Замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция, содержащая такое производное
Патент 2394560
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/167 - имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол
- A61P19/08 - для лечения заболеваний костей, например рахита, болезни Педжета
- A61P19/10 - остеопороза
- A61P35/04 - специально против метастаза
- C07C233/76 - с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода углеводородного радикала, замещенного атомами кислорода с двойными связями
- C07C237/22 - с ацилированными атомами азота аминогрупп, связанными с углеродным скелетом кислотной части (пептиды C07K)
Замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция, содержащая такое производное
Иллюстрации
Настоящее изобретение относится к новым замещенным пропанамидным производным общей формулы (I'),
а также к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям на их основе, обладающим супрессивной активностью против резорбции кости и уменьшения плотности кости, снижающим концентрацию кальция в крови. Также настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I') или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтических композиций на их основе для изготовления лекарственных средств, способам супрессии резорбции кости и уменьшения костной массы, снижения концентрации кальция в крови, а также способу профилактики или лечения метаболического заболевания кости. Значения m, n и заместителей R5-R9 указаны в формуле изобретения. 10 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 табл.
Реферат
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к замещенному пропанамидному производному или его фармакологически приемлемой соли, которые являются полезными для профилактики или лечения метаболического заболевания кости, такого как остеопороз, гиперкальциемия, раковые метастазы в кости, заболевание периодонта, болезнь кости Педжета или остеоартроз.
Предпосылки создания изобретения
Как правило, при нормальном костном метаболизме резорбция кости остеокластами сбалансирована костеобразованием при помощи остеобластов с поддержанием гомеостаза. Считают, что дисбаланс между резорбцией кости и костеобразованием вызывает метаболические заболевания кости. Кости удерживают около 99% общего количества кальция в живом организме и играют важную роль в поддержании постоянной концентрации кальция в крови путем костеобразования и резорбции кости. Если происходит аномальное образование и активация остеокластов, которые в основном ответственны за резорбцию кости, резорбция кости ускоряется с повышением концентрации кальция в крови, вызывая, таким образом, метаболические заболевания кости, такие как гиперкальциемия.
Традиционно при метаболических заболеваниях кости проводилась гормоно-заместительная терапия с использованием эстрогена или т.п., или вводили терапевтические средства, такие как бисфосфонат или кальцитонин, которые подавляют активность остеокластов (см. Непатентный документ 1). Однако ни одно из существующих средств не является удовлетворительным для существенного лечения гиперкальциемии или метаболических заболеваний кости, и поэтому желательна разработка средств, обладающих высокой терапевтической эффективностью.
На сегодняшний день известны следующие замещенные пропанамидные производные.
(1) Патентный документ 1 раскрывает фенилаланиновые производные, представленные в табл.1, обладающие анальгетическим эффектом и сосудорасширяющим эффектом, и как ожидается, они должны обладать терапевтическим эффектом, например, при синдромах церебрального паралича. Однако в этом документе вообще ничего не говорится об активности, направленной на супрессию резорбции кости (см. Патентный документ 1).
Табл.1
(2) Патентный документ 2 раскрывает фенилаланиновые производные, представленные в табл.2, обладающие активностью ингибирования катепсина B, но в этом документе вообще ничего не говорится об активности, направленной на супрессию резорбции кости (см. Патентный документ 2).
| Таблица 2 | ||||||
| No. | R1b | R2b | R1b+R2b | R3b | R4b | R5b |
| 1 | H | H | I | 4-(2-пиридин-4-ил-амино-тиазол-4-ил)фенил | H | |
| 2 | H | H | I | (4-морфолин-4-ил)фенил | H | |
| 3 | H | H | I | морфолин-4-ил | H | |
| 4 | циклопропил | I | (4-морфолин-4-ил)фенил | H | ||
| 5 | H | H | I | (4-морфолин-4-ил)фенил | CH3 | |
| 6 | H | H | I | 4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-тиазол-4-ил]фенил | H | |
| 7 | H | H | CH3 | (4-морфолин-4-ил)фенил | H | |
| 8 | H | H | CH2CH3 | (4-морфолин-4-ил)фенил | H |
(3) Патентный документ 3 раскрывает фенилаланиновые производные, представленные в табл.3, обладающие активностью ингибирования катепсина S, но в этом документе вообще ничего не говорится об активности, направленной на супрессию резорбции кости (см. Патентный документ 3).
| Таблица 3 | ||
| No. | (R1c)m | (R2c)n |
| 1 | 3,4-дихлор | 3-метил |
| 2 | H | 3-бром |
| 3 | 2-толилокси | 3-метил |
| 4 | 3-(2-метилтиазол-4-ил) | H |
| 5 | 3-циано | H |
| 6 | 4-метил | 3-метил |
| 7 | 3-метил | 4-(4-диметиламинофенил) |
| 8 | 2,4,5-триметил | H |
| 9 | 3-бром-4-метил | H |
| 10 | 4-метокси-3,5-диметил | H |
| 11 | 4-бензоилокси-3,5-диметил | H |
| 12 | 3,5-дихлор | 3-метил |
| 13 | 2-хлор-3-метил | H |
| 14 | 2,3-диметил | 3-метил |
| 15 | 3,5-диметил | 3-метил |
| 16 | 3-хлор | 3-метил |
| 17 | 3-метил | 4-метокси |
| 18 | 3-метил | 4-фенокси |
| 19 | 3-метил | 4-(4-хлорфенокси) |
| 20 | 3-метил | 4-(2-метоксипиридин-5-ил) |
| 21 | 3-метил | 4-(2,4-диметоксипиридин-5-ил) |
| 22 | 3-метил | 4-(3-ацетилфенил) |
| 23 | 3-метил | 4-(4-гидроксифенил) |
| 24 | 3-метил | 4-(2-ацетилфенил) |
| 25 | 3-метил | 4-(2,5-дихлорфенил) |
| 26 | 3-метил | 4-(2,4-диметоксифенил) |
| 27 | 3-метил | 4-(3-гидроксиметилфенил) |
| 28 | 3-метил | 4-(5-фтор-2-метилфенил) |
| 29 | 3-метил | 4-(4-гидроксиметилфенил) |
| 30 | 3-метил | 4-(3,4-диметоксифенил) |
| 31 | 3-метил | 4-(3-аминофенил) |
| 32 | 3-метил | 4-(2,3-диметоксифенил) |
| No. | (R1c)m | (R2c)n |
| 33 | 3-метил | 4-(4-хлорфенил) |
| 34 | 3-метил | 4-(пиридин-4-ил) |
| 35 | 3-метил | 4-(4-цианофенил) |
| 36 | 3-метил | 4-(тиофен-3-ил) |
| 37 | 3-метил | 4-(пиридин-3-ил) |
| 38 | 3-метил | 4-(3-нитрофенил) |
| 39 | 3-метил | 4-(2-нитрофенил) |
| 40 | 3-метил | 4-фенил |
| 41 | 3-метил | 4-(3-метилфенокси) |
| 42 | 3-метил | 4-трет-бутил |
| 43 | 3-метил | 4-трифторметил |
| 44 | 3-метил | 3-трифторметил |
| 45 | 3-метил | 4-бензилокси |
| 46 | 3-метил | 4-фтор |
| 47 | 3-метил | 4-нитро |
| 48 | 3-метил | 4-хлор |
| 49 | 3-метил | 4-бром |
| 50 | 3-метил | 4-циано |
| 51 | 3-метил | 2-трифторметил |
| 52 | 3-метил | 3-метил |
| 53 | 3-метил | 3,4-дифтор |
| 54 | 3-метил | 3-фтор |
| 55 | 3-метил | 4-метил |
| 56 | 3-метил | 4-ацетамидо |
| 57 | 3-метил | 3,4-дихлор |
| 58 | 3-метил | 3,5-дифтор |
| 59 | 3-метил | 3,5-дихлор |
| 60 | 3-метил | 4-гидрокси |
| 61 | 3-метил | 4-трет-бутокси |
| 62 | 3-метил | 4-иод |
| 63 | H | 3-метокси |
[Патентный документ 1] Патент США № 4004008
[Патентный документ 2] Международная публикация № WO 2004/026851
[Патентный документ 3] Международная публикация № WO 2004/084842
[Непатентный документ 1] Mohammad M. Iqbal, et al., Missouri Medicine, 2002, vol. 99, p. 19.
Раскрытие настоящего изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение замещенного пропанамидного производного или его фармакологически приемлемой соли, которые являются полезными для профилактики или лечения метаболического заболевания кости, такого как остеопороз, гиперкальциемия, раковые метастазы в кости, заболевание периодонта, болезнь кости Педжета или остеоартроз.
Авторами настоящего изобретения были проведены глубокие исследования соединений, обладающих отличной активностью, направленной на снижение концентрации кальция в крови, и активностью, направленной на супрессию уменьшения костной массы, и, как результат, было обнаружено, что замещенное пропанамидное производное общей формулы (I) (далее указано как соединение по настоящему изобретению) обладает низкой токсичностью, показывает благоприятную фармакокинетику и обладает отличной активностью, направленной на супрессию резорбции кости, и активностью снижения концентрации кальция в крови, а также связанной с этим активностью, направленной на супрессию уменьшения плотности кости, и является полезным для профилактики или лечения метаболических заболеваний кости, таких как, остеопороз, гиперкальциемия, раковые метастазы в кости, заболевание периодонта, болезнь кости Педжета или остеоартроз. Таким образом, было создано настоящее изобретение. Настоящее изобретение описано ниже.
Настоящее изобретение обеспечивает
(1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для применения в качестве средства для супрессии резорбции кости:
[где
R1 представляет собой С6-C10 арильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей α, или 5-10-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей α;
R2 представляет собой С6-C10 арильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей α, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей α, или 3-6-членные гетероциклильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей α; и
X представляет собой гидроксильную группу, С1-C6 алкоксигруппу, С1-C6 алкоксигруппу, которая замещена гидроксильной группой, или группу формулы N(R3)R4 (где R3 и R4 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей β, С1-C6 галогеналкильную группу, С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, С1-C6 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксильной группой, С3-C6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей α, С2-C6 алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей α, С6-C10 арильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей α, или 5-10-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей α; или
R3 и R4, вместе с атомом азота, с которым R3 и R4 связаны, образуют 3-6-членную гетероциклильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей β), где
группа заместителей α представляет собой группу, содержащую гидроксильные группы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, C1-C6 диалкиламиногруппы, C3-C6 циклоалкиламиногруппы, ацетамидогруппы, атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, 3-6-членные гетероциклильные группы, C3-C6 циклоалкенильные группы, C6-C10 арильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ, C1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C2-C6 алкенилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C2-C6 алкинилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C3-C6 циклоалкилоксигруппы, 3-6-членные гетероциклилоксигруппы, C6-C10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ, C1-C6 алкиленоксигруппы, C1-C6 алкилендиоксигруппы, C1-C6 алкилтиогруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C1-C6 галогеналкилтиогруппы, C1-C6 алкилсульфонильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C1-C6 галогеналкилсульфонильные группы, C1-C6 алкилкарбонильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C1-C6 галогеналкилкарбонильные группы и C6-C10 арилкарбонильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ;
Группа заместителей β представляет собой группу, содержащую карбоксильные группы, C1-C6 алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, цианогруппы, аминогруппы, тиольные группы, C1-C6 алкилтиогруппы, C2-C6 ацильные группы, ацетамидогруппы, N-C6-C10 арилацетамидогруппы, C1-C6 алкоксикарбониламидогруппы, группы мочевины, C3-C6 циклоалкильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ, C3-C6 циклоалкенильные группы, 3-6-членные гетероциклильные группы, C2-C6 алкенильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ, C2-C6 алкинильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ, C6-C10 арильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ, C1-C6 алкоксигруппы, C6-C10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ, C3-C6 циклоалкилоксигруппы, и оксимную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей γ; и
Группа заместителей γ представляет собой группу, содержащую атомы водорода, гидроксильные группы, цианогруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, C1-C6 диалкиламиногруппы, C2-C6 циклические аминогруппы, атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C1-C6 галогеналкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, C2-C6 ацилоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкилоксигруппы, C1-C6 алкилендиоксигруппы и фенильные группы].
Предпочтительными примерами указанной выше композиции являются:
(2) композиция по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей α, или пиридильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей α;
(3) композиция по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей α;
(4) композиция по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы, содержащей C1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C2-C6 алкенилоксигруппы и C6-C10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ;
(5) композиция по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой 4-(пропокси)фенильную, 4-(изобутилокси)фенильную, 4-[(циклопропил)метокси]фенильную, 4-[2-(циклопропил)этокси]фенильную, 4-[3-(циклопропил)пропокси]фенильную, 4-[(циклобутил)метокси]фенильную, 4-[(циклопентил)метокси]фенильную, 4-[2-(циклопентил)этокси]фенильную, 4-[2-(фенил)этокси]фенильную, 4-[2-(4-метоксифенил)этокси]фенильную, 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]фенильную, 4-[(2,2-дифторциклопропан-1-ил)метокси]фенильную, 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную, 4-(3,3,3-трифторпропокси)фенильную, 4-(4,4,4-трифторбутокси)фенильную, 4-[((E)-бутен-2-ил)окси]фенильную, 4-[4-(трифторметил)фенокси]фенильную, 4-(4-метоксифенокси)фенильную, 4-(4-хлорфенокси)фенильную или 4-(4-фторфенокси)фенильную группу;
(6) композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой С6-C10 арильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей α;
(7) композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей α;
(8) композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы, содержащей атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, C3-C6 циклоалкилоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 алкилтиогруппы, C1-C6 галогеналкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы;
(9) композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой 4-фторфенильную, 4-хлорфенильную, 4-(этил)фенильную, 4-(пропил)фенильную, 4-(изопропил)фенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(циклопропил)фенильную, 4-метоксифенильную, 4-(этокси)фенильную, 4-(изопропилокси)фенильную, 4-(циклопропилокси)фенильную, 4-(дифторметокси)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную, 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную, 4-метилтиофенильную, 4-трифторметилтиофенильную или 4-(1-пирролил)фенильную группу;
(10) композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой 4-(этил)фенильную, 4-(пропил)фенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(циклопропил)фенильную, 4-(этокси)фенильную, 4-(изопропилокси)фенильную, 4-(циклопропилокси)фенильную, 4-(дифторметокси)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную, 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную, 4-метилтиофенильную или 4-(1-пирролил)фенильную группу;
(11) композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(10), где X представляет собой группу формулы N(R3)R4 (где R3 представляет собой С1-C6 галогеналкильную группу, С1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена группами, выбранными из группы заместителей β, или С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, и R4 представляет собой атом водорода);
(12) фармацевтическая композиция по указанному выше пункту (11), где R3 представляет собой С1-C6 галогеналкильную группу, С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, С1-C5 алкилметильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей β, С6-C10 арилметильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей β, или С3-C6 циклоалкилметильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей β;
(13) фармацевтическая композиция по указанному выше пункту (11), где R3 представляет собой С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, или С3-C6 циклоалкил-C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой;
(14) фармацевтическая композиция по указанному выше пункту (11), где R3 представляет собой С2-C4 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, или С3-C6 циклоалкил-C2-C4 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой;
(15) фармацевтическая композиция по указанному выше пункту (11), где R3 представляет собой (1-гидроксициклопропил)метильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 2-ацетоксиэтильную, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу; и
(16) фармацевтическая композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(15), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (I-a):
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает
(17) соединение общей формулы (I') или его фармакологически приемлемую соль:
[где
R5 и R6 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый независимо представляет собой группу, выбранную из группы, содержащей нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, C1-C6 диалкиламиногруппы, C3-C6 циклоалкиламиногруппы, ацетамидогруппы, атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, 3-6-членные гетероциклильные группы, C3-C6 циклоалкенильные группы, C6-C10 арильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ, C1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C2-C6 алкенилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C2-C6 алкинилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C3-C6 циклоалкилоксигруппы, 3-6-членные гетероциклилоксигруппы, C6-C10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ, C1-C6 алкиленоксигруппы, C1-C6 алкилендиоксигруппы, C1-C6 алкилтиогруппы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6 галогеналкилтиогруппы, C1-C6 алкилсульфонильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C1-C6 галогеналкилсульфонильные группы, C1-C6 алкилкарбонильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей β, C1-C6 галогеналкилкарбонильные группы, и C6-C10 арилкарбонильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей γ;
R7 представляет собой атом водорода, С1-C6 алкильную группу, С1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, С1-C6 галогеналкильную группу, С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, или С3-C6 циклоалкил-C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой;
R8 и R9 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет собой группу, выбранную из группы, содержащей атомы галогена, C1-C3 алкильные группы, C1-C3 галогеналкильные группы и C1-C3 алкоксигруппы;
m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;
группа заместителей β представляет собой группу, содержащую карбоксильные группы, C1-C6 алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, цианогруппы, аминогруппы, тиольные группы, C1-C6 алкилтиогруппы, C2-C6 ацильные группы, ацетамидогруппы, N-C6-C10 арилацетамидогруппы, C1-C6 алкоксикарбониламидогруппы, группы мочевины, C3-C6 циклоалкильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей γ, C3-C6 циклоалкенильные группы, 3-6-членные гетероциклильные группы, C2-C6 алкенильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей γ, C2-C6 алкинильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей γ, C6-C10 арильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-C6 алкоксигруппы, C6-C10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей γ, C3-C6 циклоалкилоксигруппы, и оксимную группу, которая может быть замещена группами, выбранными из группы заместителей γ; и
Группа заместителей γ представляет собой группу, содержащую атомы водорода, гидроксильные группы, цианогруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, C1-C6 диалкиламиногруппы, C2-C6 циклические аминогруппы, атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, C2-C6 ацилоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкилоксигруппы, C1-C6 алкилендиоксигруппы и фенильные группы].
Предпочтительными примерами указанного выше соединения или его фармакологически приемлемой соли являются:
(18) соединение или его фармакологически приемлемая соль по указанному выше пункту (17), где R5 представляет собой атом галогена, С1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей β, С1-C6 галогеналкильную группу, С3-C6 циклоалкильную группу, С1-C6 алкоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей β, С1-C6 галогеналкоксигруппу, С3-C6 циклоалкилоксигруппу, С2-C6 алкенилоксигруппу или С6-C10 арилоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей γ;
(19) соединение или его фармакологически приемлемая соль по указанному выше пункту (17), где R5 представляет собой С1-C6 алкоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей β, С1-C6 галогеналкоксигруппу, С2-C6 алкенилоксигруппу или С6-C10 арилоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей γ;
(20) соединение или его фармакологически приемлемая соль по указанному выше пункту (17), где R5 представляет собой группу пропокси, изобутилокси, (циклопропил)метокси, 2-(циклопропил)этокси, 3-(циклопропил)пропокси, (циклобутил)метокси, (циклопентил)метокси, 2-(циклопентил)этокси, 2-(фенил)этокси, 2-(4-метоксифенил)этокси, 2-(4-хлорфенил)этокси, (2,2-дифторциклопропан-1-ил)метокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, ((E)-бутен-2-ил)окси, 4-(трифторметил)фенокси, 4-метоксифенокси, 4-хлорфенокси или 4-фторфенокси;
(21) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(20), где R6 представляет собой группу, выбранную из группы, содержащей атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, C3-C6 циклоалкилоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 алкилтиогруппы, C1-C6 галогеналкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы;
(22) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(20), где R6 представляет собой атом фтора или хлора, или этильную, пропильную, изопропильную, трифторметильную, циклопропильную, метокси, этокси, изопропилокси, циклопропилокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, метилтио, трифторметилтио, или пирролильную группу;
(23) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(20), где R6 представляет собой этильную, пропильную, трифторметильную, циклопропильную, этокси, изопропилокси, циклопропилокси, дифторметокси, трифторметокси, или 2,2-дифторэтокси группу;
(24) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(23), где R7 представляет собой С1-C3 алкильную группу, С1-C3 алкокси-C2-C4 алкильную группу, С2-C4 галогеналкильную группу, С2-C4 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, или С3-C6 циклоалкил-C2-C4 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой;
(25) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(23), где R7 представляет собой С2-C4 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой или С3-C6 циклоалкил-C2-C4 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой;
(26) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(23), где R7 представляет собой (1-гидроксициклопропил)метильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 2-ацетоксиэтильную, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу;
(27) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(26), где R8 представляет собой атом хлора, атом фтора или метильную группу;
(28) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(26), где R8 представляет собой атом фтора;
(29) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(28), где R9 представляет собой атом хлора, атом фтора или метильную группу;
(30) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(28), где R9 представляет собой атом фтора;
(31) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(30), где m имеет значение 0 или 1;
(32) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(31), где n имеет значение 0 или 1;
(33) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(32), где общая формула (I') представляет собой общую формулу (I'-a):
(34) соединение или его фармакологически приемлемая соль по указанному выше пункту (17), где соединение общей формулы (I') представляет собой любое из следующих соединений:
4-(циклопропилметокси)-N-{1-[4-(циклопропилокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид,
N-{1-(4-циклопропилбензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(циклопропилметокси)бензамид,
4-(циклопропилметокси)-N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид,
4-(циклопропилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,
4-(циклопропилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}бензамид,
4-(3-циклопропилпропокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,
N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)-бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
4-(2,2-дифторэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,
4-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,
N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,
N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,
N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,
N-{2-(метиламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{2-{[(2R)-2-гидроксипропил]амино}-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{2-[(2-фторэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)-бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{2-амино-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид, и
N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид; и
(35) соединение или его фармакологически приемлемая соль по указанному выше пункту (34), где абсолютная конфигурация представляет собой S.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает:
(36) фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(35), в качестве активного ингредиента;
(37) фармацевтическую композицию по указанному выше пункту (36) для применения в качестве средства для супрессии резорбции кости;
(38) фармацевтическую композицию по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37), для применения для снижения концентрации кальция в крови;
(39) фармацевтическую композицию по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37), для применения для супрессии уменьшения массы кости; и
(40) фармацевтическую композицию по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37), для применения для улучшения костного метаболизма.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает:
(41) фармацевтическую композицию по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37), для применения для профилактики или лечения метаболического заболевания кости;
(42) фармацевтическую композицию по указанному выше пункту (41), где метаболическое заболевание кости представляет собой остеопороз;
(43) фармацевтическую композицию по указанному выше пункту (41), где метаболическое заболевание кости представляет собой гиперкальциемию; и
(44) фармацевтическую композицию по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37), для применения для супрессии раковых метастазов в кости.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает:
(45) способ улучшения костного метаболизма путем введения эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37), млекопитающему;
(46) способ профилактики или лечения метаболического заболевания кости, где млекопитающему вводят эффективное количество фармацевтической композиции по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37);
(47) способ профилактики или лечения остеопороза, где млекопитающему вводят эффективное количество фармацевтической композиции по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37); и
(48) применение соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(35) для получения фармацевтической композиции для супрессии резорбции кости.
(Определения, предпочтительные группы и т.д.)
Из указанной выше Группы замест