- или -кристаллические модификации 5'-дезокси-n4-карбопентилокси-5-фторцитидина, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

- или -кристаллические модификации 5'-дезокси-n4-карбопентилокси-5-фторцитидина, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к биологически активным соединениям, в частности к α- и β-кристаллическим модификациям 5'-дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидина, способу их получения и фармацевтическим композициям на их основе. Данные кристаллические модификации могут быть использованы в производстве лекарственных препаратов для лечения рака толстого кишечника, молочной железы и яичников [Fischer, D.S.; Knobf, М.Т.; Durivage, H.J.; Beaulieu, N.J. (2003). The Cancer Chemotherapy Handbook (6 th Ed.). Mosby.].

Известны производные 5'-дезокси-5-фторцитидина общей формулы

демонстрировавшие высокую противораковую активность [Jap. J. Cancer Res., 1990, 81, 188-195].

Представитель этой группы соединений 5'-дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидин проявляет противоопухолевую активность за счет высвобождения в клетках опухоли 5-фторурацила, который является антиметаболитом пиримидина (ингибитором тимидилатсинтазы). Применение в производстве лекарств данного биологически активного вещества в форме аморфного порошка имеет недостаток, связанный с его способностью образовывать пыль при проведении операций сушки и фасовки, а также при производстве лекарственной формы, приводящей к загрязнению производственных помещений и представляющей опасность для здоровья персонала. Действие лекарственной пыли на организм в значительной мере зависит от степени ее дисперсности. Характеризуя с этой точки зрения лекарственную пыль, следует отметить, что большинство ее видов является высокодисперсными аэрозолями. На 96-98% они состоят из пылевых частиц размером менее 5 мкм. Вследствие этого практически все аэрозоли лекарств обладают высокой стабильностью в воздухе и способны глубоко проникать в легкие. Попадая на кожу, слизистые оболочки, в дыхательную систему, аэрозоль может оказывать специфическое неблагоприятное воздействие: токсическое, раздражающее, аллергическое и др. Ряд лекарственных веществ одновременно может оказывать и токсическое и раздражающее или какое-либо другое действие. Например, антибиотики широкого спектра действия обладают токсическим, аллергенным свойством и вызывают дисбактериоз. Еще одним недостатком является слеживание и небольшие сроки хранения.

Задача изобретения состоит в том, чтобы разработать такие формы биологически активного соединения, которые наряду с высокой противораковой активностью обладали бы улучшенными свойствами для дальнейшей переработки в лекарственные препараты.

Указанная задача решается предложенной α-кристаллической формой соединения формулы (III):

отличающаяся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра "STOE Powder Diffraction System" с рабочей частотой K_1α 1,54060 Å (Cu), монохроматором Ge (111), излучателем с рабочим напряжением 40 kV при силе тока 40 mA, и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ, абсолютная и относительная интенсивности (выражаемые в процентах от наиболее интенсивного рефлекса):

D, Å	2θ	Интенсивность абсолютная, %	Интенсивность относительная, %
18.706518	4.7200	695	6.29
17.392509	5.0768	2019	18.26
8.349193	10.5873	1423	12.87
5.145699	17.2188	1816	16.42
4.984726	17.7793	1045	9.45
4.714762	18.8063	4601	41.61
4.589795	19.3232	2920	26.41
4.526295	19.5969	3998	36.15
4.415842	20.0921	11057	100.00
4.248667	20.8914	1439	13.01
4.169528	21.2925	1089	9.85
4.041695	21.9742	1294	11.71
3.586609	24.8042	599	5.42
3.510801	25.3486	3100	28.04
3.495126	25.4642	1643	14.86
3.441927	25.8645	2445	22.11
3.360984	26.4986	1331	12.03
3.255179	27.3764	438	3.96
3.134357	28.4535	1197	10.83
3.060282	29.1573	312	2.82
3.002893	29.7272	374	3.38
2.867519	31.1654	355	3.21
2.783453	32.1317	480	4.34
2,702822	33.1175	963	8.71
2.676631	33.4510	1177	10.64
2.638055	33.9549	747	6.76
2.600138	34.4654	419	3.79
2.586441	34.6537	1078	9.75
2.483769	36.1345	507	4.59
2.453536	36.5954	619	5.60
2.373557	37.8746	436	3.95
2.360295	38.0956	436	3.94
2.277506	39.5370	742	6.71

Указанная выше задача решается также β-кристаллической формой соединения формулы III:

отличающаяся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра "STOE Powder Diffraction System" с рабочей частотой К_1α 1,54060 Å (Cu), монохроматором Ge(111), излучателем с рабочим напряжением 40 kV при силе тока 40 mA и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ, абсолютная и относительная интенсивности (выражаемые в процентах от наиболее интенсивного рефлекса):

D, Å	2θ	Интенсивность абсолютная, %	Интенсивность относительная, %
17.457664	5.0579	5943	100.00
8.355730	10.5790	851	14.33
5.148365	17.2098	1076	18.10
4.992127	17.7527	957	16.11
4.719445	18.7875	1646	27.70
4.590744	19.3192	1218	20.49
4.528882	19.5856	1317	22.16
4.417918	20.0826	2939	49.45
4.353234	20.3842	962	16.19
4.250788	20.8809	850	14.31
4.170886	21.2855	807	13.58
4.044059	21.9612	816	13.73
3.590448	24.7772	472	7.95
3.511590	25.3428	854	14.36
3.443123	25.8554	762	12.83
3.363979	26.4746	554	9.32
3.136288	28.4356	536	9.02
2.706745	33.0681	383	6.44
2.676772	33.4492	400	6.72
2.587544	34.6384	472	7.95

Предложен способ получения кристаллических форм соединения формулы (III):

путем кристаллизации продукта-сырца из подходящего растворителя.

Способ, в котором для получения α-кристаллической формы соединения формулы (III) продукт кристаллизуют из растворителя, относящегося к классу сложных эфиров, или смеси растворителей, содержащей сложный эфир, причем в качестве сложного эфира используют этилацетат.

Способ, в котором для получения β-кристаллической формы соединения формулы (III) продукт получают кристаллизацией из смеси вода-алканол, причем в качестве алканола используют метанол.

Способ, в котором для получения β-кристаллической формы соединения формулы (III) продукт получают кристаллизацией из смеси тетрагидрофуран-диэтиловый эфир или из четыреххлористого углерода.

Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента α-кристаллическую форму соединения формулы III в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными соединениями.

Предложена также фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента β-кристаллическую форму соединения формулы III в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными соединениями.

5'-Дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидин (формула III) получают селективным дезацилированием О^2',О^3'-диацетил-5'-дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидина (формула II) под действием основания:

О^2',O^3'-Диацетил-5дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидин (формула II) получают селективным присоединением н-пентилхлоркарбоната к О^2',O^3'-диацетил-5'-дезокси-5'-фторцитидину (формула I) в присутствии органических оснований:

Способы получения предложенных кристаллических модификаций иллюстрируются следующими примерами:

Пример 1. O^2'O^3'-Диацетил-5'-дезокси-5-фторцитидин (формула I)

К суспензии 2,6 кг (20 моль) 5-фторцитозина в 8 л гексаметилдисилазана (далее ГМДС) при перемешивании добавляют 120-140 мл триметилхлорсилана. Смесь кипятят при перемешивании до растворения осадка 5-фторцитозина (3-5 ч), охлаждают, отгоняют летучие продукты в вакууме. Остаток растворяют в 20 л хлористого метилена и переносят в 100-литровый термостатируемый реактор, снабженный обратным водяным холодильником, производительной механической мешалкой и капельной воронкой. Приливают 20 л хлористого метилена и добавляют 6 кг (21,6 моль) 5-дезокси-1,2,3-три-O-ацетил-β-(D)-рибофуранозы. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и при перемешивании по каплям прибавляют 6,24 кг безводного SnCl₄ в течение 30-40 мин. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, охлаждают реакционную смесь до 0-10°С, присыпают 10 кг сухой питьевой соды и по каплям осторожно прибавляют 3,5 л воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют от осадка неорганических солей и остаток на фильтре промывают 7 л хлористого метилена, объединенный фильтрат промывают 10 л 4%-ного раствора питьевой соды, растворитель отгоняют в вакууме при атмосферном давлении. К остатку при перемешивании прибавляют 6 л метилтретбутилового эфира (МТБЭ), выпавший кристаллический продукт фильтруют и сушат на воздухе до постоянной массы. Получают 5,0-5,6 кг белого или желтоватого кристаллического вещества (формула I), т.пл. 191-193°С. (1с CHCl₃)+86.

ЯМР ¹H (δ м.д. CDCl₃) 8,1 (1Н уширенный с.), 7,39 (1Н д. 5,81 Hz), 5,99 (1Н д. 3,79 Hz), 5,69 (1Н уширенный с.), 5,32 (1Н т. 4,95 Hz), 5,00 (1Н т.5,90 Hz), 4,24 (1Н п.6,20 Hz), 2,11 (3Н с.), 2,09 (3Н с.), 1,46 (3Н д. 6,57 Hz).

Пример 2. О^2',O^3'-Диацетил-5-дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидин (формула II)

В 20-литровый термостатируемый реактор, снабженный обратным водяным холодильником, производительной механической мешалкой и капельной воронкой, помещают раствор 2,5 кг (7,6 моль) 2',3'-ди-O-ацетил-5'-дезокси-5-фторцитидина (формула I) в 6 л CH₂Cl₂ и 1,23 л пиридина, при охлаждении до -10°С добавляют по каплям 1,513 л (1,6 кг, 10,6 моль) н-пентилхлорформиат так, чтобы температура реакционной смеси находилась в интервале от -10°С до -5°С. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Прибавляют 60 мл МеОН для связывания избытка н-пентилхлорформиата, 3 л воды, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют 2 л хлористого метилена и объединенные органические слои промывают один раз водой 4 л, растворитель упаривают в вакууме. Выход количественный.

ЯМР ¹H (δ м.д. CDCl₃) 12,0 (1Н уширенный с.), 7,4 (1Н уширенный с.), 5,93 (1Н д. 4,3 Hz), 5,27 (1Н т. 5,4 Hz), 4,99 (1Н т. 5,5 Hz), 4,23 (1Н п. 5,8 Hz), 4,15 (2H т. 6,7 Hz), 2,09 (3Н с.), 2,07 (3Н с.), 1,69 (2Н п.7,2 Hz), 1,44 (3Н д. 6,57 Hz), 1,37-1,29 (4H м.), 0,88 (3Н т. 6,95 Hz).

Пример 3. 5'-Дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидин α-кристаллическая модификация (формула IIIa) (см. фиг.1)

В 20-литровый термостатируемый реактор, снабженный обратным водяным холодильником, производительной механической мешалкой и капельной воронкой, помещают раствор О^2',O^3'-диацетил-5'-дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидина (формула II) (пример 2) в 5,5 л метанола, охлаждают до -20°С и добавляют по каплям раствор 1,262 кг NaOH в 1,75 л воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была ниже -10°С. Реакционную смесь перешивали еще 5-10 мин, затем добавляют 2,63 л 36%-ной соляной кислоты. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют 3 л воды и 6 л CH₂Cl₂. Органический слой отделяют, промывают водой и растворитель удаляют в вакууме. Полученную массу нагревают до 60°С и добавляют 2 л этилацетата. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок 5'-дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидина α-кристаллической модификации (формула IIIa) фильтруют. Продукт промывают водой и сушат в вакууме. Выход 2,5 кг (80%,). Т.пл. 119-121. (с1 МеОН)+96-100. ЯМР ¹H (δ м.д. CDCl₃) РФА (формула IIIa):

D, Å	2θ	Интенсивность относительная, %	Интенсивность абсолютная, %
18.706518	4.7200	6.29	695
17.392509	5.0768	18.26	2019
8.349193	10.5873	12.87	1423
5.145699	17.2188	16.42	1816
4.984726	17.7793	9.45	1045
4.714762	18.8063	41.61	4601
4.589795	19.3232	26.41	2920
4.526295	19.5969	36.15	3998
4.415842	20.0921	100.00	11057
4.248667	20.8914	13.01	1439
4.169528	21.2925	9.85	1089
4.041695	21.9742	11.71	1294
3.586609	24.8042	5.42	599
3.510801	25.3486	28.04	3100
3.495126	25.4642	14.86	1643
3.441927	25.8645	22.11	2445
3.360984	26.4986	12.03	1331
3.255179	27.3764	3.96	438
3.134357	28.4535	10.83	1197
3.060282	29.1573	2.82	312
3.002893	29.7272	3.38	374
2.867519	31.1654	3.21	355
2.783453	32.1317	4.34	480
2.702822	33.1175	8.71	963
2.676631	33.4510	10.64	1177
2.638055	33.9549	6.76	747
2.600138	34.4654	3.79	419
2.586441	34.6537	9.75	1078
2.483769	36.1345	4.59	507
2.453536	36.5954	5.60	619
2.373557	37.8746	3.95	436
2.360295	38.0956	3.94	436
2.277506	39.5370	6.71	742

Данные рентгеновской дифракции были получены с применением дифрактометра "STOE Powder Diffraction System" с рабочей частотой K_1α 1,54060 Å (Cu), монохроматором Ge(111), излучателем с рабочим напряжением 40 kV при силе тока 40 mA и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ, абсолютная и относительная интенсивности (выражаемые в процентах от наиболее интенсивного рефлекса).

Пример 4. 5'-Дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидин β-кристаллическая модификация (формула IIIб) (из смеси метанол/вода) (см. фиг.2)

В 20-литровый термостатируемый реактор, снабженный обратным водяным холодильником, производительной механической мешалкой и капельной воронкой, помещают раствор О^2',O^3'-диацетил-5'-дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидина (формула II) (пример 2) в 5,5 л метанола, охлаждают до -20°С и добавляют по каплям раствор 1,262 кг NaOH в 1,75 л воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была ниже -10°С. Реакционную смесь перешивали еще 5-10 мин, затем добавляют 2,63 л 36%-ной соляной кислоты. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют 3 л воды и 6 л CH₂Cl₂. Органический слой отделяют, промывают водой и растворитель удаляют в вакууме. Полученную массу нагревают до 60°С и добавляют 2 л метанола. Постепенно прибавляют воду (ок. 4 л) до начала кристаллизации. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок 5'-дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидина β-кристаллической модификации (формула IIIб) фильтруют. Продукт сушат в вакууме.

Выход 2,0 кг (64%,). Т. пл. 119-121. α^D ₂₀ (с1 МеОН)+96-100.

ЯМР ¹H (δ м.д. CDCl₃)

РФА (формула IIIб)

D, Å	2θ	Интенсивность относительная, %	Интенсивность абсолютная, %
17.457664	5.0579	100.00	5943
8.355730	10.5790	14.33	851
5.148365	17.2098	18.10	1076
4.992127	17.7527	16.11	957
4.719445	18.7875	27.70	1646
4.590744	19.3192	20.49	1218
4.528882	19.5856	22.16	1317
4.417918	20.0826	49.45	2939
4.353234	20.3842	16.19	962
4.250788	20.8809	14.31	850
4.170886	21.2855	13.58	807
4.044059	21.9612	13.73	816
3.590448	24.7772	7.95	472
3.511590	25.3428	14.36	854
3.443123	25.8554	12.83	762
3.363979	26.4746	9.32	554
3.136288	28.4356	9.02	536
2.706745	33.0681	6.44	383
2.676772	33.4492	6.72	400
2.587544	34.6384	7,95	472

Данные рентгеновской дифракции были получены с применением дифрактометра "STOE Powder Diffraction System" с рабочей частотой K_1α 1,54060 Å (Cu), монохроматором Ge(111), излучателем с рабочим напряжением 40 kV при силе тока 40 mA и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ, абсолютная и относительная интенсивности (выражаемые в процентах от наиболее интенсивного рефлекса).

Пример 5. 5'-Дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидин β-кристаллическая модификация (формула IIIб) (из смеси тетрагидрофуран/диэтиловый эфир)

В 20-литровый термостатируемый реактор, снабженный обратным водяным холодильником, производительной механической мешалкой и капельной воронкой, помещают раствор О^2',O^3'-диацетил-5'-дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидина (формула II) (пример 2) в 5,5 л метанола, охлаждают до -20°С и добавляют по каплям раствор 1,262 кг NaOH в 1,75 л воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была ниже -10°С. Реакционную смесь перешивали еще 5-10 мин, затем добавляют 2,63 л 36%-ной соляной кислоты. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют 3 л воды и 6 л CH₂Cl₂. Органический слой отделяют, промывают водой и растворитель удаляют в вакууме. Полученную массу нагревают до 60°С и добавляют 2 л тетрагидрофурана. Постепенно прибавляют диэтиловый эфир (ок. 4 л) до начала кристаллизации. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок 5'-дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидина β-кристаллической модификации (формула IIIб) фильтруют. Продукт сушат в вакууме.

Выход 2,3 кг (73,6%,). Т.пл. 119-121. α^D ₂₀ (с1 МеОН)+96-100.

ЯМР ¹H (δ м.д. CDCl₃).

РФА (формула IIIб) (см. пример 4).

Пример 6. 5'-Дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидин β-кристаллическая модификация (формула IIIб) (из смеси тетрагидрофуран/диэтиловый эфир)

В 20-литровый термостатируемый реактор, снабженный обратным водяным холодильником, производительной механической мешалкой и капельной воронкой, помещают раствор О^2',O^3'-диацетил-5'-дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидина (формула II) (пример 2) в 5,5 л метанола, охлаждают до -20°С и добавляют по каплям раствор 1,262 кг NaOH в 1,75 л воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была ниже -10°С. Реакционную смесь перешивали еще 5-10 мин, затем добавляют 2,63 л 36%-ной соляной кислоты. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют 3 л воды и 6 л CH₂Cl₂. Органический слой отделяют, промывают водой и растворитель удаляют в вакууме. Полученную массу нагревают до 60°С и добавляют 20 л четыреххлористого углерода до полного растворения осадка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок 5'-дезокси-N⁴-карбопентилокси-5-фторцитидина β-кристаллической модификации (формула IIIб) фильтруют. Продукт промывают четыреххлористым углеродом и сушат в вакууме. Выход 2,6 кг (83,2%,). Т. пл. 119-121. α^D ₂₀ (с1 МеОН)+96-100.

ЯМР ¹H (δ м.д. CDCl₃).

РФА (формула IIIa) см. пример 4.

Нижеследующий пример иллюстрирует получение предложенных композиций.

Пример получения композиции

Таблетка, покрытая оболочкой, содержащая следующие ингредиенты:

1) α- или β-кристаллическая форма капецитабина - 500,00 мг;

2) лактоза безводная - 142,88 мг;

3) гипромеллоза - 14.28 мг;

4) кросповидон - 150.0 мг;

5) маннит - 92.84 мг;

6) целлюлоза микрокристаллическая - 187.28 мг;

7) магния стеарат - 32.88 мг;

8) аспартам - 62.16 мг;

9) оболочка - 32,03 мг;

Общий вес - 1214,35;

Способ получения таблеток

1) смешать α- или β-кристаллическую форму капецитабина с безводной лактозой и частью кросповидона;

2) растворить гипромеллозу в очищенной воде;

3) смешать смесь по п.1 и раствор по п.2;

4) провести влажное измельчение смеси по п.3;

5) высушить и измельчить гранулят по п.4;

6) смешать гранулят по п.5 с остатком кросповидона, маннитом, микрокристаллической целлюлозой и аспартамом;

7) просеять стеарат магния через сито, добавить в смесь по п.6 и перемешать;

8) спрессовать таблетки из смеси по п.7;

9) приготовить суспензию из смеси для пленочной оболочки и очищенной воды;

10) нанести пленочное покрытие на таблетки, используя суспензию, приготовленную по п.9.

Предложенные кристаллические модификации обладают тем же уровнем указанной выше биологической активности, но более удобны в переработке в лекарственный препарат. Помимо этого, кристаллические формы капецитабина в меньшей степени подвергаются слеживанию при хранении, а лекарственные формы на их основе имеют более высокую стабильность, что обеспечивает сохранение их терапевтических свойств в течение более длительного времени.

1. α-Кристаллическая форма соединения формулы (III) отличающаяся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра "STOE Powder Diffraction System" с рабочей частотой K_1a 1,54060 Å (Cu), монохроматором Ge (111), излучателем с рабочим напряжением 40 кВ при силе тока 40 мА и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ, абсолютная и относительная интенсивности (выражаемые в процентах от наиболее интенсивного рефлекса):

D, Å	2θ	Интенсивность абсолютная,%	Интенсивность относительная, %
18.706518	4.7200	695	6.29
17.392509	5.0768	2019	18.26
8.349193	10.5873	1423	12.87
5.145699	17.2188	1816	16.42
4.984726	17.7793	1045	9.45
4.714762	18.8063	4601	41.61
4.589795	19.3232	2920	26.41
4.526295	19.5969	3998	36.15
4.415842	20.0921	11057	100.00
4.248667	20.8914	1439	13.01
4.169528	21.2925	1089	9.85
4.041695	21.9742	1294	11.71
3.586609	24.8042	599	5.42
3.510801	25.3486	3100	28.04
3.495126	25.4642	1643	14.86
3.441927	25.8645	2445	22.11
3.360984	26.4986	1331	12.03
3.255179	27.3764	438	3.96
3.134357	28.4535	1197	10.83
3.060282	29.1573	312	2.82
3.002893	29.7272	374	3.38
2.867519	31.1654	355	3.21
2.783453	32.1317	480	4.34
2.702822	33.1175	963	8.71
2.676631	33.4510	1177	10.64
2.638055	33.9549	747	6.76
2.600138	34.4654	419	3.79
2.586441	34.6537	1078	9.75
2.483769	36.1345	507	4.59
2.453536	36.5954	619	5.60
2.373557	37.8746	436	3.95
2.360295	38.0956	436	3.94
2.277506	39.5370	742	6.71

2. β-Кристаллическая форма соединения формулы (III) отличающаяся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра "STOE Powder Diffraction System" с рабочей частотой K_1a 1,54060 Å (Cu), монохроматором Ge (111), излучателем с рабочим напряжением 40 кВ при силе тока 40 мА и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ, абсолютная и относительная интенсивности (выражаемые в процентах от наиболее интенсивного рефлекса):

D, Å	2θ	Интенсивность абсолютная	Интенсивность относительная %
17.457664	5.0579	5943	100.00
8.355730	10.5790	851	14.33
5.148365	17.2098	1076	18.10
4.992127	17.7527	957	16.11
4.719445	18.7875	1646	27.70
4.590744	19.3192	1218	20.49
4.528882	19.5856	1317	22.16
4.417918	20.0826	2939	49.45
4.353234	20.3842	962	16.19
4.250788	20.8809	850	14.31
4.170886	21.2855	807	13.58
4.044059	21.9612	816	13.73
3.590448	24.7772	472	7.95
3.511590	25.3428	854	14.36
3.443123	25.8554	762	12.83
3.363979	26.4746	554	9.32
3.136288	28.4356	536	9.02
2.706745	33.0681	383	6.44
2.676772	33.4492	400	6.72
2.587544	34.6384	472	7.95

3. Способ получения кристаллических форм соединения по п.1 или 2 формулы (III) путем кристаллизации продукта-сырца из подходящего растворителя - для получения α-кристаллической формы соединения по п.1 продукт кристаллизуют из растворителя, относящегося к классу сложных эфиров, или смеси растворителей, содержащей сложный эфир, а для получения β-кристаллической формы соединения по п.2 продукт кристаллизуют из растворителя, относящегося к смеси вода-алканол или смеси тетрагидрофуран-диэтиловый эфир или четыреххлористому углероду.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве сложного эфира используют этилацетат.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве алканола используют метанол.

6. Фармацевтическая композиция, проявляющая противораковую активность, включающая в качестве активного ингредиента α-кристаллическую форму по п.1, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными соединениями.

7. Фармацевтическая композиция, проявляющая противораковую активность, включающая в качестве активного ингредиента β-кристаллическую форму по п.2, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными соединениями.