Ингибиторы dpp-iv для лечения нейродегенерации и когнитивных расстройств

Ингибиторы dpp-iv для лечения нейродегенерации и когнитивных расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к применению ингибитора дипептидилпептидазы IV (ингибитора DPP-IV) или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения нейродегенеративных расстройств, когнитивных расстройств, для улучшения памяти (и кратковременной, и долговременной) и способности к обучению.

Понятие «ингибитор DPP-IV» обозначает молекулу, которая подавляет ферментативную активность DPP-IV и функционально родственных ферментов, например, на 1-100% или 20-80% подавления, и особенно сохраняет активность молекул субстратов, к которым относятся, но ими не ограничиваются, глюкагоноподобный пептид-1, желудочный ингибиторный полипептид, пептид гистидин метионин, вещество Р, нейропептид Y и другие молекулы, обычно содержащие остатки аланина или пролина во втором положении с аминоконца. Лечение ингибиторами DPP-IV пролонгирует длительность действия пептидных субстратов и повышает уровни их интактных сохраненных форм, что приводит к спектру биологических активностей, важных для описываемого изобретения.

DPP-IV может применяться для контроля метаболизма глюкозы, поскольку к субстратам этого фермента относятся инсулинотропные гормоны глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и желудочный ингибиторный пептид (ЖИП). ГПП-1 и ЖИП активны только в интактных формах; удаление двух N-концевых аминокислот приводит к их инактивации. In vivo введение синтетических ингибиторов DPP-IV предупреждает N-концевое разрушение ГПП-1 и ЖИП, что приводит к более высоким концентрациям этих гормонов в плазме, повышенной секреции инсулина и, в результате, к повышенной толерантности к глюкозе. Для этой цели исследуют способность химических соединений ингибировать ферментативную активность очищенного CD26/DPP-IV. Вкратце, активность CD26/DPP-IV измеряется in vitro благодаря способности этого фермента расщеплять синтетический субстрат Gly-Pro-p- нитроанилид (Gly-Pro-pHA). В результате осуществляемого DPP-IV расщепления Gly-Pro-pHA высвобождается продукт p-нитроанилид (рНА), степень появления которого прямо пропорциональна активности фермента. Подавление активности фермента специфическими ингибиторами фермента снижает разрушение рНА. Более строгое взаимодействие между ингибитором и ферментом приводит к более медленной скорости разрушения рНА. Таким образом, степень подавления скорости накопления рНА является непосредственным показателем интенсивности ферментного подавления. Накопление рНА измеряется спектрофотометром. Константа ингибирования, Ki, для каждого соединения определяется путем инкубирования определенных количеств фермента с несколькими различными концентрациями ингибитора и субстрата.

В контексте настоящего изобретения понятие «ингибитор DPP-IV» также относится к действующим метаболитам и их пролекарствам, например действующим метаболитам и пролекарствам ингибиторов DPP-IV. Понятие «метаболит» означает действующее производное ингибитора DPP-IV, образуемое в результате метаболизма ингибитора DPP-IV. Понятие «пролекарство» означает соединение, которое в результате метаболизма становится ингибитором DPP-IV или тем же метаболитом (метаболитами), в который преобразуется ингибитор DPP-IV.

Ингибиторы DPP-IV известны в данной области техники. В последующих ссылках приводятся примеры ингибиторов DPP-IV.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в приводящихся ниже заявках на патенты: WO 02053548, особенно соединения 1001-1293 и примеры 1-124, WO 02067918, особенно соединения 1000-1278 и 2001-2159, WO 02066627, особенно описанные примеры, WO 02/068420, особенно все соединения, конкретно перечисленные в примерах I-LXIII, и описанные их соответствующие аналоги, также предпочтительными являются соединения 2(28), 2(88), 2(119), 2(136), описанные в таблице, в которой приводятся значения IC50, WO 02083128, например, в пунктах формулы изобретения 1-5, особенно соединения, описанные в примерах 1-13 и пунктах формулы изобретения 6-10, US 2003096846, особенно конкретно описанные соединения, WO 2004/037181, особенно примеры 1-33, и наиболее предпочтительно соединения, описанные в пунктах формулы изобретения 3-5, WO 0168603, особенно соединения примеров 1-109, ЕР1258480, особенно соединения примеров 1-60, WO 0181337, особенно примеры 1-118, WO 02083109, особенно примеры 1А-1Г, WO 030003250, особенно соединения примеров 1-166, наиболее предпочтительно 1-8, WO 03035067, особенно соединения, описанные в примерах, WO 03/035057, особенно соединения, описанные в примерах, US 2003216450, особенно примеры 1-450, WO 99/46272, особенно соединения пунктов формулы изобретения 12, 14, 15 и 17, WO 0197808, особенно соединения пункта формулы изобретения 2, WO 03002553, особенно соединения примеров 1-33, WO 01/34594, особенно соединения, описанные в примерах 1-4, WO 02051836, особенно примеры 1-712, ЕР1245568, особенно примеры 1-7, ЕР1258476, особенно примеры 1-32, US 2003087950, особенно описанные примеры, WO 02/076450, особенно примеры 1-128, WO 03000180, особенно примеры 1-162, WO 03000181, особенно примеры 1-66, WO 03004498, особенно примеры 1-33, WO 0302942, особенно примеры 1-68, US 6482844, особенно описанные примеры, WO 0155105, особенно соединения, перечисленные в примерах 1 и 2, WO 0202560, особенно примеры 1-166, WO 03004496, особенно примеры 1-103, WO 03/024965, особенно примеры 1-54, WO 0303727, особенно примеры 1-209, WO 0368757, особенно примеры 1-88, WO 03074500, особенно примеры 1-72, примеры 4.1-4.23, примеры 5.1-5.10, примеры 6.1-6.30, примеры 7.1-7.23, примеры 8.1-8.10, примеры 9.1-9.30, WO 02038541, особенно примеры 1-53, WO 02062764, особенно примеры 1-293, предпочтительно соединение примера 95 (2-{{3-(аминометил)-4-бутокси-2-неопентил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолинил}окси} ацетамидгидрохлорид), WO 02308090, особенно примеры с 1-1 по 1-109, примеры с 2-1 по 2-9, пример 3, примеры с 4-1 по 4-19, примеры с 5-1 по 5-39, примеры с 6-1 по 6-4, примеры с 7-1 по 7-10, примеры с 8-1 по 8-8, примеры с 7-1 по 7-7 на с.90, примеры с 8-1 по 8-59 на сс. 91-95, примеры с 9-1 по 9-33, примеры с 10-1 по 10-20, US 2003225102, особенно соединения 1-115, соединения примеров 1-121, предпочтительно соединения от а) до z), от аа) до az), от ba) до bz), от са) до cz) и от da) до dk), WO 0214271, особенно примеры 1-320, и US 2003096857, WO 2004/052850, особенно конкретно описанные соединения, например, 1-42, и соединения пункта формулы изобретения 1, DE 10256264 А1, особенно описанные соединения, например, 1-181 и соединения пункта формулы 5, WO 04/076433, особенно соединения, конкретно описанные, например, перечисленные в табл.А, предпочтительно соединения, перечисленные в табл.Б, предпочтительно соединения I-XXXXVII, или соединения пунктов 6-49, WO 04/071454, особенно конкретно описанные соединения, например соединения 1-53 или соединения таблиц с Ia no If, или соединения пунктов формулы изобретения 2-55, WO 02/068420, особенно соединения, конкретно описанные, например, соединения I-LXIII, или продукт Beispiele I и аналоги 1-140, или продукт Beispiele 2 и аналоги 1-174, или продукт Beispiele 3 и аналог 1, или продукты Beispiele 4 и 5, или продукт Beispiele 6 и аналоги 1-5, или продукт Beispiele 7 и аналоги 1-3, или продукт Beispiele 8 и аналог 1, или продукт Beispiele 9, или продукт Beispiele 10 и аналоги 1-531, а также предпочтительные соединения пункта формулы изобретения 13, WO 03/000250, особенно конкретно описанные соединения, например соединения 1-166, предпочтительно соединения примеров 1-9, WO 03/024942, особенно конкретно описанные соединения, например, 1-59, соединения в таблице 1 (1-68), соединения пунктов формулы изобретения 6, 7, 8, 9, WO 03024965024942, особенно конкретно описанные соединения, например, 1-54, WO 03002593, особенно конкретно описанные соединения, например, соединения в табл.1 или в пунктах формулы изобретения 2-15, WO 03037327, особенно соединения, конкретно описанные, например, соединения в примерах 1-209 WO 03/000250, особенно соединения, например конкретно описанные соединения 1-166, предпочтительно соединения в примерах 1-9, WO 03/024942, особенно соединения, например конкретно описанные соединения 1-59, соединения таблицы 1 (1-68), соединения пунктов формулы изобретения 6, 7, 8, 9, WO 03024965024942, особенно соединения, конкретно описанные, например, соединения 1-54, WO 03002593, особенно соединения, конкретно описанные, например, соединения табл.1 или пунктов формулы изобретения 2-15, WO 03037327, особенно соединения, конкретно описанные, например, соединения примеров 1-209, WO 0238541, WO 0230890, WO 03/000250, особенно соединения, конкретно описанные, например, соединения 1-166, предпочтительно соединения примеров 1-9, WO 03/024942, особенно соединения, конкретно описанные, например, соединения 1-59, соединения табл.1 (1-68), соединения пунктов формулы изобретения 6, 7, 8, 9, WO 03024965, особенно соединения, конкретно описанные, например, соединения 1-54, WO 03002593, особенно соединения, конкретно описанные, например, соединения табл.1 или пунктов формулы изобретения 2-15, WO 03037327, особенно соединения, конкретно описанные, например, соединения примеров 1-209, WO 0238541, особенно соединения, конкретно описанные, например, соединения примеров 1-53, WO 03/002531, особенно соединения, конкретно описанные, предпочтительно соединения, перечисленные на сс.9-13, наиболее предпочтительно соединения примеров 1-46, а также предпочтительное соединение примера 9, патент US 6395767, предпочтительно соединения примеров 1-109, более предпочтительно соединение примера 60, патентная заявка US 09/788173, зарегистрированная 16 февраля 2001 (номер регистрации LA50), особенно описанные примеры, WO 99/38501, особенно описанные примеры, WO 99/46272, особенно описанные примеры, и DE 19616 486 А1, особенно val-pyr, val-тиазолидид, изолейцил-тиазолидид, изолейцил-пирролидид и фумаровые соли изолейцил-тиазолидида и изолейцил-пирролидида.

К предпочтительным ингибиторам DPP-IV также относятся специфические ингибиторы, описанные в US 6124305, US 6107317, WO 95153 09 и WO 9818763.

Опубликованная заявка на патент WO 9819998 описывает N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, в частности 1-[2-[5-цианопиридин-2-ил]амино]-этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин (NVP-DPP728) и (2S)-I-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-2-пирролидинкарбонитрил.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором DPP-IV является N-пептидил-О-ароилгидроксиламин или его фармацевтически приемлемая соль. Ароилом является, например, нафтилкарбонил; или бензоил, который является незамещенным, или моно- или дизамещенным, например низшей алкоксильной группой, низшей алкильной группой, галогеном или предпочтительно нитрогруппой. Пептидильная часть содержит предпочтительно две α-аминокислоты, например глицин, аланин, лейцин, фенилаланин, лизин или пролин, из которых одна, присоединенная непосредственно к атому азота гидроксиламина, предпочтительно является пролином.

Ингибиторы DPP-IV в каждом случае в общих чертах и конкретно описаны, например, в WO 98/19998, DE 19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 03/002553, WO 9310127, WO 99/61431, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 и WO 9967279.

В каждом случае, в особенности в заявляемом соединении и в конечных продуктах приводимых примеров, сущность конечных продуктов, фармацевтические композиции и формулы изобретения включены в настоящее изобретение в виде ссылок на эти публикации.

Опубликованная заявка на патент WO 9819998 описывает N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, в частности 1-[2-[5-цианопиридин-2-ил]амино]- этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин.

Предпочтительные соединения, описанные в WO 03/002553, перечислены на сс. 9-11 и включены в настоящее изобретение в виде ссылки.

Патент DE19616 486 A1 описывает val-pyr, val-тиазолидид, изолейцил-тиазолидид, изолейцил-пирролидид и фумаровые соли изолейцил-тиазолидида и изолейцил-пирролидида.

Опубликованная патентная заявка WO 0034241 и опубликованный патент US 6110949 описывают N-замещенные адамантил-амино-ацетил-2-цианопирролидины и N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины, соответственно. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV являются конкретно те, которые упоминаются в пунктах формулы изобретения 1-4. В частности, эти заявки описывают соединение 1-[[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин (также известное под обозначением LAF237 или под названием вильдаглиптин).

В WO 9515309 описываются аминокислотные 2-цианопирролидиновые амиды в качестве ингибиторов DPP-IV, а в WO 9529691 описываются пептидильные производные двойных эфиров альфа-аминоалкилфосфоновых кислот, в частности с пролином или родственными структурами. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV являются конкретно те, которые упоминаются в таблицах 1-8.

В WO 01/72290 представляющими интерес ингибиторами DPP-IV являются конкретно те, которые упоминаются в примере 1 и пунктах формулы изобретения 1, 4 и 6.

В WO 01/52825 конкретно описываются (S)-1-{2-[5-цианопиридин-2-ил)амино]этил-аминоацетил)-2-цианопирролидин или (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин.

В WO 9310127 описываются сложные эфиры пролина и бороновых кислот, которые можно использовать в качестве ингибиторов DPP-IV. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV являются конкретно те, которые упоминаются в примерах 1-19.

Опубликованная заявка на патент WO 9925719 описывает сульфостин, ингибитор DPP-IV, получаемый культивированием микроорганизма рода Streptomyces.

В WO 9938501 описываются N-замещенные 4-8-членные гетероциклы. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV являются конкретно те, которые упоминаются в пунктах формулы изобретения 15-20.

В WO 9946272 описываются фосфорные соединения в качестве ингибиторов DPP-IV. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV являются конкретно те, которые упоминаются в пунктах формулы изобретения 1-23.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения формул I, II или III, описанных в патентной заявке WO 03/057200 на сс. 14-27. Наиболее предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, конкретно описанные на сс. 28 и 29.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором DPP-IV является N-пептидил-О-ароилгидроксиламин или его фармацевтически приемлемая соль. Ароилом является, например, нафтилкарбонил; или бензоил, который является незамещенным, или моно- или дизамещенным, например низшей алкоксильной группой, низшей алкильной группой, галогеном или предпочтительно нитрогруппой. Пептидильная часть содержит предпочтительно две α-аминокислоты, например глицин, аланин, лейцин, фенилаланин, лизин или пролин, из которых одна, присоединенная непосредственно к атому азота гидроксиламина, предпочтительно является пролином.

Опубликованные заявки на патенты WO 9967278 и WO 9967279 описывают пролекарства DPP-IV и ингибиторы формы А-В-С, в которой С является либо стабильным, либо нестабильным ингибитором DPP-IV.

Предпочтительно N-пептидил-О-ароилгидроксиламин является соединением формулы VII

где j обозначает 0, 1 или 2;

Rε₁ представляет боковую цепь природной аминокислоты; и

Rε₂ представляет низшую алкокси-группу, низшую алкильную группу, галоген или нитрогруппу;

или его фармацевтически приемлемой солью.

В весьма предпочтительном варианте осуществления настоящего

изобретения N-пептидил-О-ароилгидроксиламин является соединением формулы VIIa

или его фармацевтически приемлемой солью.

N-пептидил-О-ароилгидроксиламины, например, формулы VII или VIIa, и их получение описаны H.U. Demuth и др. в J. Enzyme Inhibition 2, 1988, сс. 129-142, особенно на сс. 130-132.

Предпочтительно ингибиторами DPP-IV являются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины, N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины, N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, N-аминоацилтиазолидины, N-аминоацилпирролидины, L-алло-изолейцилтиазолидин, L-треоизолейцилпирролидин и L-алло-изолейцилпирролидин, 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными являются ингибиторы DPP-IV, описанные Mona Patel и др. (Expert Opinion Investig Drugs. 12, 2003, сс. 623-633) в параграфе 5, конкретно ингибиторы Р32/98, К-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 и другие, эта публикация упоминается в настоящем изобретении в виде ссылки, а именно описанных ингибиторов DPP-IV.

Соединение FE-999011 описано в патентной заявке WO 95/15309, с.14, под номером 18.

Другим предпочтительным ингибитором является соединение BMS-477118, описанное в WO 2001068603 или в US 6395767 (соединение в примере 60), также известное под названием (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дек-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло [3.1.0]гексан-3-карбонитрил, бензоат (1:1), которое показано в формуле М заявки на патент WO 2004/052850 на с.2, и соответствующее свободное основание, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дек-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло-[3.1.0]гексан-3-карбонитрил (М'), а также его моногидрат (М''), которые показаны в формуле М патентной заявки WO 2004/052850 на с.3. Соединение BMS-477118 также известно под названием саксаглиптин.

Другим предпочтительным ингибитором является соединение GSK23A, описанное в WO 03/002531 (пример 9), также известное под названием (2S,4S)-1-((2R)-2-амино-3-[(4-метоксибензил)сульфонил]-3-метилбутаноил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилгидрохлорид.

Соединение Р32/98 (CAS номер: 251572-86-8), также известно под названием 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидин, может применяться в виде смеси 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидина и (2Е)-2-бутендиоата (2:1), оно описано в WO 99/61431, а приводимая формула

описана в WO 99/61431 и в Diabetes 47, 1998, сс.1253-1258, под названием Probiodrug, а также под названием соединения Р93/01, описанного той же компанией.

Другими весьма предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в заявке на патент WO 02/083128, например, в пунктах формулы изобретения 1-5. Наиболее предпочтительные ингибиторы DPP-IV являются соединениями, конкретно описанными в примерах 1-13 и в пунктах формулы изобретения 6-10.

Другие весьма предпочтительные ингибиторы DPP-IV являются соединениями, описанными фирмой Bristol-Myers Squibb, например саксаглиптин (BMS477118).

Другие весьма предпочтительные ингибиторы DPP-IV настоящего изобретения описаны в заявке на международный патент WO 02/076450 (особенно примеры 1-128), а также в работе Wallace Т. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14, 2004, сс.859-863), особенно соединение 1 и соединения, перечисленные в таблицах 1 и 2. Предпочтительным соединением является соединение 21е (табл.1) формулы

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в заявках на патент WO 2004/037169, особенно в примерах 1-48, и WO 02/062764, особенно описанные в примерах 1-293, также предпочтительными являются соединения 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид, описанные на с.7, а также в заявке на патент WO 2004/024184, особенно в приведенных примерах 1-4.

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в заявке на патент WO 03/004498, особенно в примерах 1-33, наиболее предпочтительно соединение формулы

описанное в примере 7, а также известное под обозначением MK-0431.

В каждом случае, в особенности, соединения в формуле изобретения и конечные продукты в приведенных примерах, сущность конечных продуктов, фармацевтические препараты и формулы изобретения включены в настоящее изобретение в виде ссылок на эти публикации.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV также описаны в заявке на патент WO 2004/037181, особенно в примерах 1-33, наиболее предпочтительными являются соединения, описанные в пунктах формулы изобретения 3-5.

Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины, N(замещенный глицил)-4-цианопирролидины, N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, N-аминоацилтиазолидины, N-аминоацилпирролидины, L-алло-изолейцилтиазолидин, L-трео-изолейцилпирролидин и L-алло-изолейцилпирролидин, 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин, МК-431 и их фармацевтические соли.

Наиболее предпочтительные ингибиторы DPP-IV выбраны из [S]-1-[2-[(5-циано-2-пиридиниламино)этиламино]ацетил-2-пиролидинкарбонитрилмоногидрохлорида, (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина, L-трео-изолейцил-тиазолидина (код соединения по Probiodrug: P32/98 согласно описанному выше), MK-0431, 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамида и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1 -оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамида и необязательно их фармацевтических солей.

[S]-1-[2-(5-циано-2-пиридиниламино)этиламино]ацетил-2-пиролидинкарбонитрилмоногидрохлорид и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин конкретно описаны в примере 3 в WO 98/19998 и в примере 1 в WO 00/34241, соответственно. Ингибитор DPP-IV Р32/98 (см. выше) конкретно описан в Diabetes 47, 1998, сс.1253-1258. [S]-1-[2-(5-циано-2-пиридиниламино)этиламино]ацетил-2-пиролидинкарбонитрилмоногидрохлорид и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин могут быть переработаны согласно описанному на с.20 в WO 98/19998 или в WO 00/34241.

Особенно предпочтительными являются 1-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино] этиламино}ацетил-2-(S)-цианопирролидин (также называемый [S]-1-[2-(5-циано-2-пиридиниламино)этиламино]ацетил-2-пиролидинкарбонитрилмоногидрохлоридом) формулы N

особенно в форме его дигидрохлорида и моногидрохлорида, пирролидин, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S)(также называемый (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидином, LAF237 или вилдаглиптином) формулы

,

а также L-трео-изолейцилтиазолидин (приведенное выше обозначение соединения по Probiodrug: Р32/98), МК-0431, GSK23A, саксаглиптин, 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид и необязательно в каждом случае их фармацевтические соли.

DPP728 и LAF237 конкретно описаны в примере 3 патента WO 98/19998 и в примере 1 патента WO 00/34241, соответственно. Ингибитор DPP-IV P32/98 (см. выше) конкретно описан в Diabetes 47, 1998, сс.1253-1258. Соединения DPP728 и LAF237 могут быть переработаны согласно описанию на с.20 патента WO 98/19998, или в патенте WO 00/34241, или в международной патентной заявке ЕР 2005/000400 (номер заявки).

Каждое из веществ, описанное в указанных выше патентных документах или научных публикациях, приводится в настоящем изобретении в виде ссылки и предположительно оценивается в качестве ингибитора DPP-IV, применимого в настоящем изобретении.

Ингибитор DPP-IV, применяемый согласно настоящему изобретению в качестве единственного агента, может применяться вместе с носителем.

Носитель в контексте настоящего изобретения является инструментом (природным, синтетическим, пептидным, непептидным), например белком, который переносит определенные вещества через клеточную мембрану, в которую он погружен, и доставляет их в клетку. Различные носители (природные, синтетические, пептидные, непептидные) требуются для транспорта различных веществ, поскольку каждый предназначен для распознавания только одного вещества или группы близких веществ.

Любые способы обнаружения, известные специалистам в данной области, могут применяться для выявления ассоциации DPP-IV с носителем, например, нанесение метки на носитель.

Ингибитор DPP-IV может быть пептидом или, предпочтительно, непептидной природы.

Наиболее предпочтительными являются ингибиторы DPP-IV перорального применения и их фармацевтически приемлемые соли.

Действующие ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению также могут применяться в виде сольвата, например гидрата, или включать другие растворители, применяемые для кристаллизации. Действующие ингредиенты также могут быть в любой кристаллической форме.

Неожиданно было обнаружено, что ингибиторы DPP-IV применимы для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения нейродегенеративных расстройств, когнитивных расстройств, для улучшения памяти (и кратковременной, и долговременной) и способности к обучению.

Предпочтительно нейродегенеративное расстройство выбрано из следующих состояний и заболеваний: слабоумия (например, старческого слабоумия, пресенильного слабоумия (также называемого умеренной когнитивной недостаточностью), связанного с болезнью Альцгеймера (слабоумия типа Альцгеймера)), хореи Гантингтона, поздней дискинезии, гиперкинеза, мании, болезни Паркинсона, синдрома железного Ричарда, синдрома Дауна, астенического бульбарного паралича, травм нервов и мозга, сосудистого амилоидоза, кровоизлияния в мозг с амилоидозом, воспаления мозга, наследственной атаксии Фридрейха, острых расстройств сознания, особенно тех из них, у которых частично наблюдается апоптический некроцитоз, например боковой амиотрофический склероз, глаукома и особенно болезнь Альцгеймера.

Более предпочтительно нейродегенеративное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера и слабоумия, предпочтительно старческого слабоумия, умеренной когнитивной недостаточности или слабоумия типа Альцгеймера.

Более предпочтительно нейродегенеративным расстройством является болезнь Альцгеймера.

Применение ингибитора DPP-IV для лечения рассеянного склероза, мигрени, инсульта, ишемии головного мозга и болезни Паркинсона уже было описано в патентной заявке WO 03/002596, однако неожиданные преимущества и улучшенные результаты были получены при использовании в качестве ингибитора DPP-IV вильдаглиптина. Воздействие на рассеянный склероз может быть проанализировано по протоколу примера 13 в патентной заявке WO 03/002596, упоминаемой в настоящем изобретении в виде ссылки.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к применению вильдаглиптина или его фармацевтических солей для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения рассеянного склероза, мигрени, инсульта, ишемии головного мозга, ишемического поражения и болезни Паркинсона.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения, задержки прогрессирования или лечения рассеянного склероза, мигрени, инсульта, ишемии, ишемии головного мозга, ишемического поражения и болезни Паркинсона, включающему введение теплокровному животному, в том числе человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества вильдаглиптина или его фармацевтических солей.

Настоящее изобретение также относится к применению вильдаглиптина или его фармацевтических солей для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения неспецифических периферических нейропатий или диабетических периферических нейропатий. Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения, задержки прогрессирования или лечения неспецифических периферических нейропатий или диабетических периферических нейропатий, включающему введение теплокровному животному, в том числе человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества вильдаглиптина или его фармацевтических солей.

Настоящее изобретение также предусматривает применение или способ лечения возрастного когнитивного ухудшения или умеренной когнитивной недостаточности, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV (предпочтительно вильдаглиптина) согласно описанному выше. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения также предусматривается способ предупреждения, задержки или прекращения какого-либо дальнейшего возрастного когнитивного ухудшения или прогрессирования умеренной когнитивной недостаточности, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV (предпочтительно вильдаглиптина) согласно описанному выше или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение или способ предупреждения или задержки начала развития слабоумия, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, у пациента с возрастным когнитивным ухудшением или у пациента с умеренной когнитивной недостаточностью.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения выбранным нейродегенеративным расстройством является болезнь Альцгеймера (БА). Предпочтительно для предупреждения или задержки начала развития БА у пациента с возрастным когнитивным ухудшением или с умеренной когнитивной недостаточностью. В определенном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP-IV вводят пациенту с возрастным когнитивным ухудшением или с умеренной когнитивной недостаточностью, у которого также имеется один или более факторов риска развития БА, выбранный из: семейного анамнеза заболевания; генетической предрасположенности к данному заболеванию; повышенного холестерина в сыворотке; инсулиннезависимого сахарного диабета; повышенных уровней содержания в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) суммы дубильных веществ; повышенных уровней содержания в ЦСЖ фосфо-тау-белка; и пониженных уровней содержания в ЦСЖ Ар42.

Предпочтительно когнитивное расстройство выбрано из следующих состояний и заболеваний: когнитивных осложнений, ассоциированных с шизофренией, возрастных ухудшений памяти, когнитивных нарушений, ассоциированных с психозом, когнитивных ухудшений, ассоциированных с диабетом, когнитивных нарушений, ассоциированных с перенесенным инсультом, дефектов памяти, ассоциированных с гипоксией, когнитивных нарушений и расстройств внимания, ассоциированных со старческим слабоумием, расстройств внимания, нарушений памяти, ассоциированных с умеренной когнитивной недостаточностью, ухудшенной когнитивной функции, ассоциированной со слабоумием, ухудшенной когнитивной функции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера, ухудшенной когнитивной функции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, ухудшенной когнитивной функции, ассоциированной с сосудистой деменцией, когнитивных нарушений, ассоциированных с опухолями мозга, болезни Пика, когнитивных нарушений, связанных с аутизмом, когнитивных нарушений после лечения электрошоком, когнитивных нарушений, ассоциированных с травмами мозга, нарушений памяти, слабоумия. К когнитивным расстройствам также относятся, но ими не ограничиваются, нарушения способности к обучению (приобретению навыков), консолидация памяти, восстановление памяти и ретенция расстройств.

Более предпочтительно когнитивное расстройство выбирается из когнитивного нарушения, ассоциированного с диабетом, нарушенной когнитивной функции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера, нарушенной когнитивной функцией, ассоциированной с болезнью Паркинсона, когнитивных нарушений, ассоциированных с перенесенным инсультом, когнитивных нарушений и расстройств внимания, ассоциированных со старческим слабоумием, нарушений памяти, ассоциированных с умеренной когнитивной недостаточностью.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения когнитивное расстройство выбирается из когнитивного нарушения, ассоциированного с диабетом, нарушенной когнитивной функции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера, и когнитивных нарушений, ассоциированных с перенесенным инсультом.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения когнитивное расстройство выбирается из возрастного когнитивного ухудшения. Предпочтительно понятие «возрастное» относится к пациенту в возрасте 55 лет или старше, 65 лет или старше, 75 лет или старше.

Ингибиторы DPP-IV также могут применяться для улучшения памяти (и кратковременной, и долговременной) и способности к обучению в целом, например, для лечения и/или предупреждения нарушения памяти в целом. Например, ингибиторы DPP-IV могут быть особенно полезны для улучшения скорости приобретения навыков и эффективны в контексте обучения и реабилитации. В предпочтительном варианте ингибиторы DPP-IV могут быть полезны для лечения нарушенной памяти или способности приобретать навыки, ассоциированных с возрастом, являющихся следствием электрошоковой терапии, или возникших в результате поражения мозга, вызванного, например, инсультом, несчастным случаем, травмой головы, гипогликемией, отравлением угарным газом, интоксикацией литием или авитаминозом.

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора DPP-IV или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения нейродегенеративных расстройств, когнитивных расстройств, а также для улучшения памяти (и кратковременной, и долговременной) и способности к обучению.

В частности, настоящее изобретение относится к новому применению (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина (LAF237 или вильдаглиптина) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения нейродегенеративных расстройств, когнитивных расстройств, а также для улучшения памяти (и кратковременной, и долговременной) и способности к обучению.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения, задержки прогрессирования или лечения нейродегенеративных расстройств, когнитивных расстройств, а также для улучшения памяти (и кратковременной, и долговременной) и способности к обучению, включающему введение теплокровному животному, в том числе человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV, предпочтительно вильдаглиптина.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению ингибитора DPP-IV, предпочтительно (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина (LAF237 или вильдаглиптина) формулы (I) для предупреждения и/или предупреждения нарушения памяти или способности к обучению, например, из-за действия токсического агента, травмы мозга, аневризмы мозга, возрастного ухудшения памяти, умеренной когнитивной недостаточности, эпилепсии, задержки психического развития у детей и слабоумия, являющегося следствием заболевания, например болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, СПИДа, травмы головы, болезни Гантингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельда-Якоба и инсульта. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть применимы для улучшения памяти у нормальных индивидуумов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество ингибитора DPP-IV в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения нейродегенеративных расстройств, когнитивных расстройств, а также для улучшения памяти (и кратковременной, и долговременной) и способности к обучению.

Неожиданно было обнаружено, что ингибиторы DPP-IV влияют на рост невритов при нейродегенеративных заболеваниях, особенно болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

Понятие «предупреждение» обозначает профилактическое введение комбинации здоровым пациентам для предупреждения развития упомянутых в настоящем изобретении состояний. Более того, понятие «предупреждение» обозначает профилактическое введение такой комбинации пациентам, находящимся на предварительной стадии состояний, подвергаемых лечению.

Понятие «задержка прогрессирования», применяемое в настоящем изобретении, обозначает введение комбинации, например комбинированного препарата или фармацевтической композиции, пациентам, находящимся на предварительной стадии состояния, подвергаемого лечению, на которой диагностируют начальную стадию соответствующего состояния.

Понятие «лечение» обозначает терапию и уход за пациентом с целью лечения заболевания, состояния или расстройства.

Несмотря на то, что причины могут быть разными, обычно у пациентов с нейродегенеративными расстройствами наблюдается атрофия клеток мозга, от локализованной до генерализованной, приводящая к нарушению ментальной и физической функции.

Состояние, опосредованное DPP-IV, предпочтительно выбрано из группы, состоящей из слабоумия, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза и глаукомы.

Наиболее предпочтительным состоянием, опосредованным DPP-IV, является слабоумие, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.

Понятие «слабоумие» в контексте настоящего изобретения включает слабоумие типа болезни Альцгеймера, типа болезни Паркинсона, типа болезни Гантингтона, типа болезни Пика, типа болезни Крейтцфельда-Якоба, а также старческое слабоумие, пресенильное слабоумие, слабоумие неясного происхождения, связанное с травмой слабоумие, связанное с инсультом слабоумие, связанное с мозговым кровотечением слабоумие, сосудистую деменцию, а также включает