2394030 - Аминозамещенные аналоги диарил [a,d] циклогептена в качестве мускариновых агонистов и способы лечения психоневрологических расстройств

Аминозамещенные аналоги диарил [a,d] циклогептена в качестве мускариновых агонистов и способы лечения психоневрологических расстройств

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру, представленную формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или амиду, где А имеет структуру , где каждая связь в А, представленная пунктирной и сплошной линией, представляет углерод-углеродную простую связь; каждый из а, b, с и d представляет собой атом углерода; каждый из е, f, g и h представляет собой атом углерода; Х представляет собой азот; X' представляет собой С; L отсутствует; каждый n равен 1; Y представляет собой азот; W представляет собой азот; R₁ представляет собой водород; каждый из R₂, R₃ и R₄ представляет собой атом водорода; каждый из R₆, R₈ и R₉ представляет собой атом водорода; R₅ выбирают из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, и C_1-6алкокси; R₇ выбирают из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила и пергалогеналкила; Z выбирают из группы, состоящей из NR₁₁, кислорода и CH₂; R₁₁ представляет собой водород; и каждая связь в формуле I, представленная пунктирной и сплошной линией, представляет углерод-углеродную двойную связь. Также изобретение относится к способу синтеза соединения формулы V, фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, способам лечения психоневрологического расстройства, фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и психоневрологическое средство. Технический результат: получены новые соединения, полезные для модуляции активности мускаринового рецептора. 9 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл.

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Некоторые аспекты настоящего изобретения относятся к способам лечения психоневрологических расстройств, боли и других расстройств соединениями, которые модулируют активность мускариновых рецепторов, в частности, подтипов М1, причем посредством этого модулируется неврональная активность, связанная с развитием психоневрологических расстройств. Аспекты изобретения также относятся к соединениям, селективно взаимодействующим с данным подтипом рецепторов, и способам идентификации указанных соединений.

Описание уровня техники

Мускариновые холинергические рецепторы опосредуют действие нейротрансмиттера ацетилхолина в центральной и периферической нервных системах, желудочно-кишечной системе, сердце, эндокринных железах, легких и других тканях. Мускариновые рецепторы играют центральную роль в центральной нервной системе в отношении когнитивных функций, а также в периферической нервной парасимпатической нервной системе. Идентифицированы пять различных подтипов мускариновых рецепторов m1-m5. Подтип m1 является преобладающим подтипом, обнаруженным в коре головного мозга, и, как полагают, участвует в регуляции когнитивных функций; подтип m2 является преобладающим подтипом, обнаруженным в сердце, и, как полагают, участвует в регуляции частоты сердечных сокращений; полагают, что m3 участвует в стимуляции желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, а также в потоотделении и слюноотделении; m4 присутствует в головном мозге и может участвовать в локомоции; и m5 присутствует в головном мозге и может участвовать в некоторых функциях центральной нервной системы, связанных с дофаминергической системой.

Состояния, связанные с когнитивным ухудшением, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются потерей ацетилхолина в головном мозге. Полагают, что это является результатом дегенерации холинергических нейронов в базальном переднем мозге, которые иннервируют области ассоциативной зоны, и гиппокампе, участвующем в более критических процессах.

Усилия для повышения уровней ацетилхолина фокусировались на повышении уровней холина - предшественника для синтеза ацетилхолина и на блокировке ацетилхолинэстеразы (AChE) - фермента, который метаболизирует ацетилхолин. Введение холина или фосфатидилхолина не стало достаточно успешным. Ингибиторы AChE показывают некоторую лечебную эффективность, но могут вызывать холинергическое побочное действие из-за стимуляции периферического ацетилхолина, в том числе, абдоминальные судороги, тошноту, рвоту, диарею, анорексию, потерю массы, миопатию и депрессию. Побочное действие на желудочно-кишечный тракт наблюдали у примерно трети пациентов, которых лечили. Кроме того, также обнаружено, что некоторые ингибиторы AChE, такие как такрин, вызывают существенную гепатотоксичность с повышением содержания трансаминаз в печени, наблюдаемым у примерно 30% пациентов. Вредное действие ингибиторов AChE ограничивает их клиническую применимость.

Также обнаружено, что известные агонисты мускариновых m1, такие как ареколин, являются слабыми агонистами подтипа m2, а также m3, и не очень эффективны при лечении когнитивного нарушения, наиболее вероятно, из-за ограничения дозы побочным действием.

Существует потребность в соединениях, усиливающих передачу сигнала или действие ацетилхолина в головном мозге. Конкретно, существует потребность в мускариновых агонистах, активных в отношении различных подтипов мускариновых рецепторов в центральной и периферической нервной системе. Кроме того, существует потребность в более высокоселективных мускариновых агонистах, таких как m1- или m4-селективные средства, как в качестве фармакологических инструментов, так и в качестве лечебных средств.

Сущность изобретения

Изобретение относится к соединению формулы I, II или XV

или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, амиду или пролекарству, где в указанных формулах А выбирают из группы, состоящей из

Х представляет собой азот, СН или СН₂; X' представляет собой С или СН, где, когда X' представляет собой С, существует двойная связь между Х и X', и, когда X' представляет собой СН, существует простая связь между Х и X'; каждый Y выбирают, по отдельности, из группы, состоящей из азота, кислорода или СН; каждый W выбирают, по отдельности, из группы, состоящей из азота, СН, кислорода или серы; каждый n выбирают, по отдельности, из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4; m выбирают из группы, состоящей из 1, 2 и 3; каждый R₁, по отдельности, отсутствует или его, по отдельности, выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, амина, необязательно замещенного С_1-20алкила, необязательно замещенного С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного С_2-20алкенила, необязательно замещенного С_2-20алкинила, необязательно замещенного С_1-20алкоксиалкила и необязательно замещенного арила и арилалкила; L отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из -NH(CH₂)_n- и -(CH₂)_n-; a, b, c и d выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из углерода, азота, кислорода и серы, или каждый из них, независимо, отсутствует, при условии, что присутствуют, по меньшей мере, три из a, b, c или d, при условии, что, по меньшей мере, один из a, b, c или d представляет собой атом углерода, и при условии, что два соседних из a, b, c или d оба не являются атомами кислорода или атомами серы; e, f, g и h выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из углерода, азота, кислорода и серы, или каждый из них, независимо, отсутствует, при условии, что присутствуют, по меньшей мере, три из e, f, g или h, при условии, что, по меньшей мере, один из e, f, g или h представляет собой атом углерода, и при условии, что два соседних из e, f, g или h оба не являются атомами кислорода или атомами серы; R₂, R₃, R₄ и R₅ выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкоксиалкила, необязательно замещенного С_1-6алкилтио, пергалогеналкила, CN, COR₁₀, CONHR₁₀, NHCONHR₁₀, SO₂NHR₁₀, SO₂R₁₀, OSO₂R₁₀, гетероалкила, NO₂, NHCOR₁₀, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₄ и R₅, взятые вместе и вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное циклоалкильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или шестичленную арильную группу; R₆, R₇, R₈ и R₉ выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкоксиалкила, необязательно замещенного С_1-6алкилтио, пергалогеналкила, CN, COR₁₀, CONHR₁₀, NHCONHR₁₀, SO₂NHR₁₀, SO₂R₁₀, OSO₂R₁₀, гетероалкила, NO₂, NHCOR₁₀, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, или R₈ и R₉, взятые вместе и вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное циклоалкильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или шестичленную арильную группу; Z выбирают из группы, состоящей из NR₁₁, кислорода, серы и СН₂; R₁₀ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила и пергалогеналкила; и R₁₁ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила и необязательно замещенного арилалкила; R₁₂ и R₁₃ выбирают, по отдельности, из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкоксиалкила, необязательно замещенного С_1-6алкилтио, пергалогеналкила, CN, COR₁₀, CONHR₁₀, NHCONHR₁₀, SO₂NHR₁₀, SO₂R₁₀, OSO₂R₁₀, гетероалкила, NO₂, NHCOR₁₀, или R₁₂ и R₁₃, взятые вместе и вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное циклоалкильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или шестичленную арильную группу; и любая связь, представленная пунктирной и сплошной линией, представляет связь, выбранную из группы, состоящей из простой углерод-углеродной связи и двойной углерод-углеродной связи; при условии, что соединение формулы I или XV не является клозапином или N-десметилклозапином.

В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру, представленную формулами III или IV

В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах осуществления ни один из a, b, c или d не отсутствует. В некоторых вариантах осуществления ни один из е, f, g или h не отсутствует. В некоторых вариантах осуществления a, b, c и d являются атомом углерода. В некоторых вариантах осуществления е, f, g и h являются атомом углерода. В некоторых вариантах осуществления R₂ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила и необязательно замещенного С_1-6алкилокси. В некоторых вариантах осуществления алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления алкилокси выбирают из группы, состоящей из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. В некоторых вариантах осуществления галоген выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома. В некоторых вариантах осуществления R₂ выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метокси и хлора. В некоторых вариантах осуществления R₃ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси и NO₂. В некоторых вариантах осуществления алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления алкилокси выбирают из группы, состоящей из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. В некоторых вариантах осуществления галоген выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и иода. В некоторых вариантах осуществления R₃ выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, хлора, брома, иода и NO₂. В некоторых вариантах осуществления R₄ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, пергалогеналкила, SO₂R₁₀ и NO₂. В некоторых вариантах осуществления алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления пергалогеналкил представляет собой перфторалкил. В некоторых вариантах осуществления пергалогеналкил представляет собой трифторметил. В некоторых вариантах осуществления галоген выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома. В некоторых вариантах осуществления R₁₀ представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-6алкил, где в некоторых вариантах осуществления алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления R₄ выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, фтора, хлора, брома, трифторметила, SO₂СН₃ и NO₂. В некоторых вариантах осуществления R₅ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного С_1-6алкила, где в некоторых вариантах осуществления алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и трет-бутила, и где в некоторых вариантах осуществления галоген выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома. В некоторых вариантах осуществления R₅ представляет собой водород или хлор. В некоторых вариантах осуществления R₆ представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления R₆ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R₇ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, пергалогеналкила, CN, SO₂R₁₀ и NO₂, где в некоторых вариантах осуществления алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и трет-бутила; где в некоторых вариантах осуществления галоген выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома; где в некоторых вариантах осуществления пергалогеналкил представляет собой перфторалкил; где в некоторых вариантах осуществления перфторалкил представляет собой трифторметил. В некоторых вариантах осуществления R₁₀ представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-6алкил, где в некоторых вариантах осуществления алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления R₇ выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, хлора, трифторметила, SO₂СН₃, CN и NO₂. В некоторых вариантах осуществления R₈ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, где в некоторых вариантах осуществления алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и трет-бутила, и где в некоторых вариантах осуществления галоген выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома. В некоторых вариантах осуществления R₈ выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и брома. В некоторых вариантах осуществления R₉ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила и пергалогеналкила; где в некоторых вариантах осуществления алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и трет-бутила; где в некоторых вариантах осуществления галоген выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома; где в некоторых вариантах осуществления пергалогеналкил представляет собой перфторалкил; где в некоторых вариантах осуществления перфторалкил представляет собой трифторметил. В некоторых вариантах осуществления R₉ выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, метила и трифторметила. В некоторых вариантах осуществления R₁ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-6алкила и необязательно замещенного арила, где в некоторых вариантах осуществления алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления Х представляет собой азот. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NH. В некоторых вариантах осуществления L отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из -NHCH₂-, -NH- и -СН₂-. В некоторых вариантах осуществления А выбирают из группы, состоящей из

и n выбирают из группы, состоящей из 0, 1 и 2.

Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы V или VI

включающему взаимодействие соединения формулы VII

с соединением формулы VIII

с образованием конденсированного циклического соединения формулы IX

и взаимодействие соединения формулы IX с соединением формулы Х

с образованием соединения формулы V, где Х представляет собой галоген; R₁ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкоксиалкила и необязательно замещенного арила и арилалкила; R₂, R₃, R₄ и R₅ выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкоксиалкила, необязательно замещенного С_1-6алкилтио, пергалогеналкила, CN, COR₁₀, CONHR₁₀, NHCONHR₁₀, SO₂NHR₁₀, SO₂R₁₀, OSO₂R₁₀, гетероалкила, NO₂, NHCOR₁₀, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₄ и R₅, взятые вместе и вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное циклоалкильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или шестичленную арильную группу; R₆, R₇, R₈ и R₉ выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкоксиалкила, необязательно замещенного С_1-6алкилтио, пергалогеналкила, CN, COR₁₀, CONHR₁₀, NHCONHR₁₀, SO₂NHR₁₀, SO₂R₁₀, OSO₂R₁₀, гетероалкила, NO₂, NHCOR₁₀, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, или R₈ и R₉, взятые вместе и вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное циклоалкильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или шестичленную арильную группу.

Данное изобретение также относится к комбинаторной библиотеке из, по меньшей мере, 220 соединений дибензо[b,e][1,4]диазепин[a,d]циклогептена, которые можно получить взаимодействием соединения формулы VII

с соединением формулы VIII

и соединением формулы Х

где Х представляет собой галоген; R₁ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкоксиалкила и необязательно замещенного арила и арилалкила; R₂, R₃, R₄ и R₅ выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкоксиалкила, необязательно замещенного С_1-6алкилтио, пергалогеналкила, CN, COR₁₀, CONHR₁₀, NHCONHR₁₀, SO₂NHR₁₀, SO₂R₁₀, OSO₂R₁₀, гетероалкила, NO₂, NHCOR₁₀, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₄ и R₅, взятые вместе и вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное циклоалкильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или шестичленную арильную группу; R₆, R₇, R₈ и R₉ выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкоксиалкила, необязательно замещенного С_1-6алкилтио, пергалогеналкила, CN, COR₁₀, CONHR₁₀, NHCONHR₁₀, SO₂NHR₁₀, SO₂R₁₀, OSO₂R₁₀, гетероалкила, NO₂, NHCOR₁₀, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, или R₈ и R₉, взятые вместе и вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное циклоалкильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или шестичленную арильную группу.

с соединением формулы VIII

и соединением формулы Х

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей физиологически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент или их сочетание и соединение формулы I, II или XV.

Данное изобретение также относится к способу лечения психоневрологического расстройства, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II или XV.

Данное изобретение также относится к способу лечения психоневрологического расстройства, включающему контактирование терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II или XV с пациентом.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, II или XV и психоневрологическое средство. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое средство выбирают из группы, состоящей из селективного ингибитора повторного поглощения серотонина, ингибитора повторного поглощения норэпинефрина, агониста дофамина, антагониста мускариновых рецепторов, антипсихотического средства, антагониста серотонина 2А и обратного агониста серотонина 2А. В некоторых вариантах осуществления антипсихотическое средство выбирают из группы, состоящей из фенотиазина, фенилбутилпиперадина, дебензапина, бензизоксидила и соли лития. В некоторых вариантах осуществления фенотиазин выбирают из группы, состоящей из хлорпромазина (Thorazine®), мезоридазина (Serentil®), прохлорперазина (Compazine®) и тиоридазина (Mellaril®). В некоторых вариантах осуществления фенилбутилпиперадины выбирают из группы, состоящей из галоперидола (Haldol®) и пимозида (Orap®). В некоторых вариантах осуществления дебензапин выбирают из группы, состоящей из клозапина (Clozaril®), локсапина (Loxitane®), оланзапина (Zyprexa®) и кветиапина (Seroquel®). В некоторых вариантах осуществления бензизоксидил выбирают из группы, состоящей из респеридона (Resperidal®) и ципразидона (Geodon®). В некоторых вариантах осуществления соль лития представляет собой карбонат лития. В некоторых вариантах осуществления антипсихотическое средство выбирают из группы, состоящей из Clozaril, Compazine, Etrafon, Geodon, Haldol, Inapsine, Loxitane, Mellaril, Moban, Navane, Orap, Permitil, Prolixin, Phenergan, Reglan, Risperdal, Serentil, Seroquel, Stelazine, Taractan, Thorazine, Triavil, Trilafon и Zyprexa. В некоторых вариантах осуществления селективный ингибитор повторного поглощения серотонина выбирают из группы, состоящей из флуоксетина, флувоксамина, сертралина, пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, сибутрамина, дулоксетина и венлафаксина, и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств. В некоторых вариантах осуществления ингибитор повторного поглощения норэпинефрина выбирают из группы, состоящей из тионизоксетина и ребоксетина. В некоторых вариантах осуществления агонист допамина выбирают из группы, состоящей из суматриптана, альмотриптана, наратриптана, фроватриптана, ризатриптана, зомитриптана, каберголина, амантадина, лизурида, перголида, ропинирола, прамипексола и бромокриптина. В некоторых вариантах осуществления обратный агонист серотонина 2А представляет собой соединение формулы XIII или его родственный аналог.

В некоторых вариантах осуществления антагонист серотонина 2А представляет собой соединение формулы XIV или его родственный аналог.

Данное изобретение также относится к способу лечения психоневрологического расстройства у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II или XV и терапевтически эффективного количества психоневрологического средства. В некоторых вариантах осуществления стадия введения включает введение соединения формулы I, II или XV и психоневрологического средства почти одновременно. В других вариантах осуществления стадия введения включает введение сначала одного активного начала из числа соединения формулы I, II или XV и психоневрологического средства и затем введение другого активного начала из числа соединения формулы I, II или XV и психоневрологического средства. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое расстройство выбирают из группы, состоящей из шизофрении и родственных идиопатических психозов, тревоги, расстройств сна, расстройств аппетита, аффективных расстройств, таких как большая депрессия, биполярное расстройство и депрессия с психотическими признаками, и синдрома Туретта, психозов, вызванных лекарственными средствами, психозов, вторичных по отношению к психоневрологическим расстройствам, таких как болезнь Альцгеймера или болезнь Гентингтона.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, II или XV

или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, амиду или пролекарству, где в указанных формулах

А выбирают из группы, состоящей из

Х представляет собой азот, СН или СН₂;

X' представляет собой С или СН, где, когда X' представляет собой С, существует двойная связь между Х и X', и, когда X' представляет собой СН, существует простая связь между Х и X';

каждый Y выбирают, по отдельности, из группы, состоящей из азота, кислорода или СН;

каждый W выбирают, по отдельности, из группы, состоящей из азота, СН, кислорода или серы;

каждый n выбирают, по отдельности, из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;

m выбирают из группы, состоящей из 1, 2 и 3;

каждый R₁, по отдельности, отсутствует или его выбирают, по отдельности, из группы, состоящей из водорода, галогена, амина, необязательно замещенного С_1-20алкила, необязательно замещенного С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного С_2-20алкенила, необязательно замещенного С_2-20алкинила, необязательно замещенного С_1-20алкоксиалкила и необязательно замещенного арила и арилалкила;

L отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из -H(CH₂)_n- и -(CH₂)_n-;

a, b, c и d выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из углерода, азота, кислорода и серы, или каждый из них, независимо, отсутствует,

при условии, что присутствуют, по меньшей мере, три из a, b, c или d,

при условии, что, по меньшей мере, один из a, b, c или d представляет собой атом углерода, и

при условии, что два соседних из a, b, c или d оба не являются атомами кислорода или атомами серы;

e, f, g и h выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из углерода, азота, кислорода и серы, или каждый из них, независимо, отсутствует,

при условии, что присутствуют, по меньшей мере, три из e, f, g или h,

при условии, что, по меньшей мере, один из e, f, g или h представляет собой атом углерода, и

при условии, что два соседних из e, f, g или h оба не являются атомами кислорода или атомами серы;

R₂, R₃, R₄ и R₅ выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкоксиалкила, необязательно замещенного С_1-6алкилтио, пергалогеналкила, CN, COR₁₀, CONHR₁₀, NHCONHR₁₀, SO₂NHR₁₀, SO₂R₁₀, OSO₂R₁₀, гетероалкила, NO₂, NHCOR₁₀,

или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₄ и R₅, взятые вместе и вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное циклоалкильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или шестичленную арильную группу;

R₆, R₇, R₈ и R₉ выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкоксиалкила, необязательно замещенного С_1-6алкилтио, пергалогеналкила, CN, COR₁₀, CONHR₁₀, NHCONHR₁₀, SO₂NHR₁₀, SO₂R₁₀, OSO₂R₁₀, гетероалкила, NO₂, NHCOR₁₀,

или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, или R₈ и R₉, взятые вместе и вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное циклоалкильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или шестичленную арильную группу;

Z выбирают из группы, состоящей из NR₁₁, кислорода, серы и СН₂;

R₁₀ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила и пергалогеналкила;

R₁₁ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила и необязательно замещенного арилалкила;

R₁₂ и R₁₃ выбирают, по отдельности, из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкоксиалкила, необязательно замещенного С_1-6алкилтио, пергалогеналкила, CN, COR₁₀, CONHR₁₀, NHCONHR₁₀, SO₂NHR₁₀, SO₂R₁₀, OSO₂R₁₀, гетероалкила, NO₂, NHCOR₁₀,

или R₁₂ и R₁₃, взятые вместе и вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное циклоалкильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или шестичленную арильную группу.

Связи, представленные пунктирной и сплошной линией, представляют связь, выбранную из группы, состоящей из простой углерод-углеродной связи и двойной углерод-углеродной связи. Пунктирная связь между Х и X' в формулах I, II и XV указывает, что Х и X' могут соединяться или простой или двойной связью.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I и XV не включает клозапин или N-десметилклозапин, структура которых показана ниже

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы I и XV Y представляет собой азот или СН. В других вариантах осуществления в соединениях формулы II Y представляет собой азот, кислород или СН.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к форме соединения, которая не вызывает существенного раздражения в организме, в который ее вводят, и не аннулирует биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли можно получить взаимодействием соединения изобретения с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Фармацевтические соли также можно получить взаимодействием соединения изобретения с основанием с образованием такой соли, как аммониевая соль, соль щелочного металла, такая как натриевая или калиевая соль, соль щелочноземельного металла, такая как кальциевая или магниевая соль, соль органического основания, такого как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, и солей с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п.

Термин "сложный эфир" относится к химической группе формулы -(R)_n-COOR', где R и R' выбирают, независимо, из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через циклический атом углерода) и гетероалициклической группы (связанной через циклический атом углерода), и где

Аминозамещенные аналоги диарил [a,d] циклогептена в качестве мускариновых агонистов и способы лечения психоневрологических расстройств

Патент 2394030