафеналеновая система почти планарна. Двугранный угол между плоскостями А и В циклов составляет 2,0 град., циклов В и С - 2,8 град., а А и С - 3,6 град. Все заместители находятся практически в плоскости цикла - их отклонения не превышают 0,06 град. Бензольное кольцо также находится фактически в плоскости азафеналенового цикла - двугранный угол между плоскостями азафеналенового цикла и бензольного кольца равен 7,0 град. Координаты базисных атомов приведены в таблице 5, длины связей и валентные углы - в таблице 6 и 7 соответственно.

Пример 2. 3,7,9-трициклогексил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iв).

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,007 моль) амида фенилпропиоловой кислоты, 4,1 мл (0,021 моль) циклогексилмалонилдихлорида и 40 мл безводного дихлорэтана в качестве среды. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения растворителя в течение 3 часов. При этом амид фенилпропиоловой кислоты растворяется полностью даже без нагревания. После 3-часового нагревания реакционную смесь охлаждают и растворитель отгоняют. Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ацетонитрила, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре.

Перекристаллизованный продукт бледно-желтого цвета составляет 2,8 г, 78,4% от теоретического из расчета на амид фенилпропиоловой кислоты.

Пример 3. 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iг).

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,006 моль) амида n-хлорфенилпропиоловой кислоты, 2,1 мл (0,018 моль) метилмалонилдихлорида и 40 мл безводного бензола в качестве среды. Реакционную смесь кипятят. При этом амид n-хлорфенилпропиоловой кислоты растворяется полностью даже без нагревания, затем через 20 минут в осадок выпадает кристаллический продукт. Осадок отфильтровывают. Сухой остаток ярко-желтого цвета составляет 1,0 г. Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ДМФА, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре. Перекристаллизованный продукт бледно-желтого цвета составляет 0,85 г, 42,7% от теоретического из расчета на амид n-хлорфенилпропиоловой кислоты.

Пример 4. 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iг).

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,006 моль) амида n-хлорфенилпропиоловой кислоты, 2,1 мл (0,018 моль) метилмалонилдихлорида и 40 мл безводного бензола в качестве среды. После 4-часового кипячения реакционную смесь охлаждают и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Сухой остаток ярко-желтого цвета составляет 1,8 г. Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ДМФА, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре. Перекристаллизованный продукт бледно-желтого цвета составляет 1,6 г, 81,6% от теоретического из расчета на амид n-хлорфенилпропиоловой кислоты.

Пример 5. 3,7,9-триметил-5-(n-бромфенил)-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iд).

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,0045 моль) амида n-бромфенилпропиоловой кислоты, 1,5 мл (0,014 моль) метилмалонилдихлорида и 40 мл безводного хлороформа в качестве среды. Реакционную смесь кипятят течение 4 часов. Затем реакционную массу охлаждают и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Сухой остаток оранжевого цвета составляет 1,7 г. Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ДМФА, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре. Перекристаллизованный продукт желтого цвета составляет 1,4 г, 75,4% от теоретического из расчета на амид n-бромфенилпропиоловой кислоты.

Пример 6. На примере соединения Iб проверена антимикробная активность. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-Р), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея СССР. Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР - 11 изд. доп. - М.: Медицина, 1989. 400 с.]. Исследуемые соединения не растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20%-ный раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения 16 на Е. coli и С.albicans составляет 1000 мкг/мл, а на St. aureus составляет 1 мкг/мл, что находится на уровне широко используемых на практике антибиотиков (эдицин - 10-20 мкг/мл, ванкомицин и тейкопланин - 0,3-12,5 мкг/мл).

Получены новые соединения - замещенные 2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионы общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробных средств. Разработан простой одноэтапный способ их синтеза с высоким выходом. Способ занимает мало времени, не требует дорогого оборудования, основан на использовании доступного дешевого сырья.

Таблица 1
Данные элементного анализа соединений (Iа-д)
Найдено, % Формула Вычислено, %
С Н N 0 другие С Н N 0 другие
72,3 4,65 4,57 18,75 - C19H15NO4 71,02 4,71 4,36 19,92 -
74,93 7,58 3,50 13,99 - С28Н33NO4 75,14 7,43 3,13 14,30 -
78,50 7,09 2,96 11,45 - С34Н39NO4 77,68 7,48 2,66 12,17 -
63,78 4,01 3,63 18,56 10,7(Сl) C19H14ClNO4 64,14 3,97 3,94 17,99 9,97 (Сl)
57,53 3,23 3,40 16,17 19,67(Br) C19H14BrNO4 57,02 3,53 3,50 15,99 19,96(Br)
Таблица 2
Температуры плавления, выходы, значения Rf соединений (Iа-д)
R R1 Т.пл., °С Выход, % Rfa
Н Me >300 90,5 0,57
Н Bu 154-156 с разл. 80,5 0,18
Н cHex 148-150 78,4 0,90
Сl Me >300 81,6 0,50
Вr Me >300 75,4 0,55
Таблица 3
ЯМР 1Н, УФ, ИК спектры соединений (Iа-д)
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д. УФ спектр, λмакс, нм ИК спектр, ν, см-1
Н6 Ph R1 C8=O C2=O R1
7.12(1Н) 7.54(3Н); 7.95(2Н) 2.07 (3Н); 1.94(3Н); 1.86(3Н) 251 и 316 1750 1660 2940-2780
6.99(1Н) 7.50(3Н); 7.90(2Н) 0.75-2.72 (27Н) 225,251 и 393 1760 1670 2820-3000
7.08(1Н) 7.63(3Н); 7.96(2Н) 1.25-2.06 (33Н) 269 и 348 1750 1665 2830-3050
1 6.88(1Н) 7.42(2Н); 7.65(2Н) 2.09(3Н): 2.22(3Н): 2.30(3Н) 259,5 и 317 1755 1660 2840-3000
1 6.89(1Н) 7.60-7.61 (4Н) 2.13(3Н); 2.20(3Н); 2.26(3Н) 262,5 и 317 1765 1665 2900-3050
1СF3СООD
Таблица 4
Спектры ЯМР 13С (δC, м. д.) растворов соединений (Iа-д) в ДМСО-d6.
Азафеналеновый цикл R1 Ph
95,96; 108,5; 110,57; 133,82; 140,03; 145,75; 153,85; 157,92; 167,26 9,10-11,09 125,38-130,84
16 95,73; 113,09; 115,73; 134,27; 140,09; 145,16; 154,16; 157,58; 167,07 13,82-32,04 125,29-130,95
95,65; 105,51; 118,15; 133,03; 141,10; 145,27; 155,13; 157,69; 166,34 25,76-34,79 126,34-131,90
1 г2 95,83; 106,34; 112,30; 133,52; 140,05; 145,59; 154,02; 157,83; 167,15 9,15-11,59 125,25-130,78
1 95,83; 110,03; 115,36; 133,28; 140,11; 145,84; 154,13; 157,94; 167,96 9,20-11,21 125,37-130,59
2CF3COOD
Таблица 5
Координаты базисных атомов (*104) в структуре 3,7,9-триметил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-диона (Iа)
Атом x у z U(eq)
O(1) 9158(6) 2452(5) -687(3) 48(2)
O(4) 6540(5) 5445(5) -567(3) 48(2)
O(8) 11915(6) 2894(6) 2307(3) 63(2)
O(2) 7802(7) 2040(6) -2048(3) 75(2)
N 8575(6) 4126(5) 139(3) 33(2)
С(2) 7942(8) 2753(9) -1435(4) 50(2)
С(3) 7059(9) 3806(8) -1374(4) 45(2)
С(3А) 5769(9) 4172(8) -2161(4) 64(3)
С(5) 6706(8) 6120(7) 201(4) 36(2)
С(5А) 5514(8) 7104(7) 75(4) 35(2)
С(5В) 4370(8) 7144(7) -717(4) 39(2)
С(5С) 3254(9) 8023(8) -838(4) 48(2)
C(5D) 3246(8) 8858(7) -178(5) 47(2)
С(5Е) 4406(9) 8808(8) 611(5) 53(2)
C(5F) 5554(9) 7935(7) 744(4) 44(2)
С(6) 7823(8) 5797(7) 920(4) 36(2)
С(7) 9968(8) 4377(7) 1668(4) 40(2)
С(7А) 10265(9) 5022(7) 2554(5) 57(3)
С(8) 10899(8) 3278(8) 1635(4) 44(2)
С(9) 10584(8) 2649(7) 797(5) 42(2)
С(9А) 11521(9) 1512(8) 723(5) 55(2)
С(10) 9471(8) 3085(7) 102(4) 37(2)
С(11) 7416(8) 4431(7) -610(4) 36(2)
С(12) 8842(8) 4754(7) 948(4) 31(2)
Таблица 6
Длины связей d (Å) в молекуле соединения (Iа)
Связь d, Å Связь d, Å
O(1)-С(10) 1.378(8) C(5A)-C(5F) 1.375(9)
O(1)-С(2) 1.406(8) C(5A)-C(5B) 1.382(9)
O(4)-С(11) 1.360(8) C(5B)-C(5C) 1.371(10)
O(4)-С(5) 1.391(8) C(5C)-C(5D) 1.376(10)
O(8)-С(8) 1.257(8) C(5D)-C(5E) 1.388(10)
O(2)-С(2) 1.207(8) C(5E)-C(5F) 1.387(10)
N-C(11) 1.380(8) C(6)-C(12) 1.447(10)
N-C(I0) 1.391(9) C(7)-C(12) 1.353(9)
N-C(12) 1.408(8) C(7)-C(8) 1.457(10)
С(2)-С(3) 1.403(10) C(7)-C(7A) 1.522(9)
С(3)-С(11) 1.334(9) C(8)-C(9) 1.444(10)
С(3)-С(3А) 1.497(10) C(9)-C(10) 1.343(10)
С(5)-С(6) 1.334(9) C(9)-C(9A) 1.509(10)
С(5)-С(5А) 1.495(10)

1. Замещенные 2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионы общей формулы I (I),где R=H, R1=Me (Ia - 3,7,9-триметил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=H, R1=Bu (Iб - 3,7,9-трибутил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=H, R1=cHex (Iв - 3,7,9-трициклогексил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=Cl, R1=Me (Iг - 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=Br, R1=Me (Iд - 3,7,9-триметил-5-(n-бромфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион).

2. Способ получения замещенных 2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионов общей формулы I (I),где R=H, R1=Me (Ia - 3,7,9-триметил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=H, R1=Bu (Iб - 3,7,9-трибутил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=H, R1=cHex (Iв - 3,7,9-трициклогексил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=Cl, R1=Me (Iг - 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);R=Br, R1=Me (Iд - 3,7,9-триметил-5-(n-бромфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион),заключающийся в том, что амид арилпропиоловой кислоты подвергают взаимодействию с моноалкилзамещенным малонилдихлоридом, взятыми в соотношении 1:3, при кипячении в среде безводного неполярного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта.