Новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета

Новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к циклогексановым производным, их пролекарствам и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве лекарственных средств. В частности, настоящее изобретение относится к циклогексановым производным, их пролекарствам и их солям, которые являются полезными в качестве профилактических или терапевтических средств, которые вызывают эффект путем ингибирования Na⁺-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), от диабета, такого как инсулин-зависимый сахарный диабет (диабет типа I) и инсулин-независимый сахарный диабет (диабет типа II), диабетических осложнений и таких заболеваний, как ожирение, вызванное гипергликемией.

Уровень техники

В последние годы количество диабетических пациентов увеличилось из-за предпочтений питания по западному типу и постоянного недостатка в физических нагрузках и т.п. У диабетических пациентов снижены как секреция инсулина, так и чувствительность к инсулину в результате хронической гипергликемии, и это способствует дальнейшему повышению уровня сахара в крови, ухудшая состояние больного. В качестве терапевтических средств от диабета использовали бигуанидные лекарственные средства, лекарственные средства на основе сульфонилмочевины, лекарственные средства-ингибиторы гликозидазы, средства, улучшающие резистентность к инсулину, и т.п. Однако, что касается побочных эффектов, связанных с этими средствами, для бигуанидных лекарственных средств есть сведения о молочном ацидозе, для лекарственных средств на основе сульфонилмочевины есть сведения о гипогликемии, а для ингибиторов гликозидазы есть сведения о диарее, и поэтому в настоящее время существует ситуация, когда действительно необходима разработка терапевтических средств от диабета, имеющих новый механизм действия, отличный от механизма перечисленных лекарственных средств.

Сообщалось (см. Непатентный Документ 1), что флоризин, производное глюкозы природного происхождения, ингибирует повторное поглощение избыточного количества глюкозы в почках путем ингибирования натрий-зависимого глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), присутствующего на SI участке проксимального извитого почечного канальца, и способствует экскреции глюкозы, таким образом, снижая уровень сахара в крови, и с этого времени стали широко проводиться исследования терапевтических средств от диабета, основанных на ингибировании SGLT2.

Например, в Японской Патентной Публикации 2000-080041 A (Патентный Документ 1), Международной Публикации №№ WO01/068660 (Патентный Документ 2), WO04/007517 (Патентный Документ 3) и т.п. сообщается о соединениях, используемых в качестве ингибиторов SGLT2. Однако, поскольку флоризин и соединения, описанные в указанных выше Патентных заявках, содержат глюкозный фрагмент как общую часть их структуры, что считается проблемой для перорального введения, эти соединения легко гидролизуются под действием глюкозидазы, присутствующей в тонком кишечнике или т.п., и их фармакологическое действие быстро прекращается. В случае флоризина есть сообщения, что флоретин, агликон флоризина, сильно ингибирует легкодиффундирующий тип транспортера сахара. Например, сообщалось о неблагоприятном эффекте снижения внутримозговой концентрации глюкозы при внутривенном введении флоризина крысам см., например, Непатентный Документ 2).

Затем в целях предотвращения такого разложения и улучшения абсорбции были предприняты попытки преобразования таких соединений в их пролекарства. Когда вводят пролекарство, желательно, чтобы это пролекарство подходящим образом метабилизировалось в органе, являющимся мишенью, или вблизи него с преобразованием в активное соединение. Однако, поскольку в живом организме присутствуют различные метаболические ферменты и разница между отдельными организмами существенна, во многих случаях трудно стабильно обеспечивать действие пролекарства. Кроме того, были предприняты попытки преобразования гликозидной связи соединения в углерод-углеродную связь (см. Патентные Документы 4 - 8). Однако необходимо дальнейшее улучшение свойств, необходимых для лекарственных средств, включая активность, метаболическую стабильность и т.п.

Патентный Документ 1: Японская Патентная Публикация 2000-080041 A

Патентный Документ 2: Международная Публикация No.WO01/068660, Брошюра

Патентный Документ 3: Международная Публикация No. WO04/007517, Брошюра

Патентный Документ 4: Патентная Публикация США 2001/041674 A

Патентный Документ 5: Патентная Публикация США 2002/137903 A

Патентный Документ 6: Международная Публикация No. WO01/027128, Брошюра

Патентный Документ 7: Международная Публикация No.WO02/083066, Брошюра

Патентный Документ 8: Международная Публикации No.WO0/013118, Брошюра

Непатентный Документ 1: J. Clin. Invest., 93, 1037 (1994)

Непатентный Документ 2: Stroke, 14, 388 (1983)

Раскрытие изобретения

Задача, решаемая настоящим изобретением

Целью настоящего изобретения является обеспечение циклогексановых производных, обладающих подходящими свойствами, необходимыми для лекарственных средств.

Целью настоящего изобретения является, в частности, обеспечение циклогексановых производных, которые обладают действием, направленным на снижение уровня сахара в крови, и, кроме того, обладают подходящими свойствами, необходимыми для лекарственных средств, такими как пролонгированное действие, метаболическая стабильность и безопасность.

Кроме того, целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических композиций, которые используют для профилактики или лечения диабета, такого как инсулин-зависимый сахарный диабет (диабет типа I) и инсулин-независимый сахарный диабет (диабет типа II), диабетических осложнений, и заболеваний, таких как ожирение, вызванное гипергликемией.

Средства для решения задач

В результате глубоких исследований, проведенных авторами настоящего изобретения для решения указанных выше задач, авторы настоящего изобретения обнаружили, что циклогексановые производные, представленные формулой (I), обладают отличным действием по ингибированию SGLT2, что привело к созданию настоящего изобретения.

А именно в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, обеспечивается циклогексановое производное, представленное формулой (I):

Формула 1

где

A представляет собой -O-, -CH₂- или -NH-;

n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу;

m представляет собой целое число, выбранное из 1-3;

Q выбран из Q¹-Q⁵, представленных следующими формулами:

Формула 2

где

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, выбран из атома водорода, гидроксигруппы, C₁-C₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Ra, C₁-C₆ алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Ra, C₇-C₁₄ аралкилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rb, и -OC(=O)Rx;

Rx представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Ra, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rb, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rb, C₁-C₆ алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими Ra, или -NReRf,

Ar¹ представляет собой ариленовую группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rb, или гетероариленовую группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rb, где гетероариленовая группа может образовывать конденсированное кольцо с ароматическим карбоциклом или ароматическим гетероциклом;

Ar² представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rb, или гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rb;

Ra, каждый независимо, выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆ алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rс, арильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, меркаптогруппы, C₁-C₆ алкилтиогруппы, C₁-C₆ алкилсульфинильной группы, C₁-C₆ алкилсульфонильной группы, -NRfRg и C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rс;

Rb, каждый независимо, выбран из C₁-C₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rс, C₁-C₆ алкенильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rс, C₃-C₈ циклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rс, С₇-С₁₄ аралкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆ алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rс, арильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, меркаптогруппы, C₁-C₆ алкилтиогрупп, C₁-C₆ алкилсульфинильной группы, C₁-C₆ алкилсульфонильной группы, -NRfRg, C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rс, C₁-C₃ алкилендиоксигруппы, гетероциклильной группы, -CO₂Ri и -CONRiRj;

Rс, каждый независимо, выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆ алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, арильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, аминогруппы, C₁-C₆ алкиламиногруппы и ди(C₁-C₆ алкил)аминогруппы;

Rd, каждый независимо, выбран из C₁-C₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, C₁-C₆ алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, C₇-C₁₄ аралкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, C₁-C₆ алкиламиногруппы и ди(C₁-C₆ алкил)аминогруппы;

Re представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rс, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, или гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rd;

Rf представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rс;

Rg представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rс, C₁-C₆ алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rс, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, карбамоильную группу, C₁-C₆ алкоксикарбоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими Rс, или C₁-C₆ алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rс;

Re и Rf, и Rf и Rg соответственно, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-7-членный гетероцикл; и

Ri и Rj, каждый независимо, выбран из атома водорода, C₁-C₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rс, C₃-C₈ циклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rс, и C₇-C₁₄ аралкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, или его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивается циклогексановое производное, представленное формулой (I), где n имеет значение 1, или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. В данном случае A, предпочтительно, представляет собой -O- или -NH-. Кроме того, система замещения в Ar¹, предпочтительно, представляет собой такую, в которой заместитель -(CR⁶R⁷)_m-Ar² связан с кольцевым атомом, являющимся смежным с кольцевым атомом, с которым связан заместитель A. Например, когда Ar¹ представляет собой фениленовую группу, предпочтительным является орто-замещение, и, например, когда Ar¹ представляет собой тиениленовую группу, предпочтительным является 2,3-замещение или 3,4-замещение, и, кроме того, например, когда Ar¹ представляет собой пиридиниленовую группу, предпочтительным является 2,3-замещение, 3,4-замещение, 4,5-замещение или 5,6-замещение. Кроме того, когда Ar¹ представляет собой пиразолиленовую группу, предпочтительным является 3,4-замещение, 4,5-замещение или 1,5-замещение. Заместитель A и заместитель -(CR⁶R⁷)_m-Ar² могут быть связаны с кольцевым атомом азота.

В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения обеспечивается циклогексановое производное, представленное формулой (I), где n имеет значение 0, или его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль. В данном случае система замещения в Ar¹, предпочтительно, представляет собой такую, в которой заместитель -(CR⁶R⁷)_m-Ar² связан со вторым кольцевым атомом, отстоящим от кольцевого атома, с которым связан Q. Например, когда Ar¹ представляет собой фениленовую группу, предпочтительным является мета-замещение, а, например, когда Ar¹ представляет собой пиридиниленовую группу, предпочтительным является 2,4-замещение, 3,5-замещение, 4,6-замещение или 1,6-замещение. Кроме того, когда Ar¹ представляет собой индолиленовую группу, предпочтительным является 1,3-замещение, 3,4-замещение, 4,6-замещение или 5,7-замещение. Кроме того, когда Ar¹ представляет собой пиразолиленовую группу, предпочтительным является 1,3-замещение, 3,5-замещение или 1,4-замещение. Заместитель A и заместитель -(CR⁶R⁷)_m-Ar² могут быть связаны с кольцевым атомом азота.

В описанной выше формуле (I) m, предпочтительно, имеет значение 1. Кроме того, Ar¹, предпочтительно, представляет собой фениленовую группу, нафтиленовую группу, тиениленовую группу, пиридиниленовую группу, индолиленовую группу или пиразолиленовую группу, и особенно предпочтительными являются фениленовая группа, тиениленовая группа, пиридиниленовая группа и индолиленовая группа (и эти группы могут быть замещены одним или несколькими Rb).

В описанной выше формуле (I) m, предпочтительно, имеет значение 1, и, кроме того, Ar², предпочтительно, представляет собой фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, бензодиоксолильную группу, 2,3-дигидробензофуранильную группу или 2,3-дигидробензотиенильную группу, и особенно предпочтительными являются фенильная группа, бензодиоксолильная группа и 2,3-дигидробензофуранильная группа (и эти группы могут быть замещены одним или несколькими Rb).

В описанных выше Q¹-Q⁵, предпочтительно, когда R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, выбран из гидроксигруппы и -OC(=O)Rx.

В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения, обеспечивается соединение описанной выше формулы (I), где m имеет значение 1; n имеет значение 1; А представляет собой -O- или -NH-; Ar¹ представляет собой фениленовую группу, нафтиленовую группу, тиениленовую группу, пиридиниленовую группу, индолиленовую группу или пиразолиленовую группу (и эти группы могут быть замещены одним или несколькими Rb); Ar² представляет собой фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, бензодиоксолильную группу, 2,3-дигидробензофуранильную группу или 2,3-дигидробензотиенильную группу (и эти группы могут быть замещены одним или несколькими Rb); и R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, выбран из гидроксигруппы и -OC(=O)Rx, или его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение описанной выше формулы (I), где m имеет значение 1; n имеет значение 0; Ar¹ представляет собой фениленовую группу, нафтиленовую группу, тиениленовую группу, пиридиниленовую группу, индолиленовую группу или пиразолиленовую группу (и эти группы могут быть замещены одним или несколькими Rb); Ar² представляет собой фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную групп, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, бензодиоксолильную группу, 2,3-дигидробензофуранильную группу или 2,3-дигидробензотиенильную группу (и эти группы могут быть замещены одним или несколькими Rb); и R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, выбран из гидроксигруппы и -OC(=О)Rx, или его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение, выбранное из следующей группы:

[2-(4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[1S,2R,3R,4R,6S]-4-гидроксиметил-6-[3-(4-метоксибензил)-фенил]циклогексан-1,2,3-триол;

[2-(4-трифторметоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-циклопентилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-хлорбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

(2-бензилфенил)-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-изопропилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-циклопропилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-н-пропилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-трифторметилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метилсульфанилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[3-фтор-2-(4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-трифторметилбензил)фенил]-5a-карба-β-D- глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)-4-метилфенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)-4-метоксифенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)-6-метилфенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)-4-фторфенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-фторбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-метилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[5-фтор-2-(4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метилсульфонилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-фторбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3,4-диметоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-этилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-гидроксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-цианобензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-трифторметоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-аминометилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[5-метокси-2-(4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксикарбонилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-карбамоилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-N,N-диметилкарбамоилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-этоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-дифторметоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-трет-бутилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)фенил]-5-трифторметилтиофен-3-ил]-5a- карба-β-D-глюкопиранозид;

[3-метокси-2-(4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)-3-метилфенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-фтор-4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[4-(4-циклопропилбензил)пиридин-3-ил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-карбоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-винилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

{2-[4-(2,2-дифторвинил)бензил]фенил}-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-фтор-4-метилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метокси-3-метилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-пиразол-1-илбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-хлор-4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3,4-метилендиоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-циклобутилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-ацетилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)-5-метилфенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-этилбензил)тиофен-3-ил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(бензотиофен-2-ил)метилфенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

(R)-{2-[1-(4-циклопропилфенил)этил]фенил}-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

(S)-{2-[1-(4-циклопропилфенил)этил]фенил}-5a-карба-β-D- глюкопиранозид;

[2-(4-циклопропилбензил)-5-метилтиофен-3-ил]-5a-карба-β-D глюкопиранозид;

[2-(4-этилбензил)-5-метилтиофен-3-ил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[5-хлор-2-(4-циклопропилбензил)тиофен-3-ил]-5a-карба-β-D- глюкопиранозид;

(1R,2S,3R,6R)-6-[2-(4-циклопропилбензил)фенокси]-4-

(гидроксиметил)циклогекс-4-ен-1,2,3-триол;

(1R,2S,3R,6R)-4-гидроксиметил-6-[2-(4-метоксибензил)-фенокси]циклогекс-4-ен-1,2,3-триол;

(1R,2S,3S,6R)-4-[3-(4-этилбензил)фенил]-6-(гидрокси-метил)циклогекс-4-ен-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[3-(4-этилбензил)-4-метоксифенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[3-(4-этилбензил)-4-метоксифенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[2-этокси-5-(4-этилбензил)фенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[2-этокси-5-(4-этилбензил)фенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[5-(4-этилбензил)-2,4-диметокси-фенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[5-(4-этилбензил)-2,4-диметоксифенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[5-(4-этилбензил)-2-метилфенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[5-(4-этилбензил)-2-метилфенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[5-(4-этилбензил)-2-метоксифенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[5-(4-этилбензил)-2-метоксифенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[5-(4-этилбензил)-2-трифторметокси-фенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[5-(4-изопропилбензил)-2-метоксифенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[3-(4-этилбензил)фенил]-6-(гидрокси-метил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[3-(4-гидроксибензил)фенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[5-(4-этилбензил)-2-гидроксифенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[3-(4-циклопропилбензил)фенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[5-(4-этилбензил)-2-фторфенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1S,2R,3S,4R,5R)-1-[5-(4-этилбензил)-2-фторфенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-5-гидроксиметил-1-[3-(4-метоксибензил)-фенил]циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(lS,2R,3S,4R,5R)-5-гидроксиметил-1-[3-(4-метоксибензил)-фенил]циклогексан-1,2,3,4-тетраол и

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[l-(4-этилбензил)-1Н-индол-3-ил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол,

или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая соединение описанной выше формулы (I), которое используют в качестве ингибитора Na⁺-глюкозного котранспортера.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая соединение описанной выше формулы (I), которое используют для профилактики или лечения диабета, такого как инсулин-зависимый сахарный диабет (диабет типа I) и инсулин-независимый сахарный диабет (диабет типа II), диабетических осложнений, вызванных гипергликемией, или ожирения.

В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ профилактики или лечения диабета, такого как инсулин-зависимый сахарный диабет (диабет типа I) и инсулин-независимый сахарный диабет (диабет типа II), диабетических осложнений, вызванных гипергликемией, и ожирения, который включает введение пациенту эффективного количества соединения описанной выше формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В описанных выше Q¹-Q⁵ группы, представленные R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, могут представлять собой, каждый независимо, например, гидроксигруппу, С₁-С₆ алкилоксигруппу, C₇-C₁₄ аралкилоксигруппу или -OC(=O)Rx, и, в частности, предпочтительно, когда R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ все представляют собой гидроксигруппы.

В соединениях по настоящему изобретению, n, предпочтительно, имеет значение 1, и в этом случае A, предпочтительно, представляет собой -O- или -NH- и, особенно предпочтительно, представляет собой -O-.

В описанной выше формуле (I) Ar¹ и Ar² могут быть замещены одним-четырьмя заместителями Rb, и в качестве Rb предпочтительным является атом галогена; гидроксигруппа; С₁-С₆ алкильная группа и С₃-С₈ циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним-четырьмя заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и аминогруппы; С₁-С₆ алкилоксигруппа и С₁-С₆ алкилтиогруппа, которая может быть замещена одним-четырьмя заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы и аминогруппы; цианогруппа; С₁-С₆ алкилсульфонильная группа; нитрогруппа; карбоксигруппа; -NReRf (где Re представляет собой атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, С₁-С₆ алкилкарбонильную группу, карбамоильную группу, С₁-С₆ алкилсульфонильную группу или С₁-С₆ алкоксикарбонильную группу и Rf представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу); 5- или 6-членная гетероарильная группа; или 4- 6-членная гетероциклильная группа.

Из групп, представленных Ar¹, ариленовая группа представляет собой двухвалентную группу, состоящую из ароматического карбоцикла, предпочтительно, ароматического карбоцикла, содержащего 6-10 атомов углерода, и включает, например, фениленовую группу и нафтиленовую группу. Гетероариленовая группа представляет собой двухвалентную группу, состоящую из ароматического гетероцикла, предпочтительно, 6-10-членного ароматического гетероцикла, и включает, например, гетероариленовую группу, содержащую пиррольное кольцо, индольное кольцо, тиофеновое кольцо, бензотиофеновую группу, фурановое кольцо, бензофурановое кольцо, пиридиновое кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновую группу, тиазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, бензоизотиазольное кольцо, пиразольное кольцо, индазольное кольцо, оксазольное кольцо, бензоксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, бензоизоксазольное кольцо, имидазольное кольцо, бензоимидазольное кольцо, триазольное кольцо, бензотриазольное кольцо, пиримидиновое кольцо, уридиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо. В качестве Ar¹ предпочтительными, в частности, являются фениленовая группа, нафтиленовая группа и гетероариленовая группа, содержащая пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо, индольное кольцо, тиофеновое кольцо, бензотиофеновое кольцо, фурановое кольцо, бензофурановое кольцо или пиразольное кольцо, и более предпочтительными являются фениленовая группа, тиениленовая группа, пиридиниленовая группа и индолиеновая группа.

Из групп, представленных Ar², арильная группа представляет собой фенильную группу, нафтильную группу или азуленильную группу, и гетероарильная группа представляет собой пирролильную группу, индолильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, тиенильную группу, бензотиенильную группу, фурильную группу, бензофуранильную группу, тиазолильную группу, бензотиазолильную группу, изотиазолильную группу, бензоизотиазолильную группу, пиразолильную группу, индазолильную группу, оксазолильную группу, бензоксазолильную группу, изоксазолильную группу, бензоизоксазолильную группу, имидазолильную группу, бензимидазолильную группу, триазолильную группу, бензотриазолильную группу, пиримидинильную группу, урацилильную группу, пиразинильную группу, пиридазинильную группу или т.п., и в качестве Ar² предпочтительной является фенильная группа, нафтильная группа, тиенильная группа, бензотиенильная группа, бензодиоксолильная группа, фурильная группа, бензофуранильная группа или 2,3-дигидробензофуранильная группа, и более предпочтительной является фенильная группа, бензодиоксолильная группа или 2,3-дигидробензофуранильная группа.

Термин "С₁-С₆ алкильная группа", как он используется в настоящей заявке, означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3-этилбутил и 2-этилбутил, и предпочтительные С₁-С₆ алкильные группы включают, например, линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от одного до трех атомов углерода, и особенно предпочтительными являются метил и этил.

Термин “С₃-С₈ циклоалкильная группа", как он используется в настоящей заявке, означает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, и циклооктил.

Термин "С₁-С₆ алкоксигруппа", как он используется в настоящей заявке, означает алкилоксигруппу, содержащую линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода в качестве алкильного фрагмента, и включает, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 3-метилбутокси, 2-метилбутокси, 1-метилбутокси, 1-этилпропокси, н-гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 1-метилпентокси и 3-этилбутокси.

Термин "арильная группа", как он используется в настоящей заявке, означает арильную группу, содержащую ароматическое углеводородное кольцо, содержащее от 6 до 10 атомов углерода, и включает, например, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Термин "C₇-C₁₄ аралкильная группа", как он используется в настоящей заявке, означает арилалкильную группу, содержащую от 7 до 14 атомов углерода и содержащую определенную выше арильную группу, и включает, например, бензил, 1-фенетил, 2-фенетил, 1-нафтилметил и 2-нафтилметил.

Термин "C₇-C₁₄ аралкилоксигруппа", как он используется в настоящей заявке, означает арилалкилоксигруппу, содержащую от 7 до 14 атомов углерода и содержащую определенную выше аралкильную группу, и включает, например, бензилокси, 1-фенетилокси, 2-фенетилокси, 1-нафтилметилокси и 2-нафтилметилокси.

Термин "гетероарильная группа", как он используется в настоящей заявке, означает 5-10-членную ароматическую гетероциклильную группу, содержащую один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и включает, например, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил и изохинолинил. Предпочтительными гетероарильными группами являются 5-6- членные гетероарильные группы, такие как пирролильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа и пиридильная группа, и особенно предпочтительной является пиразолильная группа.

Термин "арилоксигруппа", как он используется в настоящей заявке, означает арилоксигруппу, содержащую определенную выше ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, в качестве арильного фрагмента, и включает, например, фенокси, 1-нафтокси и 2-нафтокси.

Термин "гетероарилоксигруппа", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарилоксигруппу, содержащую определенную выше 5-10-членную ароматическую гетероциклильную группу, которая содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, в качестве гетероарильного фрагмента, и включает, например, фурилокси, тиенилокси, пирролилокси, имидазолилокси, пиразолилокси, оксазолилокси, изоксазолилокси, тиазолилокси, изотиазолилокси, оксадиазолилокси, тиадиазолилокси, триазолилокси, тетразолилокси, пиридинилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси, пиридазинилокси, индолилокси, хинолинилокси и изохинолинилокси. Предпочтительными гетероарилоксигруппами являются 5-6-членные гетероарилоксигруппы.

Термин "С₁-С₆ алкиламиногруппа", как он используется в настоящей заявке, означает алкиламиногруппу, содержащую линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в качестве алкильного фрагмента, и включает, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, 3-метилбутиламино, 2-метилбутиламино, 1-метилбутиламино, 1-этилпропиламино, н-гексиламино, 4-метилпентиламино, 3-метилпентиламино, 2-метилпентиламино, 1-метилпентиламино, 3-этилбутиламино и 2-этилбутиламино.

Термин "ди(С₁-С₆ алкил)аминогруппа", как он используется в настоящей заявке, означает диалкиламиногруппу, содержащую линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в качестве двух алкильных фрагментов, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. "Ди(С₁-С₆ алкил)аминогруппа" включает, например, диметиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, диизопропиламино, ди-н-бутиламино, метил-н-бутиламино, метил-втор-бутиламино, метилизобутиламино, метил-трет-бутиламино, этил-н-бутиламино, этил-втор-бутиламино, этилизобутиламино и этил-трет-бутиламино.

Термин "С₁-С₆ алкилтиогруппа", как он используется в настоящей заявке, означает алкилтиогруппу, содержащую линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в качестве алкильного фрагмента, и включает, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, 3-метилбутилтио, 2-метилбутилтио, 1-метилбутилтио, 1-этилпропилтио, н-гексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3-этилбутилтио и 2-этилбутилтио.

Термин “С₁-С₆ алкилсульфинильная группа", как он используется в настоящей заявке, означает алкилсульфинильную группу (-SO-R), содержащую линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в качестве алкильного фрагмента, и включает, например, метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, н-пентилсульфинил, 3-метилбутилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, 1-метилбутилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, н-гексилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 3-этилбутилсульфинил и 2-этилбутилсульфинил.

Термин "С₁-С₆ алкилсульфонильная группа", как он используется в настоящей заявке, означает алкилсульфонильную группу, содержащую линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в качестве алкильного фрагмента, и включает, например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 1-метилбутилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, н-гексилсульфонил, 4-мет