Защищенная от применения не по назначению пероральная лекарственная форма, содержащая (1r, 2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол

Защищенная от применения не по назначению пероральная лекарственная форма, содержащая (1r, 2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол

Реферат

Настоящее изобретение относится к защищенной от применения не по назначению пероральной лекарственной форме с контролируемым высвобождением действующего вещества, представляющего собой (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, для однократного приема в сутки, которая содержит указанное действующее вещество и/или одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей и/или производных (А), по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В), необязательно образующие замедляющую высвобождение действующего вещества матрицу материалы, необязательно физиологически совместимые вспомогательные вещества (Б) и необязательно воск (Г) и в которой компонент (В) и возможно присутствующий компонент (Г) обладают сопротивлением разрушению по меньшей мере по 500 Н.

Подобное действующее вещество наряду со своим исключительно высоким болеутоляющим действием потенциально является также объектом его немедицинского употребления, т.е. оно может использоваться с целью вызвать эффекты, не соответствующие его применению по прямому назначению. Так, например, это действующее вещество используется пристрастившимися к нему или злоупотребляющими им людьми с целью вызвать подобные опьянению эйфорические состояния.

Подобные содержащие указанное действующее вещество лекарственные формы часто используют при длительных курсах лечения, например, при обусловленных опухолями болях или хронических болях. Важное значение прежде всего при длительном лечении имеет обеспечение пациенту хорошего качества жизни. К мерам, призванным повысить качество жизни пациента, относится помимо прочего применение лекарственных форм, допускающих возможность их однократного приема в сутки. Однако такие лекарственные формы с замедленным высвобождением из них действующего вещества (ретард-формы или дюрантные препараты) из-за относительно высокого содержания в них действующего вещества особо привлекательны для пристрастившихся к нему или злоупотребляющих им людей, стремящихся максимально быстро вызвать у себя желаемые, подобные опьянению эйфорические состояния.

Поскольку, однако, лекарственные ретард-формы, которые содержат указанное действующее вещество, потенциально являющееся объектом его немедицинского употребления, даже при их пероральном приеме в преднамеренно больших количествах обычно не приводят к требуемому результату, в частности наступлению так называемого "кайфа", такие лекарственные формы, например, в виде таблеток или капсул, в целях их немедицинского употребления измельчают, например, в ступке, и вдыхают полученный порошок либо из полученного таким путем порошка экстрагируют действующее вещество с помощью преимущественно водной жидкости и полученный раствор, иногда после его фильтрации через вату или целлюлозу, вводят себе парентерально, обычно внутривенно. При введении действующего вещества в организм таким способом по сравнению с пероральным приемом, а также по сравнению с вдыханием действующего вещества в немедицинских целях дополнительно ускоряется его поступление ("приток") в организм с достижением требуемого результата, а именно: наступлением так называемого быстрого "прихода" или "кайфа".

Для предотвращения немедицинского употребления лекарственных действующих веществ в US 4070494 было предложено добавлять к лекарственной форме набухающее вещество. Такое вещество при добавлении воды для экстракции содержащегося в лекарственной форме действующего вещества набухает, образуя гель, который связывает действующее вещество, количество которого в отделенном от геля фильтрате в результате оказывается лишь на незначительном уровне.

Еще один подход по предотвращению немедицинского употребления действующих веществ путем их парентерального введения в организм предложен в публикации WO 95/20947, в которой описана многослойная таблетка, которая по отдельности содержит в разных ее слоях действующее вещество, потенциально являющееся объектом его немедицинского употребления, и по меньшей мере один гелеобразователь.

Другой подход по предотвращению немедицинского употребления действующих веществ путем их парентерального введения в организм предложен в публикации WO 03/015531 А2. В этой публикации описана лекарственная форма, содержащая аналгетический опиоид и краситель в качестве аверсивного (вызывающего отвращение) средства. Благодаря такому красителю лекарственная форма при совершении с ней недопустимых манипуляций окрашивается в цвет, при виде которого человек должен воздерживаться от дальнейшего применения такой лекарственной формы.

Еще одна известная возможность, призванная затруднить немедицинское употребление действующих веществ, заключается в добавлении к лекарственной форме антагониста действующего вещества, например, налоксона или налтексона, или средств, которые вызывают физиологические защитные реакции, например, корня ипекакуаны, иначе называемого рвотным корнем.

Поскольку, однако, лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующего вещества для возможности его введения в организм в немедицинских целях в большинстве случаев требуется, как и ранее, измельчать в порошок, в основу настоящего изобретения была положена задача осложнить предшествующее немедицинскому применению действующего вещества измельчение в порошок лекарственной формы с контролируемым высвобождением (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола обычно имеющимися в распоряжении подручными средствами, соответственно воспрепятствовать подобному измельчению лекарственной формы и тем самым предложить лекарственную форму для указанного действующего вещества, которая при ее применении по прямому назначению проявляла бы требуемое терапевтическое действие при ее однократном приеме в сутки, но содержащееся в которой действующее вещество невозможно было бы перевести в пригодную для его немедицинского введения в организм форму путем простого измельчения такой лекарственной формы в порошок.

Указанная задача решается с помощью предлагаемой в изобретении, защищенной от применения не по назначению, пероральной лекарственной формы с контролируемым высвобождением (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола для однократного приема в сутки, которая наряду с действующим веществом и/или одним или несколькими его фармацевтически приемлемыми соединениями, предпочтительно солями, сольватами или производными, предпочтительно сложными эфирами, простыми эфирами или амидами, а также соответствующими стереоизомерами и/или их соответствующими фармацевтически приемлемыми соединениями или производными (А) содержит по меньшей мере один синтетический и/или природный полимер (В), по меньшей мере одно замедляющее высвобождение действующего вещества вспомогательное вещество (Д), необязательно по меньшей мере одно другое физиологически совместимое вспомогательное вещество (Б) и необязательно воск (Г) и в которой компонент (В) и возможно присутствующий компонент (Г) обладают сопротивлением разрушению по меньшей мере по 500 Н, предпочтительно по меньшей мере по 750 Н.

Благодаря применению компонента (В) и необязательно компонента (Г) с указанным минимальным сопротивлением разрушению (измеряемым по описанной ниже методике), предпочтительно в таких количествах, при которых и лекарственная форма имеет такое же минимальное сопротивление разрушению, составляющее по меньшей мере 500 Н, предпочтительно по меньшей мере 750 Н, удается воспрепятствовать измельчению лекарственной формы в порошок с помощью обычных подручных средств и тем самым значительно затруднить, соответственно пресечь последующее применение содержащегося в ней действующего вещества не по назначению, предпочтительно его немедицинского употребления путем назального или парентерального введения в организм.

Обусловлено это тем, что без достаточного измельчения лекарственной формы исключается возможность безопасного парентерального, прежде всего внутривенного, или назального введения содержащегося в ней действующего вещества в организм либо экстракция из нее содержащегося в ней действующего вещества продолжается слишком долго, соответственно при ее пероральном приеме в немедицинских целях не происходит или происходит лишь недостаточное наступление "кайфа" из-за отсутствия спонтанного высвобождения из нее действующего вещества.

Под измельчением лекарственной формы в порошок согласно настоящему изобретению подразумевается ее измельчение до порошкообразного состояния обычными, имеющимися в распоряжении подручными средствами, такими, например, как ступка и пестик, молоток, колотушка или иные обиходные средства, позволяющие с приложением соответствующего усилия измельчать твердые материалы в порошок.

В соответствии с этим предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна для предотвращения применения (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола не по назначению путем его парентерального, назального и/или перорального введения в организм. Указанное действующее вещество известно как обладающее аналгетическим действием лекарственное вещество из ЕР 0693475 А1.

Действующее вещество (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол может при этом использоваться как таковое, т.е. в виде свободного основания, или же в виде одной из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, фармацевтически приемлемого производного, прежде всего амида, сложного эфира или простого эфира, и/или соответствующих стереоизомеров и/или их соответствующих фармацевтически приемлемых соединений. Способ получения этого действующего вещества также известен из ЕР 0693475 А1.

Содержание действующего вещества в предлагаемой в изобретении лекарственной форме предпочтительно должно составлять от 0,5 до 80 мас.%, более предпочтительно от 10 до 40 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 50 мас.%.

Обычно предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол как таковой и/или в виде его фармацевтически приемлемого соединения в количестве от 2,5 до 1000 мг, прежде всего от 5 до 800 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 600 мг, в пересчете на (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и на одну дозированную лекарственную форму, соответственно на одну дозированную единицу.

К фармацевтически приемлемым солям действующего вещества согласно изобретению относятся соли, физиологически совместимые при их фармацевтическом применении, прежде всего при их соответствующем назначению введении в организм млекопитающих или человека, прежде всего человека. В качестве таких фармацевтически приемлемых солей могут использоваться, например, соли с неорганическими или органическими кислотами, такие как предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, сахаринат, сульфат, а также соль с метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, глутаминовой кислотой и/или аспарагиновой кислотой, а наиболее предпочтительно использовать в качестве соли гидрохлорид.

Для придания предлагаемой в изобретении лекарственной форме необходимого сопротивления разрушению используют по меньшей мере один синтетический, полусинтетический и/или природный полимер (В) с сопротивлением разрушению, измеренным в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, по меньшей мере 500 Н, предпочтительно 750 Н. В предпочтительном варианте для этого используют по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, включающей полиалкиленоксиды, предпочтительно полиметиленоксид, полиэтиленоксид и полипропиленоксид, полиолефины, предпочтительно полиэтилен и полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонаты, полистиролы, поли(мет)акрилаты, их сополимеры и смеси по меньшей мере двух представителей указанных выше классов полимеров или смеси по меньшей мере двух указанных полимеров. Особенно предпочтительно применять растворимый или набухающий в воде полимер. Предпочтительны при этом высокомолекулярные, термопластичные полиалкиленоксиды. Наиболее предпочтительны полиэтиленоксиды с молекулярной массой, определенной путем реологических измерений, по меньшей мере 0,5 млн, предпочтительно по меньшей мере 1 млн, наиболее предпочтительно от 1 до 15 млн. Вязкость таких полимеров при 25°С при измерении на 5%-ном по массе водном растворе полимера с помощью вискозиметра Брукфилда, модель RVF (шпиндель № 2, скорость вращения 2 об/мин), составляет от 4500 до 17600 сП, при измерении на 2%-ном по массе водном растворе полимера с помощью указанного вискозиметра (но с использованием шпинделя № 1, соответственно 3 и при скорости его вращения 10 об/мин) составляет от 400 до 4000 сП, соответственно при измерении на 1%-ном по массе водном растворе полимера с помощью указанного вискозиметра (но с использованием шпинделя №2 и при скорости его вращения 2 об/мин) составляет от 1650 до 10000 сП (см. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Raymond С.Rowe и др., 4-е изд., 2003, с.460).

Для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы подобные полимеры предпочтительно использовать в виде порошков. Они могут быть растворимыми или набухающими в воде.

Компонент (В) предпочтительно использовать в количестве от 20 до 99,9 мас.%, более предпочтительно в количестве по меньшей мере 35 мас.%, наиболее предпочтительно в количестве по меньшей мере 50 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы.

В качестве вспомогательных веществ (Б) можно использовать обычно применяемые при приготовлении твердых лекарственных форм вспомогательные вещества. В предпочтительном варианте к ним относятся пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль, вспомогательные вещества, влияющие на высвобождение действующего вещества, о чем более подробно сказано ниже, предпочтительно гидрофобные или гидрофильные, более предпочтительно гидрофильные, полимеры, наиболее предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, и/или антиокислители. Для применения в качестве антиокислителей пригодны аскорбиновая кислота, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, соли аскорбиновой кислоты, монотиоглицерин, фосфористая кислота, витамин С, витамин Е и его производные, бисульфит натрия, наиболее предпочтительно бутилгидрокситолуол (БГТ) или бутилгидроксианизол (БГА) и α-токоферол.

Антиокислитель предпочтительно использовать в количестве от 0,01 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,03 до 5 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы.

Для придания предлагаемой в изобретении лекарственной форме необходимого сопротивления разрушению наряду с указанными выше полимерами дополнительно можно использовать, кроме того, по меньшей мере один природный, полусинтетический или синтетический воск (Г) с сопротивлением разрушению, измеренным в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, по меньшей мере 500 Н, предпочтительно 750 Н. Предпочтительны при этом воски с температурой размягчения, составляющей по меньшей мере 60°С. Более предпочтительны карнаубский воск и пчелиный воск. Наиболее предпочтителен карнаубский воск. Карнаубский воск представляет собой природный воск, который получают из листьев карнаубы (восконосной пальмы) и температура размягчения которого составляет по меньшей мере 90°С. Восковой компонент при его дополнительном использовании предпочтительно применять совместно с по меньшей мере одним полимером (В), предпочтительно полиэтиленоксидом, в таких количествах, чтобы сопротивление лекарственной формы разрушению, измеренное в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, составляло по меньшей мере 500 Н, предпочтительно по меньшей мере 750 Н.

Предлагаемые в изобретении лекарственные формы отличаются тем, что их благодаря их твердости невозможно измельчить в порошок обычными, имеющимися в распоряжении подручными средствами, такими как ступка и пестик. Тем самым практически полностью исключается возможность немедицинского употребления содержащегося в них действующего вещества путем его перорального, парентерального, прежде всего внутривенного, или назального введения в организм. Вместе с тем предлагаемые в изобретении лекарственные формы с целью предотвратить любое их возможное применение не по назначению в одном из предпочтительных вариантов могут содержать в качестве вспомогательных веществ (Б) дополнительные затрудняющие, соответственно предотвращающие немедицинское употребление входящего в их состав действующего вещества средства.

Так, в частности, предлагаемая в изобретении, защищенная от применения не по назначению лекарственная форма наряду с входящим согласно изобретению в ее состав действующим веществом, по меньшей мере одним полимером (В) и возможно по меньшей мере одним воском (Г) может также содержать в качестве вспомогательных веществ (Б) по меньшей мере один из следующих компонентов (а)-(е):

(а) по меньшей мере одно раздражающее полость носа и/или глотки вещество,

(б) по меньшей мере одно повышающее вязкость средство (загуститель), которое в извлеченном из лекарственной формы с помощью минимально необходимого количества водной жидкости экстракте, предпочтительно в виде извлеченного из лекарственной формы водного экстракта, образует гель, который в предпочтительном варианте при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости остается визуально различим,

(в) по меньшей мере один антагонист для применяемого действующего вещества,

(г) по меньшей мере одно рвотное средство,

(д) по меньшей мере один краситель в качестве аверсивного средства,

(е) по меньшей мере одно горькое вещество.

Каждый из вышеуказанных компонентов (а)-(е) индивидуально пригоден для дополнительной защиты предлагаемой в изобретении лекарственной формы от применения не по назначению. Так, в частности, компонент (а) предпочтительно использовать для защиты лекарственной формы от немедицинского употребления содержащегося в ней действующего вещества путем его назального, перорального и/или парентерального, предпочтительно внутривенного, введения в организм, компонент (б) предпочтительно использовать в целях воспрепятствовать немедицинскому употреблению действующего вещества путем его парентерального, преимущественно внутривенного, и/или назального введения в организм, компонент (в) предпочтительно использовать для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его назального и/или парентерального, преимущественно внутривенного, введения в организм, компонент (г) предпочтительно использовать для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его парентерального, преимущественно внутривенного, и/или перорального и/или назального введения в организм, компонент (д) предпочтительно использовать в качестве визуального отталкивающего средства для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его перорального или парентерального введения в организм, а компонент (е) предпочтительно использовать для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его перорального или назального введения в организм. Предлагаемое в изобретении использование по меньшей мере одного из указанных выше компонентов в дополнение к остальным ингредиентам предлагаемых в изобретении лекарственных форм позволяет дополнительно осложнить их применение не по назначению.

В одном из вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма может также содержать комбинацию из двух или более компонентов (а)-(е), предпочтительно комбинацию из компонентов (а), (б) и необязательно (в) и/или (е) и/или (д), соответственно из компонентов (а), (б) и необязательно (г) и/или (е) и/или (д).

В другом варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма может содержать все компоненты (а)-(е).

Если предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит в качестве дополнительной ее защиты от применения не по назначению компонент (а), то в качестве раздражающих полость носа и/или глотки веществ согласно изобретению могут использоваться все те вещества, которые при соответствующем попадании в организм через полость носа и/или глотки провоцируют ответную реакцию организма, которая либо проявляется в возникновении столь неприятных ощущений, например, жжения, что пропадает дальнейшее желание или становится невозможным продолжить введение соответствующего действующего вещества в организм, либо на физиологическом уровне препятствует приему соответствующего действующего вещества, например, проявляется в повышенном выделении носового секрета или чиханье. Подобные, обычно раздражающие полость носа и/или глотки вещества и при их парентеральном, прежде всего внутривенном, попадании в организм вызывают очень неприятные ощущения вплоть до появления невыносимых болей, отбивая всякое желание или делая невозможным дальнейшее введение соответствующего действующего вещества в организм.

К наиболее пригодным для применения в предусмотренных изобретением целях раздражающим полость носа и/или глотки веществам относятся вещества, которые вызывают жжение, зуд, позыв к чиханию, повышенное выделение секрета или одновременно оказывают по меньшей мере два таких раздражающих действия. Соответствующие вещества и их обычно применяемые количества известны специалистам в данной области либо могут быть определены путем проведения простых предварительных опытов.

Основу раздражающего полость носа и/или глотки вещества, используемого в качестве компонента (а), предпочтительно составляет одно или несколько раздражающих ("жгучих") веществ из по меньшей мере одного содержащего его(их) лекарственного или употребляемого в пищу растения либо одна или несколько содержащих его(их) частей такого растения.

Соответствующие лекарственные или употребляемые в пищу растения, содержащие раздражающие вещества, известны специалистам в данной области и описаны, например, в книге "Pharmazeutische Biologic - Drogen und ihre Inhaltsstoffe", Prof. Dr.Hildebert Wagner, 2-е, переработанное, изд., изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, c.82 и далее. Соответствующие разделы этой книги тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью.

Под лекарственной формой подразумевается отдельная, соответственно отделяемая разовая дозированная форма (дозированная единица), как, например, таблетка или капсула.

В предпочтительном варианте к предлагаемой в изобретении лекарственной форме можно добавлять в качестве компонента (а) одно или несколько раздражающих веществ из по меньшей мере одного соответствующего содержащего его(их) лекарственного или употребляемого в пищу растения, выбранного из группы, включающей Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (стручковый перец), Capsici Fructus acer (кайенский перец), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (перец), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma и Zingiberis Rhizoma, наиболее предпочтительно из группы, включающей Capsici Fructus (стручковый перец), Capsici Fructus acer (кайенский перец) и Piperis nigri Fructus (перец).

Под раздражающими веществами из содержащих их лекарственных или употребляемых в пищу растений предпочтительно подразумеваются о-метокси(метил)фенольные соединения, амиды кислот, горчичные масла или сульфидные соединения либо их производные.

По меньшей мере одно раздражающее вещество из содержащих его лекарственных или употребляемых в пищу растений наиболее предпочтительно выбирать из группы, включающей миристицин, элемицин, изоэвгенол, α-асарон, сафрол, джинджиролы, ксанторизол, капсаициноиды, предпочтительно капсаицин, производные капсаицина, такие как N-ваниллил-9Е-октадеценамид, дигидрокапсаицин, нордигидрокапсаицин, гомокапсаицин, норкапсаицин и номоркапсаицин, пиперин, предпочтительно транс-пиперин, глюкозинолаты, предпочтительно на основе нелетучих горчичных масел, наиболее предпочтительно на основе n-гидроксибензилированного горчичного масла, содержащего метилмеркаптогруппы горчичного масла или метилсульфонилированного горчичного масла, и производные указанных веществ.

В предпочтительном варианте содержание частей соответствующих лекарственных или употребляемых в пищу растений, содержащих раздражающие вещества, в предлагаемой в изобретении лекарственной форме может составлять от 0,01 до 30 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 мас.%, в каждом случае в пересчете на всю массу дозированной лекарственной формы.

При использовании же одного или нескольких раздражающих веществ из соответствующих лекарственных или употребляемых в пищу растений содержание такого(-их) вещества(веществ) в предлагаемой в изобретении дозированной лекарственной форме предпочтительно должно составлять от 0,001 до 0,005 мас.% в пересчете на всю ее массу.

Другая возможность воспрепятствовать применению предлагаемой в изобретении лекарственной формы не по назначению состоит в добавлении к ней по меньшей мере одного повышающего вязкость средства в качестве еще одного компонента (б), который предотвращает немедицинское употребление входящего в состав лекарственной формы действующего вещества и который в минимально необходимом количестве водной жидкости, предпочтительно в виде извлеченного из лекарственной формы водного экстракта, образует гель, безопасное введение которого в организм маловероятно и который в предпочтительном варианте при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости остается визуально различим.

Выражение "визуально различимый" согласно настоящему изобретению означает, что образовавшийся при добавлении минимально необходимого количества водной жидкости содержащий действующее вещество гель при его добавлении, предпочтительно с помощью инъекционной иглы, в дополнительное количество водной жидкости с температурой 37°С практически не растворяется в ней и сохраняет свою целостность и не поддается простым путем диспергированию, после которого стало бы возможным его парентеральное, прежде всего внутривенное, безопасное введение в организм. В предпочтительном варианте подобный гель должен оставаться визуально различим по меньшей мере в течение одной минуты, более предпочтительно в течение по меньшей мере десяти минут.

Повышение вязкости экстракта с образованием геля приводит к ухудшению его проходимости через иглу, соответственно его инъецируемости или даже полностью делает невозможным его инъекцию. Остающийся визуально различимым образовавшийся гель при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости, например, при впрыскивании в кровь, сначала сохраняет форму практически сплошной нити, которая хотя и дробится при механическом воздействии на сравнительно мелкие фрагменты, однако не поддается диспергированию или даже растворению, после которого стало бы возможным парентеральное, прежде всего внутривенное, безопасное введение такого геля в организм. Тем самым в сочетании с по меньшей мере одним другим возможным компонентом (а), (г)-(е) применение гелеобразующего компонента благодаря подобному его свойству дополнительно приводит к появлению неприятного жжения, возникновению рвоты, приданию лекарственной форме или извлеченному из нее экстракту неприятного вкуса и/или приданию лекарственной форме или извлеченному из нее экстракту отталкивающего внешнего вида.

Поэтому внутривенное введение соответствующего геля с высокой вероятностью привело бы к закупорке сосудов и тем самым к нанесению серьезного вреда здоровью.

Для проверки того или иного повышающего вязкость средства на его пригодность для применения в предлагаемой в изобретении лекарственной форме в качестве компонента (б) действующее вещество смешивают с повышающим вязкость средством и суспендируют в 10 мл воды при температуре 25°С. Если при этом образуется гель, который отвечает указанным выше условиям, то соответствующее повышающее вязкость средство пригодно для применения в предлагаемых в изобретении лекарственных формах в целях дополнительного предотвращения, соответственно предупреждения немедицинского употребления содержащихся в них действующих веществ.

При добавлении к предлагаемой в изобретении лекарственной форме компонента (б) в качестве него предпочтительно использовать одно или несколько повышающих вязкость средств, выбранных из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу с 11 мас.% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Avicel® RC 591), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Blanose®, CMC-Na С300Р®, Frimulsion BLC-5®, Tyiose C300 P®), полиакриловую кислоту (Carbopol® 980 NF, Carbopol 981), камедь плодов рожкового дерева (Cesagum® LA-200, Cesagum® LID/150, Cesagum® LN-1), пектины, предпочтительно из цитрусовых плодов или яблок (Cesapectin® HM Medium Rapid Set), крахмал восковидной кукурузы (C*Gel 04201®), альгинат натрия (Frimulsion ALG (E401)®), гуаровую камедь (Frimulsion ВМ®, Polygum 26/1-75®), ι-каррагинан (Frimulsion D021®), камедь карайи, геллановую камедь (Kelcogel F®, Kelcogel LT100®), галактоманнан (Meyprogat 150®), камедь тары (Polygum 43/1®), пропиленгликольальгинат (Protanal-Ester SD-LB®), гиалуронат натрия, трагант, камедь тары (Vidogum SP 200®), велановую камедь (К1А96), представляющую собой получаемый ферментативным путем полисахарид, и ксантаны, такие как ксантановая камедь (Xantural 180®). Наиболее предпочтительны при этом ксантаны. Приведенные в скобках обозначения представляют собой торговые наименования, под которыми выпускаются и поставляются на рынок соответствующие материалы. Для соблюдения указанных выше условий повышающее(-ие) вязкость средство(-а) в целом достаточно использовать в количестве от 0,1 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,1 до 15 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы.

Содержание повышающих вязкость средств при их использовании в качестве компонента (б) в предлагаемой в изобретении лекарственной форме предпочтительно должно составлять не менее 5 мг в пересчете на каждую дозированную лекарственную форму, т.е. на каждую дозированную единицу.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве компонента (б) используют те повышающие вязкость средства, которые преимущественно при экстракции из лекарственной формы минимально необходимым количеством водной жидкости образуют гель с пузырьками воздуха в его объеме. Подобные гели внешне выглядят мутными, служа дополнительным визуальным предостережением, удерживающим от их парентерального введения в организм.

Повышающим вязкость средством, которое при добавлении минимально необходимого количества водной жидкости образует гель, в некоторых случаях дополнительно может служить также компонент (В).

Повышающие вязкость средства и остальные ингредиенты предлагаемой в изобретении лекарственной формы можно также располагать в ней пространственно отдельно друг от друга.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма для предупреждения ее применения не по назначению и для защиты от такого применения не по назначению может далее содержать компонент (в), а именно: один или несколько антагонистов используемого действующего вещества, при этом в предпочтительном варианте такой(-ие) антагонист(-ы) присутствует(-ют) в предлагаемой в изобретении лекарственной форме пространственно отдельно от остальных ее ингредиентов и при ее применении по прямому назначению не должен(-ны) проявлять никакого действия.

Соответствующие антагонисты для предупреждения немедицинского употребления содержащегося в предлагаемой в изобретении лекарственной форме действующего вещества известны специалистам в данной области и могут содержаться в предлагаемой в изобретении лекарственной форме как таковые либо в виде соответствующих производных, прежде всего сложных или простых эфиров, или же в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их солей или сольватов.

В качестве антагониста предпочтительно использовать вещество из группы, включающей налоксон, налтрексон, налмефен, налид и налмексон, в каждом случае необязательно в виде соответствующего физиологически совместимого соединения, прежде всего в виде основания, соли или сольвата. Соответствующие антагонисты, если в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы предусмотрено включение компонента (в), предпочтительно использовать в количестве не менее 1 мг, более предпочтительно в количестве от 3 до 100 мг, наиболее предпочтительно в количестве от 5 до 50 мг, из расчета на одну лекарственную форму, т.е. на одну дозированную единицу.

Указанные антагонисты предпочтительно включать в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы в обычной, известной специалистам в данной области терапевтической дозировке, а наиболее предпочтительно - в дозировке, которая из расчета на одну дозированную единицу в 2-3 раза превышает обычную дозировку.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма для предупреждения ее применения не по назначению и для защиты от такого применения не по назначению может также содержать компонент (г), которым является по меньшей мере одно рвотное средство, которое в предпочтительном варианте должно присутствовать в предлагаемой в изобретении лекарственной форме пространственно отдельно от остальных ее ингредиентов и при ее применении по прямому назначению не должно проявлять в организме никакого действия.

Соответствующие рвотные средства для дополнительного предотвращения применения предлагаемой в изобретении лекарственной формы не по назначению известны специалистам в данной области и могут содержаться в предлагаемой в изобретении лекарственной форме как таковые либо в виде соответствующих производных, прежде всего сложных или простых эфиров, или же в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их солей или сольватов.

В составе предлагаемой в изобретении лекарственной формы в предпочтительном варианте можно использовать рвотное средство на основе одного или нескольких веществ, содержащихся в корне ипекакуаны (рвотном корне), предпочтительно на основе содержащегося в нем эметина, и описанных, например, в книге "Pharmazeutische Biologie - Drogen и ihre Inhaltsstoffe", Prof. Dr.Hildebert Wagner, 2-е, переработанное, изд., изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York 1982. Соответствующие разделы этой книги тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью.

В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма может содержать в качестве компонента (г) рвотное средство эметин, предпочтительно в количестве не менее 3 мг, более предпочтительно не менее 10 мг, наиболее предпочтительно в количестве не менее 20 мг, из расчета на одну лекарственную форму, т.е. на одну дозированную единицу.

Равным образом в другом предпочтительном варианте в качестве рвотного средства в предлагаемой в изобретении лекарственной форме для ее дополнительной защиты от применения не по назначению можно использовать апоморфин, предпочтительно в количестве не менее 3 мг, более предпочтительно не менее 5 мг, наиболее предпочтительно не менее 7 мг, из расчета на одну дозированную единицу.

Если предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит компонент (д) в качестве еще одного препятствующего ее применению не по назначению вспомогательного вещества, то подобный краситель прежде всего при попытке экстрагировать из лекарственной формы действующее вещество для его парентерального, преимущественно внутривенного, введения в организм придает соответствующему водному раствору интенсивную окраску, которая может вызвать зрительный отталкивающий эффект. Подобное изменение окраски позволяет воспрепятствовать немедицинскому употреблению действующего вещества и путем его приема внутрь, которому обычно предшествует водная экстракция действующего вещества из содержащей его лекарственной формы. Соответствующие красители, а также количества, в которых их требуется использовать для достижения необходимого зрительного отталкивающего эффекта, рассмотрены в публикации WO 03/015531, соответствующие разделы которой тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью.

Если предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит в качестве еще одного препятствующего ее