Фосфоиндолы как ингибиторы вич

Фосфоиндолы как ингибиторы вич

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительных заявок США №60/611061, поданной 17 сентября 2004, 60/711445, поданной 25 августа 2005, и 60/711565, поданной 26 августа 2005, все названы "Фосфоиндолы как ингибиторы HIV".

Область техники, к которой относится изобретение

В данном изобретении представлены соединения - ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (HIV; ВИЧ) и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, аналоги и производные. Также изобретение включает в себя способы применения названных соединений для профилактики и лечения ВИЧ-инфекции и AIDS (СПИДа) и фармацевтических композиций, которые содержат названные соединения.

Уровень техники изобретения

Многочисленные соединения были синтезированы против вируса иммунодефицита человека (HIV; ВИЧ), так как, как было установлено в 1983 году, он является этиологической причиной синдрома приобретенного иммунного дефицита (AIDS; СПИД). Главным направлением работы по изучению СПИДа было и продолжает оставаться разработка ингибиторов обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (HIV-1; ВИЧ-1), фермента, ответственного за обратную транскрипцию ретровирусной РНК до провирусной ДНК (W.C.Greene, New England Journal of Medicine (1991), 324: 308-17; Mitsuya et al., Science (1990), 249: 1533-44; EJ. DeClercq, Retrovirus (1992), 8: 119-34). Ингибиторы включают в себя ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или NNRTI, которые связывают специфический аллостерический участок обратной транскриптазы ВИЧ около полимеразного участка и препятствуют обратной транскрипции посредством или изменения конформации, или подвижности обратной транскриптазы, таким образом, приводя к неконкурентному ингибированию фермента (Kohlstaedt et al., Science (1992), 256:1783-90).

Некоторые классы соединений идентифицировали как NNRTI для ВИЧ. Примеры упомянутых соединений включают в себя:

1) 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)тимины (HEPT) (Tanaka et al., J. Med. Chem. (1991), 34:349-57; Pontikis et al., J. Med. Chem. (1997), 40:1845-54; Danel et al., J. Med. Chem. (1996), 39:2427-31; Baba et al., Antiviral Res. (1992), 17:245-64);

2) бис(гетероарил)пиперазины (BHAP) (Romero et al., J. Med. Chem. (1993), 36:1505-8);

3) дигидроалкоксибензилоксипиримидин (DABO) (Danel et al., Acta Chemica Scandinavica (1997), 51:426-30; Mai et al., J. Med. Chem. (1997), 40:1447-54);

4) 2',5'-бис-О-(третбутилдиметилсилил)-3'-спиро-5''-(4''-амино-1'',2''-оксатиол-2'',2''-диоксид)пиримидины (TSAO) (Balzarini et al., PNAS USA (1992), 89:4392-96);

5) производные фенилэтилтиазолилтиомочевины (PETT) (Bell et al., J. Med. Chem. (1995), 38:4929-36; Cantrell et al., J. Med. Chem. (1996), 39:4261-74);

6) производные тетрагидро-имидазо[4,5,1-jk][1,4]-бензодиазепин-2(1Н)-она и -тиона (TIBO) (Pauwels et al., Nature (1990), 343:470-4);

7) фосфор-замещенные производные имидазола (публикация PCT № WO 03/091264 A2 от Gilead Sciences, Inc.);

8) производные альфа-анилинфенилацетамида (альфа-АРА) (Pauwels et al., PNAS USA (1993), 90:1711-15) и

9) производные индола (патент США № 5527819 от Merck & Co, и дополняющая публикация РСТ № WO 94/19321).

Производные индола, описываемые в патенте США № 5527819 фирмы Merck & Co., как показано, являются ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Некоторые из упомянутых соединений имеют величины IC₅₀ для обратной транскриптазы при концентрациях 3-35 нМ. Способ синтеза необязательно замещенных индолов в результате катализируемого паладием аннелирования между кетоном и иоданилином также разработан Merck & Co. (Chen et al., J. Org. Chem. (1997), 62(9):2676-77).

Соединения, обсуждаемые в патенте '819, обычно представляют следующей общей структурной формулой (III):

для которой переменные значения X, Y, Z, R и R⁶ определяют в общих чертах.

В патенте США № 5124327 от Merck & Co. рассматривают класс необязательно замещенных соединений сульфонилфенилиндола. В патенте сообщают, что соединения являются активными как ингибиторы обратной транскриптазы, и их можно применять для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа.

В патенте США № 6710068 от Idenix Pharmaceuticals, Ltd., обсуждают класс фенилиндолов, замещенных, по крайней мере, двумя фрагментами помимо водорода на любом или обоих кольцах. Смотри также публикацию PCT № WO 02/083126.

В публикации PCT WO 2004/014364 от Idenix Pharmaceuticals описывают другой класс фенилиндолов, которые обладают повышенной анти-ВИЧ-активностью. Названные соединения также замещают, по крайней мере, двумя фрагментами кроме водорода на любом кольце или обоих кольцах. Кроме того, в названные соединения вводят ряд различных заместителей с функциональностью карбоксамида по положению 2 на индоле, положение показано в формуле (II) выше как "Z". Типичными положениями присоединения заместителей являются 3'' и 5'' в фенильном кольце и положения 4' и 5',5' и 6', или положения 5' и 7' в бензокольце фрагмента индола.

Bristol Myers Squibb описывают различные необязательно замещенные индолы, азаиндолы, пиперазины и пирролидины для лечения ВИЧ и/или СПИДа в нескольких патентах США и публикациях США и РСТ. Смотри публикации США №№ 2004/0006090, 2004/0063746, 2003/0096825, 2003/0236277 и WO 03/068221.

В WO 01/02388 от SmithKline Beecham S.P.A рассматривают необязательно замещенные фенилиндолы с карбамильным заместителем, которые, как утверждают, имеют применение при лечении ВИЧ-инфекции, СПИДа, остеопороза, раковых заболеваний и болезни Альцгеймера.

Компания Warner-Lambert Company представляет различные индол-тиазепиноны, оксазепиноны, диазепиноны, бензотиофены, бензофураны и индол-2-карбоксамиды для лечения ВИЧ в патентах США 5424329, 5565446, 5703069 и WO 96/29077.

Shinogi & Co. описывает необязательно замещенные производные индола, которые являются ингибиторами вирусной интегразы, применяемые как анти-ВИЧ лекарственные средства, в публикации США № 2002/0019434 и патенте США № 6716605 и 6506787.

В патенте США № 5945440 Kleinschroth et al. рассматривают класс индолкарбазол-амидов для лечения заболеваний, включающих в себя рак, вирусные заболевания (включая ВИЧ), сердечные и сосудистые заболевания, бронхопульмональные заболевания, воспалительные заболевания, дегенеративные заболевания центральной нервной системы и другие болезни.

В патенте США № 4866084 Gunasekera et al. рассматривает некоторые алкалоидные соединения бис-индола, которые имеют противовирусную и противоопухолевую активность, включая HSV (вирус простого герпеса). В патенте США 5935982 Dykstra et al. описывает другой класс бис-индолов, который применяют против ретровирусных инфекций и особенно ВИЧ-инфекции.

В патенте США № 5852011 Matsunaga et al. обсуждает класс производных индола, замещенных гетероарильной группой и амидной группой. Соединения, как отмечают, проявляют противоопухолевую, противовирусную и противомикробную активность.

В патенте США № 5935982 Dykstra et al. рассматривает класс бис-индолов и, в частности, предлагает применять их для лечения ретровирусных инфекций и особенно инфекции ВИЧ.

В патенте США № 5929114 Domagala et al. обсуждает класс соединений арилтио и битиобисариламида, включающих в себя производное индола, которое косвенно проявляет противобактериальную и противовирусную активность.

В патенте США № 5830894 Pevear et al. описывает класс производных триазининдола, которые обладают анти-пествирусной активностью, особенно активностью против BVDV.

Индолы использовали при лечении заболеваний помимо ВИЧ. В патенте США № 5981525 Farina et al. описывает комплексный ряд индолов для применения при лечении остеопороза на основании их способности ингибировать остеокластную Н⁺-АТФ-азу и, таким образом, уменьшать костную резорбцию. В патенте США № 6025390 Farina et al. также рассматривает другую группу производных индола, названных гетероароматические производные пентадиеноевой кислоты, также для лечения остеопороза. В патенте США № 5489685 Houpis et al. описывает серию соединений, которые представляют собой сложные эфиры фуро(2,3-b)пиридин-карбоновой кислоты, якобы приемлемые для лечения ВИЧ.

Известно, что со временем противовирусные средства, которые активны в отношении ВИЧ, вызывают мутации в вирусе, которые снижают эффективность лекарственного средства. Так, явно возникла проблема, доказанная фирмой Merck с помощью индолов в патенте США № 5527819 (Williams et al., J. Med. Chem., 1993, 36(9), 1291-94). Устойчивость к лекарственному средству чаще всего возникает в результате мутации гена, который кодирует фермент, участвующий в вирусной репликации, и обычно в случае ВИЧ, обратную транскриптазу, протеазу или интегразу ДНК. Обнаружено, что эффективность лекарственного средства против ВИЧ-инфекции можно пролонгировать, увеличивать или восстанавливать введением соединения в комбинации или при чередовании со вторым и, необязательно, третьим противовирусным соединением, которое индуцирует мутацию, отличающуюся от мутации, вызванной основным лекарственным средством. Альтернативно, фармакокинетику, биораспределение или другие параметры лекарственного средства можно изменять с помощью такой комбинированной или чередующейся терапии. Вообще, комбинированная терапия является общепринятой терапией скорее, чем переменная терапия, так как комбинированная терапия индуцирует многочисленные одновременные воздействия на вирус. Однако нельзя предсказать, какие мутации будут индуцированы в геноме ВИЧ-1 данным лекарственным средством, будут ли мутации постоянными или временными, или как инфицированная клетка с мутантной последовательностью ВИЧ-1 будет отвечать на терапию другими средствами в комбинации или при чередовании. Приведенные факторы осложняются тем фактом, что имеется небольшое количество данных по кинетике устойчивости к лекарственному средству в долгосрочных клеточных культурах, обработанных современными противоретровирусными средствами.

Поэтому, существует потребность в обеспечении новыми соединениями и способами для лечения ВИЧ-инфекции.

Таким образом, цель данного изобретения заключается в обеспечении новыми соединениями, композициями, способами и применениями для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ.

Другое направление данного изобретения заключается в обеспечении новыми композициями и способами для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ, которые проявляют активность против форм вируса, устойчивых к лекарственному средству.

Краткое изложение изобретения

Соединения 3-фосфоиндола проявляют противовирусную активность против ВИЧ, в частности, против штаммов ВИЧ, в которых развивается перекрестная резистентность к другим анти-ВИЧ лекарственным средствам. Разработаны соединения, композиции и способы лечения ВИЧ-инфекции, которые включают в себя соединения 3-фосфоиндола. 3-Фосфоиндол может находиться в виде большого разнообразия составляющих фрагментов, без ограничений, включающих в себя фосфаты, фосфонаты, фосфортиолат, включая тиофосфаты, тиофосфонаты, фосфат, и фосфорамидат, включая иминофосфаты и иминофосфонаты.

В одном осуществлении, соединения, которые проявляют анти-ВИЧ-активность, имеют формулу (А), представленную ниже. Названные соединения включают в себя связанный с фосфором заместитель в положении-3 и особенно заместители в положении-2 на индоле, и монозамещение в положении R^5' или дизамещения в положениях R^4' и R^5', R^5' и R^6', или R^5' и R^7' в бензокольце.

В одном особом осуществлении заместитель "Х" представляет собой кольцо фенила, которое не замещают или замещают одним или более галогенами или группами низшего алкила, такими как метил или этил. Определенные заместители в положении 2 фрагмента индола, например водород, гидрокси, галоген, алкил, арил, гетероарил, и особенно заместители, содержащие карбоксамид или фрагмент карбоксамида, показаны в формуле (А) как "Z". Заместители для бензокольца фрагмента индола, без ограничений, включают в себя хлор, фтор, бром, иод, CF₃, CN, NO₂ и метокси.

Активное соединение может быть солью или пролекарством, которое при введении доставляет непосредственно или косвенно родительское соединение или которое само проявляет желаемую активность. В другом осуществлении соединение формулы А содержит заряженный гетероатом, а в особом осуществлении, соединение содержит группу N-оксида. Модификации, влияющие на биологическую активность соединения данного изобретения, также включены в данное изобретение, так как представляют собой любые изменения, которые продуцируют увеличенную активность по сравнению с активностью исходного соединения.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой изображение трех (3) общих структур данного изобретения, представленных как формула (А), формула (В) и формула (С).

Фигура 2 является изображением фосфорилированных соединений (I)-(X) общих формул (А) и (В).

Фигура 3 является изображением 9- и 10-членных бициклических фосфорилированных соединений (XI)-(XX) общей формулы (С).

Подробное описание изобретения

Описаны состав вещества, способ применения и фармацевтическая композиция для лечения ретровирусных инфекций у млекопитающих и, в частности, ВИЧ-инфекции у человека. Данное изобретение включает в себя следующие критерии:

- 3-фосфоиндолы и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые описывают в изобретении, необязательно, по существу не содержат других химических элементов;

- 3-фосфоиндолы формул А-С и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые описывают в изобретении, необязательно, по существу не содержат других химических элементов;

- 3-фосфоиндолы и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые описывают в изобретении, являются эффективными против ВИЧ у хозяина;

- 3-фосфоиндолы и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые описывают в изобретении, являются эффективными против устойчивых к лекарственному средству штаммов ВИЧ у хозяина и, в некоторых осуществлениях, когда устойчивые к лекарственному средству штаммы ВИЧ обусловлены мутацией обратной транскриптазы, такой как лизин 103 → аспарагин и/или тирозин 181 → цистеин;

- 3-фосфоиндолы и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые описывают в изобретении для применения при лечении или профилактики ВИЧ-инфекции у хозяина или в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у хозяина, особенно у индивидуумов, у которых установлена ВИЧ-инфекция или которые относятся к группе риска относительно такой инфекции;

- 3-фосфоиндолы и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые описывают в изобретении для применения при лечении или профилактики ВИЧ-инфекции, или в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, которая резистентна к одному или более ингибиторам обратной транскриптазы, у хозяина;

- 3-фосфоиндолы и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые описывают в изобретении для применения при лечении или профилактики ВИЧ-инфекции в виде восстановительной терапии у хозяина или в производстве медикамента для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции в виде восстановительной терапии у хозяина, особенно у индивидуумов, у которых выявлена ВИЧ-инфекция или которые относятся к группе риска в отношении такой инфекции;

- 3-фосфоиндолы и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые описывают в изобретении для применения при лечении или профилактики или в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, которая резистентна к одному или более ингибиторам обратной транскриптазы вследствие мутации обратной транскриптазы, такой как мутация лизина 103 → аспарагин и/или тирозина 181 → цистеин, у хозяина, особенно у индивидуумов, у которых выявлена ВИЧ-инфекция или которые относятся к группе риска относительно такой инфекции;

- способы получения 3-фосфоиндолов, необязательно по существу отделенных от других химических элементов;

- фармацевтические композиции, содержащие эффективное анти-ВИЧ терапевтическое количество 3-фосфоиндола или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

- фармацевтические композиции, содержащие эффективное анти-ВИЧ терапевтическое количество 3-фосфоиндола или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства в комбинации с одним или более другими анти-ВИЧ-средствами, необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

- фармацевтические композиции для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, которая резистентна к одному или более ингибиторам обратной транскриптазы у хозяина, содержащие эффективное анти-ВИЧ терапевтическое количество 3-фосфоиндола или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно в комбинации, по крайней мере, с одним другим анти-ВИЧ-средством, необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

- фармацевтические композиции для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у хозяина в виде восстановительной терапии, содержащие эффективное анти-ВИЧ терапевтическое количество 3-фосфоиндола или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно в комбинации, по крайней мере, с одним другим анти-ВИЧ-средством, и необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

- фармацевтические композиции для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, которая резистентна к одному или более ингибиторам обратной транскриптазы вследствие мутации обратной транскриптазы, такой как лизин 103 → аспарагин и/или тирозин 181 → цистеин, у хозяина, содержащие эффективное анти-ВИЧ терапевтическое количество 3-фосфоиндола или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно в комбинации, по крайней мере, с одним другим анти-ВИЧ-средством, и необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

- способы лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у хозяина, при этом ВИЧ может быть устойчивым к одному или более ингибиторам обратной транскриптазы, включающие в себя введение названному хозяину эффективного анти-ВИЧ терапевтического количества 3-фосфоиндола или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно в комбинации или при чередовании, по крайней мере, с одним другим анти-ВИЧ-средством, и необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

- способы лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у хозяина в виде восстановительной терапии, включающие в себя введение названному хозяину эффективного анти-ВИЧ терапевтического количества 3-фосфоиндола или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно в комбинации или при чередовании, по крайней мере, с одним другим анти-ВИЧ-средством, и необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

- способы лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, которая резистентна к одному или более ингибиторам обратной транскриптазы вследствие мутации обратной транскриптазы, такой как лизин 103 → аспарагин и/или тирозин 181 → цистеин, у хозяина, включающие в себя введение названному хозяину эффективного анти-ВИЧ терапевтического количества 3-фосфоиндола или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно в комбинации или при чередовании, по крайней мере, с одним другим анти-ВИЧ-средством и необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

- применение 3-фосфоиндола или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно в комбинации или при чередовании, по крайней мере, с одним другим анти-ВИЧ-средством и необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у хозяина;

- применение 3-фосфоиндола или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно в комбинации или при чередовании, по крайней мере, с одним другим анти-ВИЧ-средством и необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции или при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, которая резистентна к одному или более ингибиторам обратной транскриптазы, что может быть обусловлено мутацией обратной транскриптазы, такой как лизин 103 → аспарагин и/или тирозин 181 → цистеин, у хозяина. Описанное применение может быть в виде восстановительной терапии; и

- любой или все из вышеприведенных критериев, при которых хозяин является человеком.

I. Активные соединения данного изобретения

В главном осуществлении изобретение обеспечивает 3-фосфоиндол или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, N-оксид, четвертичный амин, стереохимический изомер или таутомер. 3-Фосфоиндол может быть в виде фосфата, фосфоната, тиофосфата, тиофосфоната, иминофосфата или иминофосфоната.

В первом осуществлении данного изобретения соединение обычно изображают следующей химической формулой (А):

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, N-оксид, четвертичный амин, стереохимический изомер или таутомер, в которых:

каждый X и Y независимо представляет собой

а) Н;

b) галоген (F, Cl, Br или I), обычно F;

с) R³;

d) CF₃;

e) С_1-6 алкил;

f) С_2-6 алкенил;

g) С_2-6 алкинил;

h) алкилгетероцикл;

i) 3-14-членный карбоцикл, арил, гетероцикл, любой из которых может содержать моноциклическую, бициклическую, трициклическую или спироструктуру;

j) OH;

k) OR²;

l) О-алкил;

m) О-алкенил;

n) О-алкинил;

o) О-алкиларил;

p) О-арил;

q) О-гетероцикл;

r) О-аралкил;

s) О-карбоцикл;

t) SH;

u) SR²;

v) S-алкил;

w) S-алкенил;

x) S-алкинил;

y) S-алкиларил;

z) S-арил;

aa) S-гетероцикл;

bb) S-аралкил;

cc) S-карбоцикл;

dd) NH₂;

ee) NHR²;

ff) NR²R²;

gg) NH-алкил;

hh) N-диалкил;

ii) NH-арил;

jj) N-алкарил;

kk) N-аралкил;

ll) NH-гетероцикл;

mm) N-алкил-гетероцикл;

nn) N-алкенил-гетероцикл;

oo) N-алкинил-гетероцикл; или

альтернативно, X и Y могут присутствовать вместе для образования необязательно замещенного бициклического или трициклического фосфорилированного гетероцикла, в котором каждое кольцо содержит 3-7 элементов;

Z представляет собой:

a) H;

b) CN;

c) NO₂;

d) С_1-6 алкил;

e) С_2-6 алкенил;

f) С_2-6 алкинил;

g) алкарил;

h) аралкил;

i) гетероцикл;

j) алкил-гетероцикл;

k) арил;

l) алкокси;

m) OR²;

n) SR²;

o) S(O)_nR²;

p) S(O)_n-NR²R³;

q) N(R²)(R³);

r) карбоксамидо;

s) амидо;

t) ацил;

u) C(=W)-R³;

v) C(=W)NH-C(R³)(R³)-C(=W)-N(R²)(R²);

w) C(=W)NH-P(=W)(R³)-A-R³;

x) C(=W)NH-A-S(O)_n-NR²;

y) C(=W)NH-CR³R³-S(O)_n-NR²R²;

z) C(=W)-NH-A-C(=W)-N(R²)(R²);

aa) C(=W)-N(R²)(R²);

bb) C(=W)-NH-A-R³;

cc) C(=W)-NH-NH-R³;

dd) C(=W)-NH-C(R³)(R³)-C(=W)NH-C(R³)(R³)C(=W)-N(R²)(R²);

ee) C(=W)-NH-R²;

ff) C(=W)-NH-A-C(=W)-NH-A-C(=W)-NH₂;

gg) C(R²)(R³)(R³);

hh) C(R²)(R³)-NH-R²;

ii) A-S(O)_n-R³;

jj) C(=W)-A-C(=W)-A-C(=W)R³;

kk) A-R³;

ll) C(=W)-(O)R²;

mm) C(=W)-A-C(=W)-NH₂;

nn) аминокислотный остаток;

oo) C(=W)-N(R²)-A-(аминокислотный остаток);

pp) C(=W)-N(R²)-A-(аминокислотный остаток)-C(=W)-R³;

qq) C(=W)-аминокислотный остаток;

rr) C(=W)-N(R²)-A-(аминокислотный остаток)-A-C(=W)-R³;

ss) C(=W)-OR²;

tt) C(=W)-S(R²);

uu) C(=W)-NH-NH-R²;

vv) C(=W)-NH-N(R²)-A-C(=W)R³;

ww) C(=W)-N(R²)-C(=W)-R³;

xx) C(=W)-A-NH-C(=W)R³;

yy) C(=W)-A-NH-C(=W)OR²;

zz) C(=W)-A-R³;

aaa) C(=W)-NH-NH-CH₂-C(=W)R³;

bbb) P(=W)(R³)(R³); или

ccc) A-P(=W)(R³)(R³);

ddd) C(=W)-NH-C_1-10алкил-гетероарил;

eee) C(=W)-NH-C_1-4алкил-гетероарил;

fff) C(=W)-NH-CH₂-гетероарил;

ggg)

где в осуществлениях (ddd), (eee) и (fff) гетероарил, необязательно, может включать в себя заряженный гетероатом и, в частности, может включать в себя N-оксид;

где каждый X, Y и Z независимо может быть незамещенным или замещенным одним или более С_1-6 алкилом; алкокси; ОН; оксо; галогеном (F, Cl, Br или I); NR²R²; необязательно замещенным арилом; необязательно замещенным гетероциклом; O-C(=W)-алкилом; C(=W)-OR²; CN; NO₂; NH-C(=W)-алкилом; NH-S(O)_n-алкилом; NH-S(O)_n-NR²R²; или С_3-6циклоалкилом;

каждый W независимо представляет собой:

a) O;

b) S;

c) NH;

d) N-N(R²)(R²);

e) N(R²);

f) N-OH;

g) N-O-алкил; или

h) N-O-R²;

R¹ представляет собой:

a) H;

b) -R²;

c) C(=W)-R³;

d) C(=W)-O(R²);

e) C(=W)-S(R²);

f) C(=W)-NH-R²;

g) C(=W)-N(R²)(R²);

h) C(=W)-NH-A-(аминокислотный остаток);

i) A-(аминокислотный остаток)-R³;

j) S(O)_n-R³; или

k) S(O)₂-N(R²)(R²);

любой из которых, необязательно, может быть замещен одним или более С_1-6 алкилом; ОН; алкокси; арилом; галогеном; CN; NO₂; или N(R²)(R²);

каждый R² независимо представляет собой:

a) H;

b) CF₃;

c) CN;

d) необязательно замещенный алкил с разветвленной или неразветвленной цепью, такой как С_1-6 алкил;

e) необязательно замещенный алкенил с разветвленной или неразветвленно цепью, такой как С_2-6 алкенил;

f) необязательно замещенный алкинил с разветвленной или неразветвленной цепью, такой как С_2-6 алкинил;

g) 3-14-членный карбоцикл;

h) необязательно замещенный арил;

i) необязательно замещенный аралкил;

j) необязательно замещенный алкиларил;

k) необязательно замещенный гетероцикл;

l) необязательно замещенный алкилгетероцикл;

m) необязательно замещенный гетероцикл-алкил;

n) А-гетероцикл;

o) ацил;

p) алкокси;

q) CH₂-S(O)_nR³;

r) C(алкил)₂-S(O)_nалкил;

s) CH(алкил)-S(O)_nалкил;

t) CH₂NH₂;

u) CH₂NH(алкил);

v) CH₂N(алкил)₂;

w) CH(алкил)-NH₂;

x) CH(алкил)-NH(алкил);

y) CH(алкил)-N(алкил)₂;

z) C(алкил)₂-NH₂;

aa) C(алкил)₂-NH(алкил);

bb) C(алкил)₂-N(алкил)₂;

cc) CH₂-C(=W)H;

dd) CH₂-C(=W)алкил;

ee) A-алкил;

ff) C(алкил)₂-C(=W)алкил;

gg) CH₂-C(=W)H;

hh) CH₂-C(=W)алкенил;

ii) CH(алкенил)-C(=W)H;

jj) A-S(O)алкил;

kk) CH(NH)-S(O)_nалкил; или

ll) A-N(NH)алкил;

mm) C(R³)(R³)-S(O)_nNH₂;

nn) C(R³)(R³)-S(O)_nCF₃;

oo) C(R³)(R³)-NH₂;

каждый R³ независимо представляет собой:

a) H;

b) OH;

c) галоген (F, Cl, Br или I);

d) CF₃;

e) CN;

f) необязательно замещенный, разветвленный или неразветвленный алкил, такой как С_1-6 алкил;

g) необязательно замещенный, разветвленный или неразветвленный алкенил, такой как С_2-6 алкенил;

h) необязательно замещенный, разветвленный или неразветвленный алкинил, такой как С_2-6 алкинил;

i) 3-14-членный карбоцикл;

j) необязательно замещенный арил;

k) необязательно замещенный аралкил;

l) необязательно замещенный алкиларил;

m) необязательно замещенный гетероцикл;

n) необязательно замещенный алкилгетероцикл;

o) необязательно замещенный гетероцикл-алкил;

p) А-гетероцикл;

q) ацил;

r) карбоксамидо;

s) карбамоил;

t) алкокси;

u) OH;

v) OR²;

w) О-алкил;

x) О-алкенил;

y) О-алкинил;

z) О-алкарил;

aa) О-аралкил;

bb) О-карбоцикл;

cc) О-гетероцикл;

dd) О-арил;

ee) SH;

ff) SR²;

gg) S-алкил;

hh) S-алкенил;

ii) S-алкинил;

jj) S-алкарил;

kk) S-аралкил;

ll) S-карбоцикл;

mm) S-гетероцикл;

nn) S-арил;

oo) S(O)_n-R²;

pp) амино;

qq) NH₂;

rr) NHR²;

ss) N(R²)(R²);

tt) NH-S(O)_n-R²;

uu) NHC(=W)-арил;

vv) NHC(=W)-алкил;

ww) NH-C(=W)-гетероцикл;

xx) CH₂-S(O)_nR²;

yy) C(=W)R²;

zz) C(=W)-N(R²)-R²;

aaa) C(алкил)₂-S(O)_nR²;

bbb) CH(алкил)-S(O)_nR²;

ccc) C(алкил)₂-NH₂;

ddd) CH(алкил)-N(алкил)R²;

eee) C(R²)(R²)-NR²R²;

fff) CH₂N(алкил)R²;

ggg) CH(алкил)-NHR²;

hhh) C(алкил)₂-NHR²;

iii) C(алкил)₂-N(алкил)R²;

jjj) CH₂-C(=W)H;

kkk) CH₂-C(=W)алкил;

lll) CR²R²-C(=W)R²;

mmm) A-R²;

nnn) C(R²)₂-C(=W)R²;

ooo) CH₂-C(=W)H;

ppp) CH₂-C(=W)алкенил;

qqq) CH(алкенил)-C(=W)H;

rrr) A-S(O)R²;

sss) CH(NH)-S(O)_nR²; или

ttt) A-N(NH)R²;

uuu) C(R²)(R²)-S(O)_nNH₂;

vvv) C(R²)(R²)-S(O)_nCF₃;

www) C(R²)(R²)-NH₂;

где необязательное замещение содержит один или более из:

а) замещенного или незамещенного гетероцикла

b) C(=W)O-арила;

c) C(=W)O-алкила;

d) C(=W)NH₂;

e) C(=W)NH-алкила;

f) C(=W)NH-арила;

g) C(=W)N-ди-алкила;

h) C(=W)N(алкил)-арила;

i) α-аминокислоты;

j) сложного α-аминоэфира

k) α-амино-карбоксамида;

l) β-аминокислоты;

m) сложного β-аминоэфира;

n) β-амино-карбоксамида;

при этом, если необязательное замещение включает в себя замещенный гетероцикл, тогда гетероциклическое замещение выбирают из группы, состоящей из:

a) C(=W)O-арила;

b) C(=W)O-алкила;

c) C(=W)NH₂;

d) C(=W)NH-арила;

e) C(=W)NH-алкила;

f) C(=W)N-ди-алкила;

g) C(=W)N(алкил)-арила;

h) α-аминокислоты;

i) сложного α-аминоэфира;

j) α-амино-карбоксамида;

k) β-аминокислоты;

l) сложного β-аминоэфира; и

m) β-амино-карбоксамида;

n) галогена; или

o) циано;

отдельно или в любой комбинации;

n независимо равно 0, 1 или 2;

каждый А независимо представляет собой дизамещенное промежуточное звено, выбранное из группы, состоящей из:

а) С_1-6 алкилена, с разветвленной или неразветвленной цепью и необязательно содержащего один или более гетероатомов, арил, циклоалкил или гетероциклил в цепи или присоединенные к ней;

b) С_2-12 алкенилена, с разветвленной или неразветвленной цепью и необязательно содержащего один или более гетероатомов, арил, циклоалкил или гетероциклил в цепи или присоединенные к ней;

с) С_2-12 алкинилена, с разветвленной или неразветвленной цепью и необязательно содержащего один или более гетероатомов, арил, циклоалкил или гетероциклил в цепи или присоединенные к ней;

d) необязательно замещенного арилена;

e) О-алкилена, разветвленного или неразветвленного и, необязательно, содержащего один или более гетероатомов, арил, циклоалкил или гетероциклил в цепи или присоединенные к ней;

f) аралкилена, разветвленного или неразветвленного и, необязательно, содержащего один или более гетероатомов, арил, циклоалкил или гетероциклил в цепи или присоединенные к ней;

g) необязательно замещенного циклоалкила; и

h) необязательно замещенного гетероцикла;

в которой "А" можно присоединять с помощью любой требуемой связи, такой как простая эфирная, тиоэфирная связь, амино-связь, карбоксамидная, сложная эфирная или углерод-углерод связь, или любой их комбинацией;

каждый R^4', R^5', R^6' и R^7' независимо представляет собой:

a) H;

b) галоген (F, Cl, Br, I);

c) NO₂;

d) CN;

e) CF₃;

f) OH;

g) OR²;

h) SH;

i) SR²;

j) NR²R²;

k) NHS(O)_nR²;

l) NHCO-C_1-3 алкил;

m) S(O)_nR²;

n) арил;

o) гетероцикл;

p) С_1-6 алкил;

q) С_2-6 алкенил;

r) С_2-6 алкинил;

s) C(=W)-S(O)_nR²;

t) C(=W)-S(O)_n-NR²R²;

u) C(=W)-арил;

v) C(=W)-алкил;

w) C(=W)-гетероцикл; или

x) C(=W)-NR²R²;

каждый из которых, необязательно, можно замещать одним или более из:

a) OR²;

b) S(O)_nR²;

c) C(=W)-S(O)_nR²;

d) C(=W)-S(O)_nNR²R²;

e) C(=W)-арила;

f) C(=W)-алкила;

g) C(=W)-гетероцикла;

h) C(=W)NR²R²;

i) NO₂;

j) CN;

k) CF₃;

l) галогена (F, Cl, Br, I);

m) NHS(O)_nR²;

n) NHCO-C_1-3 алкила;

o) арила;

p) гетероцикла;

q) С_1-6 алкила;

r) С_2-6 алкенила;

s) С_2-6 алкинила; или

t) NR²R².

В одном осуществлении формулы (А), Х представляет собой необязательно замещенный фенил; Y представляет собой любое из его определений; R¹, R^4', R^6' и R^7', все означают водород; R^5' означает галоген, а Z представляет собой карбоксамидный фрагмент.

В альтернативном осуществлении R¹ представляет собой ацил, алкил, арил, алкарил или аралкил.

В еще одном альтернативном осуществлении R^4' представляет собой фтор, нитро или циано, W означает кислород, а Y означает О-алкил.

Во втором осуществлении формулы (А, Х представляет собой необязательно замещенный фенил; Y представляет собой любое из его определений; R¹, R^4', R^6' и R^7', все означают водород; R^5' означает хлор, и Z представляет собой фрагмент карбоксамида или карбоксамидо-гетероциклила.

В еще одном осуществлении формулы (А) Х представляет собой толил, тиазолил или пиридил; Y представляет собой Н, ОН или О-алкил; R¹, R^4', R^6' и R^7', все означают водород; R^5' означает галоген, а Z представляет собой группу карбоксамида, ацила, алкил-сульфонильную группу или производное карбоновой кислоты.

В альтернативном предшествующему осуществлению X, Y, R¹, R^4', R^6', R^7' и R^5', все являются такими как описано выше, а Z представляет собой группу карбоксамидо-алкилен-гетероцикла, обычно карбоксамидо-алкилен-пиридила; тиоамидо-пиридила, в котором пиридил не замещают или замещают OH, OMe или низшим алкилом; группу имино-нитрила или алкилсульфонил-арила.

В другом осуществлении Z представляет собой карбоксамидо-алкилен-гетероцикл, в котором гетероцикл включает в себя, по крайней мере, одну N-оксидную группу.

Во втором осуществлении в изобретении представляют фенилиндол для применения при лечении ВИЧ-инфекции, изображаемый следующей общей формулой (В):

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, N-оксид, четвертичный амин, стереохимический изомер или таутомер, в которых:

каждый W, Y, Z, R¹ R², R³, A, n, R^4', R^5', R^6' и R^7' являются такими, как определяют выше для формулы (А); и

каждый R^2'', R^3'', R^4'', R^5'' и R^6'' независимо представляют собой:

a) H;

b) галоген;

c) NO₂;

d) CN;

e) OR²;

f) SR²;

g) NH²;

h) NR²R³;

i) N(R²)-C(=W)-C_1-4 алкил;

j) N(R²)-SO₂-C_1-4 алкил;

k) С_1-6 алкил;

l) С_2-6 алкенил;

m) С_2-6 алкинил;

n) арил;

o) CF₃;

p) CR²R²-S(O)_n-R³;

q) CR²R²NR²R³;

r) C-OH;

s) CR²R²-C(=W)R²;

t) ацил;

u) C(=W)R²;

v) C(=W)OR²;

w) C(=W)SR²;

x) C(=W)-NR²R³;

y) C(=W)NH(CH₂)_p-(аминокислотный остаток);

z) амино; или

aa) А-(аминокислотный остаток);

где любой из приведенных выше, необязательно, может быть замещен; или

альтернативно, R^2'' или R^6'' можно присоединять к Y с образованием необязательно замещенного бициклического или трициклического фосфорилированного гетероцикла, в котором каждое кольцо содержит 3-14 элементов.

Следующее представляет собой не ограничивающие изобретение примеры осуществлений формулы (В):

a) Y означает алкил; W означает O, S(O)_n, или NH; R¹, R^4', R^6', R^7', R^2'', R^3'', R^4'', R^5'' и R^6'', все представляют собой водород; R^5' означает галоген, а Z представляет собой карбоксамид;

b) Y означает алкил; W означает O, S(O)_n, или NH; R¹, R^4', R^6', R^7', R^2'', R^3'', R^4'', R^5'' и R^6'', все представляют собой водород; R^5' означает амино-алкил, тиоамино-алкил или аминокарбонил-алкил, а Z означает карбоксамид;

c) Y означает -OH или -SR²; W означает O, S(O)_n, или N-NH₂; R¹, R^4', R^6', R^7', R^2'', R^4'' и R^6'', все представляют собой водород; R^5' означает гелоген; R^3'' и R^5'' представляют собой метил, а Z означает карбоксамид;

d) Y означает -OH; W означает O, S(O)_n или NH; R¹, R^6', R^7', R^2'', R^4'' и R^6'', все представляют собой водород; R^4' и R^5' означают галоген; R^3'' и R⁵ представляют собой метил, а Z означает карбоксамид;

e) Y означает -OH; W означает O, S(O)_n или N-NR²R²; R¹, R^4', R^6', R^7', R^2'', R^3'', R^4'', R^5'' и R^6'', все представляют собой водород; R^5' означает галоген; а Z означает карбоксамид;

f) Y означает алкенил; W означает O, S(O)_n или NH; R¹, R^4', R^6', R^7', R^2'', R^3'', R^4'', R^5'' и R^6'', все представляют собой водород; R^5' означает галоген; а Z означает карбоксамид или карбоксамид-гетероцикл;

g) Y означает алкинил или -NR²R³; W означае