Хинолинонкарбоксамидные соединения в качестве агонистов 5-ht4 рецепторов

Хинолинонкарбоксамидные соединения в качестве агонистов 5-ht4 рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к хинолинонкарбоксамидным соединениям, которые применимы в качестве агонистов 5-HT₄ рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, способам применения таких соединений для лечения и профилактики патологических состояний, связанных с активностью 5-HT₄ рецепторов, а также процессам и промежуточным продуктам, применимым для получения таких соединений.

Уровень техники

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) является нейромедиатором, который широко распространен в организме человека, как в центральной нервной системе, так и в периферических тканях. Идентифицировано, по крайней мере, семь подтипов серотониновых рецепторов и взаимодействие серотонина с этими разными рецепторами связано с широким разнообразием физиологических функций. Поэтому имеется существенная заинтересованность в разработке терапевтических агентов, мишенями которых являются специфические подтипы 5-HT рецепторов.

В частности, характеристика 5-HT₄ рецепторов и идентификация фармацевтических агентов, которые с ними взаимодействуют, находятся в фокусе внимания в последнее время (см., например, обзор Langlois и Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344). Агонисты рецепторов 5-HT₄ применимы для лечения расстройств сниженной моторной активности желудочно-кишечного тракта. Такие расстройства включают синдром раздраженной кишки (IBS), хронический запор, функциональную диспепсию, замедленное опорожнение желудка, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), парез желудка, послеоперационную кишечную непроходимость, кишечную псевдообструкцию, лекарственное замедление транзита по ЖКТ. Кроме того, предполагается, что некоторые соединения - агонисты рецепторов 5-HT₄ могут быть использованы в лечении расстройств центральной нервной системы, включая когнитивные расстройства, расстройства поведения, расстройства настроения и расстройства контроля вегетативных функций.

Несмотря на широкое применение фармацевтических агентов, влияющих на активность рецепторов 5-HT₄, только некоторые агонисты рецепторов 5-HT₄ в настоящее время применяются в клинической практике. Один из препаратов, цисаприд, который широко применялся для лечения расстройств моторики желудочно-кишечного тракта, был отозван с рынка, как сообщалось, из-за побочного действия на сердце. Последняя фаза клинических исследований другого средства, прукалоприда, приостановлена.

Таким образом, существует потребность в новых агонистах 5-HT₄ рецепторов, которые оказывают желаемый эффект при минимальном побочном действии. Предпочтительные средства могут обладать помимо других свойств улучшенной избирательностью, сильнодействием, фармакокинетическими свойствами и/или длительностью действия.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают активностью агонистов 5-HT₄ рецепторов. Среди других свойств соединения по изобретению, как было найдено, являются сильнодействующими и избирательными агонистами 5-HT₄ рецепторов. Кроме того, соединения по изобретению, как было найдено, демонстрируют благоприятные фармакокинетические свойства, что прогнозирует хорошую биодоступность при оральном введении.

Таким образом, изобретение относится к соединению формулы (I):

где:

R¹ представляет собой водород, галоген, гидрокси, C_1-4алкил или C_1-4алкокси;

R² представляет собой C_3-4алкил, или C_3-6циклоалкил;

R³ представляет собой водород или C_1-3алкил;

R⁴ представляет собой -S(O)₂R⁶ или -C(O)R⁷;

R⁵ представляет собой водород, C_1-3алкил, C_2-3алкил, замещенный с помощью -OH или C_1-3алкокси, или -CH₂-пиридил;

R⁶ представляет собой C_1-3алкил;

или, R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют C_3-4алкиленил; и

R⁷ представляет собой водород, C_1-3алкил или пиридил;

или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату или стереоизомеру.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния, связанного с действием 5-HT₄ рецепторов, например расстройства сниженной моторной активности желудочно-кишечного тракта, к способу, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения заболевания или патологического состояния, связанного с активностью 5-HT₄ рецепторов у млекопитающего, к способу, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению.

Соединения по изобретению могут также быть использованы в качестве инструментов для исследования, то есть для изучения биологических систем или объектов, или для изучения активности других химических соединений. Таким образом, в других аспектах указанного способа, изобретение обеспечивает способ применения соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или его стереоизомера, как инструмента для исследования биологической системы или образца или для раскрытия новых агонистов 5-HT₄ рецепторов, способ, включающий контактирование биологической системы или образца с соединением по изобретению и определением воздействия, вызванного соединением, на биологическую систему или объект.

В отдельных и определенных аспектах, изобретение также раскрывает методики синтеза и промежуточные соединения, описанные в настоящей заявке, которые являются пригодными для получения соединений по изобретению.

Изобретение также относится к соединениям по изобретению, как описано в настоящей заявке, для применения в медицинской терапии, так же как для применения соединения по изобретению для производства состава или лекарственного препарата для лечения заболевания или состояния, связанного с действием 5-HT₄ рецепторов, например расстройства сниженной моторики желудочно-кишечного тракта у млекопитающего.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение обеспечивает новые хинолинонкарбоксамидные агонисты 5-HT₄ рецепторов формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты или их стереоизомеры. Следующие заместители и обозначения предназначены для раскрытия типичных примеров различных аспектов по настоящему изобретению. Эти типичные значения предназначены для дальнейшего определения таких аспектов и не предназначены для исключения других значений или ограничений области изобретения.

В конкретном аспекте изобретения, R¹ представляет собой водород, галоген, С_1-4алкил, или C_1-4алкокси.

В других конкретных аспектах, R¹ представляет собой водород, галоген, или C_1-4алкил; или R¹ представляет собой водород или галоген; или R¹ представляет собой фтор; или R¹ представляет собой бром.

В еще другом конкретном аспекте, R¹ представляет собой водород.

В конкретном аспекте, R² представляет собой C_3-4алкил или C_3-6циклоалкил.

В другом конкретном аспекте, R² представляет собой C_3-4алкил. Типичные R² группы включают н-пропил, изoпропил, н-бутил, втор.-бутил и трет-бутил.

В другом конкретном аспекте, R² представляет собой изoпропил.

В еще других конкретных аспектах, R² представляет собой C_3-4алкил или C_4-5циклоалкил; или R² представляет собой изoпропил или C_4-5циклоалкил.

В конкретном аспекте, R³ представляет собой водород или C_1-3алкил.

В других конкретных аспектах, R³ представляет собой водород, или R³ представляет собой метил.

В конкретном аспекте, R⁴ представляет собой -S(O)₂R⁶, где R⁶ представляет собой C_1-3алкил.

В другом конкретном аспекте, R⁴ представляет собой -S(O)₂CH₃.

В конкретном аспекте, R⁴ представляет собой -C(O)R⁷, где R⁷ представляет собой водород, C_1-3алкил или пиридил.

В других конкретных аспектах, R⁴ представляет собой -C(O)R⁷, где R⁷ представляет собой водород или C_1-3алкил;

или R⁴ представляет собой -C(O)R⁷, где R⁷ представляет собой водород или метил; или R⁴ представляет собой -C(O)R⁷, где R⁷ представляет собой водород; или R⁴ представляет собой -C(O)R⁷, где R⁷ представляет собой метил.

В еще другом конкретном аспекте, R⁴ представляет собой -C(O)R⁷, где R⁷ представляет собой 3-пиридил или 4-пиридил.

В конкретном аспекте, R⁵ представляет собой водород; C_1-3алкил; C_2-3алкил, замещенный с помощью -OH или C_1-3алкокси; или -CH₂-пиридил.

В других конкретных аспектах, R⁵ представляет собой водород, C_1-3алкил или -CH₂-пиридил; или R⁵ представляет собой водород или C_1-3алкил.

В еще других конкретных аспектах, R⁵ представляет собой -CH₂-3-пиридил; или R⁵ представляет собой водород или метил; или R⁵ представляет собой водород; или R⁵ представляет собой метил.

В еще других конкретных аспектах, R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют -(CH₂)₃- или -(CH₂)₄; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют -(CH₂)₃-.

В одном аспекте, изобретение обеспечивает соединение формулы (I), где R³ представляет собой водород.

В другом аспекте, изобретение обеспечивает соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой -S(O)₂R⁶.

В другом аспекте, изобретение обеспечивает соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой -C(O)R⁷.

Изобретение, кроме того, обеспечивает соединение формулы (I), где R¹ представляет собой водород или галоген; R² представляет собой изoпропил или C_4-5циклоалкил; и R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены как в формуле (I).

В еще другом аспекте, изобретение обеспечивает соединение формулы (I), где:

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой C_3-4алкил или C_4-5циклоалкил;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой -S(O)₂R⁶ или -C(O)R⁷;

R⁵ представляет собой водород или C_1-3алкил;

R⁶ представляет собой C_1-3алкил; и

R⁷ представляет собой водород или C_1-3алкил.

В еще другом аспекте, изобретение обеспечивает группу соединений формулы (II):

где R¹ представляет собой водород, R² представляет собой изoпропил, и R³, R⁴, R⁵ и R⁶, или R³, R⁴, R⁵ и R⁷ принимают значения, показанные в Таблице I и II соответственно.

Таблица I
R 4 =-S(О) 2 R 6
Пример №	R3	R5	R6
1	Η	CH3	CH3
2	CH3	CH3	CH3
3	CH3	-CH2-3-пиридил	CH3
4	Η	Η	CH3
5	Η	-CH2-3-пиридил	CH3
6	Η	CH3	CH3
7	Η	CH3	CH3
21	Η	C2H5	CH3
22	Η	Η	CH3
23	Η	-(CH2)3-

Таблица II
R 4 =-C(O)R 7
Пример №	R3	R5	R7
8	Η	CH3	4-пиридил
9	Η	Η	4-пиридил
10	CH3	CH3	CH3
11	CH3	CH3	4-пиридил
12	CH3	-CH2-3-пиридил	CH3
13	Η	Η	CH3
14	Η	CH3	CH3
15	Η	CH3	Η
16	Η	Η	Η
17	Η	CH3	CH3
18	Η	CH3	Η

Химические названия обозначений, используемых в настоящем описании, проиллюстрированы для соединения по Примеру 1:

которое обозначает {(1S,3R,5R)-8-[2-гидрокси-3-(метансульфонилметиламино)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изoпропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, что предложено программой AutoNom, выпущенной MDL Information Systems, GmbH (Frankfurt, Germany). Определение (1S,3R,5R) описывает относительную ориентацию связей, связанных с бициклической кольцевой системой, которую определяют как сплошные и пунктирные клинья. Соединение альтернативно определяют как N-[(3-эндо)-8-[2-гидрокси-3-(метансульфонилметиламино)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинкарбоксамид. Во всех соединениях по изобретению, обозначенных выше, хинолинонкарбоксамид находится в эндо положении по отношению к азабициклооктановой группе.

Можно перечислить следующие конкретные соединения

{(1S,3R,5R)-8-[2-гидрокси-3-(метансульфонилметиламино)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изoпропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[2-гидрокси-3-(метансульфониламино)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изoпропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-гидрокси-3-(метансульфонилметиламино)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изoпропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-гидрокси-3-(метансульфонилметиламино)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изoпропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(ацетилметиламино)-2-гидроксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изoпропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(формилметиламино)-2-гидроксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изoпропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(ацетилметиламино)-2-гидроксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изoпропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(формилметиламино)-2-гидроксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изoпропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты; и

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-гидрокси-3-(метансульфониламино)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изoпропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Как видно на примере типичных соединений, приведенных выше, соединения по изобретению могут содержать хиральный центр, в особенности, при атоме углерода в формулах (I) или (II), несущем заместитель -OR³. Таким образом, изобретение включает рацемические смеси, чистые стереоизомеры, и смеси, обогащенные стереоизомерами, если иное не обозначено. Когда указано на конкретный стереоизомер, среднему специалисту понятно, что в композициях по изобретению могут присутствовать незначительные количества других стереоизомеров, если иное не обозначено, при условии, что любое применение композиции в целом, не ограничивается из-за присутствия таких других изомеров.

Определения

Когда описывают соединения, композиции и способы по изобретению, нижеследующие термины имеют следующие значения, если иное не обозначено.

Термин "алкил" использован для обозначения одновалентной насыщенной углеводородной группы, которая может быть линейной или разветвленной или их комбинации. Если иное не определено, такая алкильная группа, как правило, содержит от 1 до 10 атомов углерода. Представители алкильных групп включают, в качестве примера, метил, этил, н-пропил (n-Pr), изoпропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), втор.-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и им подобные.

Термин "алкиленил" использован для обозначения двухвалентной насыщенной углеводородной группы, которая может быть линейной или разветвленной или их комбинациями. Если иное не определено, такая алкиленильная группа, как правило, содержит от 1 до 10 атомов углерода. Представители алкиленильных групп включают, в качестве примера, метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен, пропан-1,2-диил(1-метилэтилен), 2-метилпропан-1,2-диил (1,1-диметилэтилен) и им подобные.

Термин "алкокси" использован для обозначения одновалентной группы -O-алкил, где алкил определен как указано выше. Представители алкоксигрупп включают, в качестве примера, метокси, этокси, пропокси, бутокси, и им подобные.

Термин "циклоалкил" использован для обозначения одновалентной насыщенной карбоциклической группы, которая может быть моноциклической или полициклической. Если иное не определено, такая циклоалкильная группа, как правило, содержит от 3 дo 10 атомов углерода. Представители циклоалкильных групп включают, в качестве примера, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, и им подобные.

Термин "галоген" использован для обозначения фтора, хлора, брома или иода.

Термин "соединение" использован для обозначения соединения, которое получено синтетически или получено любым другим путем, таким как метаболизм.

Термин "терапевтически эффективное количество" использован для обозначения количества, достаточного для эффективного лечения, которое вводят пациенту, нуждающемуся в лечении.

Термин "лечение" использован в настоящем описании для обозначения лечения заболевания, нарушения или патологического состояния пациента, такого как млекопитающее (особенно человека), который включает:

(а) профилактику заболевания, нарушения или возникновения патологического состояния, то есть профилактическое лечение пациента;

(b) уменьшение интенсивности симптомов заболевания, нарушения или патологического состояния, то есть ликвидация или вызов регрессии заболевания, нарушения или патологического состояния у пациента;

(c) подавление заболевания, нарушения или патологического состояния, то есть замедление или остановку развития заболевания, нарушения или патологического состояния у пациента; или

(d) облегчение симптомов заболевания, нарушения или патологического состояния у пациента.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" использован для обозначения соли, полученной из кислоты или основания, которая приемлема для введения пациенту, такому как млекопитающее. Такие соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых минеральных или органических кислот и из фармацевтически приемлемых оснований. Как правило, фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению получают из кислот.

Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают, но без ограничения, уксусную, адипиновую, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, молочную, малеиновую, янтарную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую, ксинафоновую (1-гидрокси-2-нафтойная кислота), нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту и им подобные.

Термин "сольват" использован для обозначения комплекса или агрегата, образованного с помощью одной или большего количества молекул в растворе, то есть соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и одной или большего количества молекул растворителя. Такие сольваты являются, как правило, кристаллическими твердыми веществами, имеющими по существу постоянное мольное соотношение растворенного вещества и растворителя. Представители растворителей включают в качестве примера, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту, и им подобные. Когда растворителем является вода, образующийся сольват представляет собой гидрат.

Будет понятно, что термин "или фармацевтически приемлемая соль или сольват его стереоизомера", как предполагается, включает все комбинации солей, сольватов и стереоизомеров, такие как сольват фармацевтически приемлемой соли стереоизомера соединения формулы (I).

Термин "аминозащитная группа" использован для обозначения защитной группы, подходящей для предупреждения нежелательных реакций по азоту аминогруппы. Представители аминозащитных групп включают, но без ограничения, формил; ацильные группы, например алканоильные группы, такие как ацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметильные группы, такие как бензил (Bn), тритил (Tr), и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBDMS); и им подобные.

Общие способы получения

Соединения по изобретению могут быть получены из легко доступных исходных веществ, используя следующие общие способы и методики. Несмотря на то, что конкретный аспект настоящего изобретения представлен на схемах, указанных ниже, средним специалистом будет оценено, что все аспекты настоящего изобретения могут быть осуществлены, используя способы, описанные в настоящем изобретении, или используя другие способы, реагенты и исходные вещества, известные среднему специалисту. Также должно быть учтено, там, где проведены обычные или предпочтительные условия для осуществления процесса (то есть температура реакционной смеси, время, мольное соотношение реагентов, растворители, давление, и так далее), могут также быть использованы другие условия, если иное не указано. Оптимальные реакционные условия могут изменяться при использовании конкретных реагентов или растворителя, но такие условия могут быть определены средним специалистом в данной области с помощью рутинной оптимизации способа.

Кроме того, как очевидно среднему специалисту, обычные защитные группы могут быть необходимы для защиты некоторых функциональных групп от протекания нежелательных реакций. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, так же как подходящих условий для защиты и снятия защиты, хорошо известны среднему специалисту. Например, многочисленные защитные группы, и их введение и удаление описаны у T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, и приведены как ссылки в настоящем описании.

В одном из способов синтеза соединение формулы (I) получают как представлено на Схеме A. (Заместители и переменные, представленные в последующих схемах, имеют определения, указанные выше, если иное не обозначено).

Схема A

На Схеме A, L представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, иод, или этокси, или реагент L-R⁴ представляет собой карбоновую кислоту HO-C(O)R⁷, то есть L формально представляет собой гидроксильную группу.

Оптимальные условия реакции для реакционной Схемы A могут изменяться в зависимости от химических свойств реагента L-R⁴, как хорошо известно среднему специалисту.

Например, когда L представляет собой галогеновую уходящую группу, такую как хлор, реакцию, как правило, проводят путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III), со взятым в количестве от около 1 и до около 4 эквивалентов соединения формулы L-R⁴ в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии избытка основания, например, взятого в количестве от около 3 и до около 6 эквивалентов основания, такого как N,N-диизoпропилэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU). Подходящие инертные растворители также включают N,N-диметилформамид, трихлорметан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, тетрагидрофуран, и им подобные. Реакцию, как правило, проводят при температуре в интервале от около -100°C дo около 30°С в течение времени от около четверти часа дo около 2 часов, или пока реакция в основном не завершится. Примеры реагентов формулы L-R⁴, в которой L представляет собой хлор, включают метансульфонилхлорид и ацетилхлорид.

Когда реагент формулы L-R⁴ представляет собой карбоновую кислоту, Схема A представляет собой реакцию амидного связывания, которую, как правило, проводят путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) со взятым в количестве от около 1 и до около 4 эквивалентов соединением карбоновой кислоты L-R⁴ в инертном растворителе, например, N,N-диметилформамиде, в присутствии агента связывания, такого как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (PyBop). Реакцию, как правило, проводят при комнатной температуре, в течение времени от около четверти часа дo около 2 часов, или пока реакция в основном не завершится. Подходящие альтернативные агенты связывания включают 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC), и PyBop, комбинированный с 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (НОАt).

Амидное связывание промежуточного соединения формулы (III) с карбоновой кислотой L-R⁴ альтернативно может быть выполнено путем превращения соединения формулы L-R⁴ в активированный эфир, такой как N-гидроксисукцинимидный эфир (NHS) или п-нитрофенильный эфир, или имидазольную кислоту, которые затем взаимодействуют с промежуточным соединением формулы (III).

Альтернативно, когда реагент L-R⁴ представляет собой жидкость, например этилформиат, реакция может быть выполнена путем растворения соединения формулы (III) в значительном избытке реагента формулы L-R⁴, и нагревания дo температуры в интервале от между около 50°C и до около 100°С в течение времени от около от 12 дo около 24 часов.

Продукт формулы (I) выделяют и очищают с помощью обычных способов. Например, продукт может быть сконцентрирован досуха при пониженном давлении, перенесен в слабый водный раствор кислоты и очищен с помощью ВЭЖХ.

Альтернативно, соединение формулы (I) может быть получено путем N-алкилирования соединения формулы (I), в котором R² представляет собой водород, который может быть получен в соответствии со Схемой A. Реакцию N-алкилирования, как правило, проводят путем взаимодействия соединения формулы (I), в котором R² представляет собой водород, со взятым в количестве от около 1 и до около 4 эквивалентов соединением формулы L'-R², в котором L' представляет собой уходящую группу, такую как иод или бром. Указанную реакцию, как правило, проводят в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид в присутствии взятого от около 2 и до около 4 эквивалентов сильного основания, такого как трет-бутоксид калия. Как правило, реакцию выполняют в интервале температур от около 60°C и примерно до 100°С в течение времени от около 6 и около 24 часов, или пока реакция в основном не завершится.

В еще другом альтернативном способе, соединение формулы (I), в котором R¹ является иным, чем водород, получают с помощью обычных методик из соединений формулы (I), в которых R¹ представляет собой водород.

Промежуточные соединения формулы (III) получают из готовых доступных исходных продуктов. Например, когда углерод, несущий заместитель -OR³, не является хиральным, промежуточное соединение формулы (III) получают с помощью методики, представленной на Схеме B.

Схема B

где L¹ независимо представляет собой галогеновую уходящую группу, такую как бром, хлор или иод. Отрицательно заряженный противоион также присутствует, связанный с положительно заряженным промежуточным соединением формулы (V) или (V').

Вначале, промежуточное соединение формулы (IV) взаимодействует с оксирановым соединением, например, 2-бромметилоксираном (как правило, эпибромгидрином), чтобы образовать азетидиновую соль формулы (V). Эту реакцию, как правило, проводят путем взаимодействия соединения формулы (IV), со взятым от около 2 и до около 4 эквивалентов 2-бромметилоксирана в полярном растворителе, таком как этанол. Реакцию, как правило, проводят при комнатной температуре в течение времени от около 24 и до около 48 часов, или пока реакция в основном не завершится.

Должно быть понятно, что в соответствии с методикой на Схеме B и в соответствии с другими методиками, описанными ниже, в случае необходимости, применение промежуточного соединения формулы (IV), как известно среднему специалисту, может быть обеспечено в форме свободного основания или в виде соли с соответствующей корректировкой условий реакции, если это необходимо.

Промежуточное соединение формулы (V'), в котором R³ представляет собой C_1-3алкил, может быть получено путем контактирования промежуточного соединения формулы (V) со взятым не менее, чем от одного до примерно одного эквивалента соединения формулы L'-R³, где R³ представляет собой C_1-3алкил в инертном растворителе в присутствии от около 1 и до около 3 эквивалентов сильного основания, такого как трет-бутоксид калия или гидрид натрия. Реакцию, как правило, проводят при комнатной температуре в течение времени от около четверти часа до часа, или пока реакция в основном не завершится. Подходящие инертные растворители включают дихлорметан, трихлорметан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, и им подобные.

Кроме того, азетидиновое промежуточное формулы (V) или (V') взаимодействует с амином формулы H₂NR⁵, чтобы обеспечить промежуточное соединение формулы (III). Как правило, промежуточный азетидин растворяют в инертном растворителе, таком как этанол, и взаимодействие осуществляют со взятым от около 1 и до около 8 эквивалентов амина H₂NR⁵. Например, когда амин H₂NR⁵ представляет собой летучий реагент, такой как метиламин, предпочтительно, используют амин в количестве, взятый от около 5 и до около 7 эквивалентов. Реакцию, как правило, проводят при температуре от примерно 50°C и до примерно 100°С в течение времени от около 12 и около 24 часов, или пока реакция в основном не завершится.

Промежуточное соединение формулы (III), в котором R⁵ представляет собой водород, может быть получено из азетидинового промежуточного формулы (V) или (V'), используя формиат аммония вместо аммиака, то есть вместо реагента формулы H₂NR⁵, обозначенного на Схеме B. Альтернативно, для получения промежуточного соединения формулы (III), где R⁵ представляет собой водород, азетидиновое кольцо формулы (V) или (V') может быть раскрыто реакцией с азидом, таким как азид натрия, с последующим осуществлением реакции восстановления, чтобы обеспечить промежуточное соединение формулы (III), или кольцо может быть раскрыто с помощью реакции с гидроксидом аммония.

Как описано подробно в Примере 4a, когда R³ и R⁵ представляют собой водород и углерод, несущий заместитель -OR³ не является хиральным, промежуточное соединение формулы (III) может быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с оксиранилметильным соединением, имеющим защищенный атом азота, с последующим снятием защиты. Одним из пригодных реагентов является 2-оксиранилметилизоиндол-1,3-дион, как правило, эпоксипропилфталимид, который взаимодействует с промежуточным соединением формулы (IV), чтобы образовать промежуточное соединение, в котором фталимидилзамещенная 2-гидроксипропильная группа:

связана с атомом азота aзабициклооктанового кольца формулы (IV). Фталимидильную группу затем удаляют при нагревании до кипения с обратным холодильником в гидразине с образованием промежуточного соединения формулы (III), в котором R³ и R⁵ представляют собой водород.

Промежуточное соединение формулы (III), в котором R³ и R⁵ представляют собой водород, может также быть получено с помощью реакции азетидина формулы (V) с анионом фталимида и последующей обработкой гидразином.

В альтернативном способе синтеза, промежуточное соединение формулы (III), в котором R³ представляет собой водород, может быть получено с помощью реакции промежуточного соединения формулы (IV) с защищенным промежуточным соединением формулы (VI):

с последующей стадией снятия защиты. В формуле (VI), P¹ представляет собой аминозащищенную группу, L' представляет собой галогеновую уходящую группу, и звездочка обозначает хиральный центр. Способ с использованием промежуточного соединения формулы (VI) является применимым для получения различных форм промежуточного соединения формулы (III), в котором стереохимия на центре, отмеченном с помощью звездочки, конкретно является (R) или (S), так же как для получения нехиральных форм промежуточного соединения формулы (III).

Как правило, промежуточное соединение формулы (IV) взаимодействуют со взятым от около 1 и до около 2 эквивалентов промежуточным соединением формулы (VI) в полярном растворителе, таком как метанол, в присутствии большего, чем один эквивалент количества основания, такого как N,N-диизoпропилэтиламин. Реакцию, как правило, проводят при температуре от примерно 60°C и до примерно 100°С в течение времени от около 12 и до около 24 часов, или пока реакция в основном не завершится. Защитную группу P¹ удаляют с помощью обычной методики, чтобы обеспечить промежуточное соединение формулы (III). Пригодной защитной группой P¹ является Boc, которую, как правило, удаляют обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота.

В еще другом альтернативном процессе получения промежуточного соединения формулы (III), промежуточное соединение формулы (VI) может вначале быть превращено в цикличную форму формулы (VII):

перед выполнением реакции с промежуточным соединением формулы (IV), чтобы обеспечить промежуточное соединение формулы (III). Промежуточное соединение формулы (VII), как правило, получают путем растворения промежуточного соединения формулы (VI) в инертном растворителе, например, тетрагидрофуране, в присутствии основания, например гидроксида натрия. Реакцию соединения формулы (VII) с соединением формулы (IV), чтобы обеспечить промежуточное соединение формулы (III), как правило, выполняют путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) со взятым от около 1 и до около 4 эквивалентов промежуточным соединением формулы (VII) в полярном растворителе, таком как метанол. Реакцию, как правило, проводят при температуре от примерно 60°C дo примерно 100°С в течение времени от около часа и до около 4, часов, или пока реакция в основном не завершится. Защитную группу P¹ удаляют с помощью обычной методики, чтобы обеспечить промежуточное соединение формулы (III).

Защищенное промежуточное соединение формулы (VI) может быть получено из оксирана, как представлено на Схеме С для конкретного примера образования Boc-защищенного хирального промежуточного соединения формулы (VI'), используя хиральный оксиран. Реакция является одинаково пригодной для получения нехиральных соединений формулы (VI).

Схема C

Как показано на Схеме C, бензиламин 2 контактирует с по крайней мере одним эквивалентом хирального оксирана формулы 1 в неполярном растворителе, таком как гексан или толуол, чтобы образовать 2-гидроксипропиламин формулы 3. Реакцию, как правило, проводят при комнатной температуре в течение времени от около 12 и до около 24 часов, или пока реакция в основном не завершится. Промежуточное соединение формулы 3, как правило, взаимодействует с небольшым избытком ди-трет-бутилдикарбоната (как правило, (Boc)₂O, например, около 1,1 эквивалента, в атмосфере водорода в присутствии катализатора из переходного металла, чтобы обеспечить Boc-защищенное промежуточное соединение формулы (VI'). Реакцию, как правило, проводят при комнатной температуре в течение времени от около 8 дo около 24 часов.

Способ получения промежуточного соединения формулы (IV) показан на Схеме D.

Схема D

Защищенный аминоазабициклооктан, или как правило, аминотропан формулы 5, вначале взаимодей