Модуляторы рецептора эстрогена

Модуляторы рецептора эстрогена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Природные и синтетические эстрогены имеют широкую терапевтическую пригодность, включая облегчение симптомов при менопаузе, лечение угрей, лечение дисменореи и дисфункций маточных кровотечений, лечение остеопороза, лечение гирсутизма, лечение рака предстательной железы, лечение приливов жара и профилактику сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку эстроген очень терапевтически ценен, существует большой интерес в обнаружении соединений, которые имитируют эстрогеноподобное поведению в эстрогенчувствительных тканях.

Обнаружено, что рецептор эстрогена имеет две формы: ERα и ERβ. Лиганды по-разному связываются с этими двумя формами, и каждая форма имеет различную тканевую специфичность к связывающим лигандам. Таким образом, возможно получить соединения, которые являются селективными в отношении ERα или ERβ и поэтому придают тканевую специфичность конкретному лиганду.

В уровне техники известна потребность в соединениях, которые могут производить те же самые положительные реакции в рамках эстрогензамещающей терапии без негативных побочных эффектов. Также необходимы подобные эстрогену соединения, которые оказывают избирательные действия на различные ткани организма.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой лиганды для рецепторов эстрогена и также могут быть полезными для лечения или профилактики различных состояний, связанных с функциями эстрогена, включая потерю костной массы, переломы кости, остеопороз, метастатическое заболевание костей, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, дегенерацию хряща, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приливы жара, увеличенные уровни холестерина ЛПНП, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение когнитивной функции, возрастное умеренное когнитивное нарушение, церебральные дегенеративные нарушения, рестеноз, гинекомастию, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, ожирение, недержание мочи, тревожность, депрессию, являющуюся следствием дефицита эстрогена, воспаления, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, половую дисфункцию, гипертензию, дегенерацию сетчатки и рак, в частности, груди, матки и предстательной железы.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению и фармацевтическим композициям, пригодным для лечения или профилактики различных состояний, связанных с функциями эстрогена. Один вариант осуществления настоящего изобретения иллюстрируется лечением или профилактикой связанного с эстрогеном нарушения с использованием соединения следующей формулы и его фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров:

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению и фармацевтическим композициям, пригодным для лечения или профилактики различных состояний, связанных с функциями эстрогена. Один вариант осуществления настоящего изобретения иллюстрируется соединением следующей формулы и его фармацевтически приемлемыми солями и стереоизомерами:

в которой X обозначает O, N-OR^a, N-NR^аR^b или C_1-6-алкилиден, причем указанный алкилиден может быть замещен группами гидрокси, амино, О(C_1-4-алкил), NH(C_1-4-алкил) или N(C_1-4-алкил)₂;

R¹ обозначает водород, фтор, хлор, бром, йод, C_1-4-алкил, C_2-4-алкенил, C_2-4-алкинил, С_3-6-циклоалкил, арил или гетероарил, причем указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, йода, циано и OR^a;

R² обозначает водород, (C=O)R^а, (C=O)ОR^а или SО₂R^a;

R³ обозначает водород, фтор, хлор, бром или гидрокси;

R⁴ обозначает водород, фтор, хлор, бром или гидрокси;

или R³ и R⁴, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил;

R⁵ обозначает водород, фтор, хлор или C_1-5-алкил, причем указанный алкил может быть замещен хлором, бромом, йодом, OR^a или 1-5 атомами фтора;

R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4-алкила и фенила, причем указанный алкил и фенил могут быть замещены гидрокси, амино, группами О(C_1-4-алкил), NH(C_1-4-алкил) или N(C_1-4-алкил)₂, хлором, бромом или 1-5 атомами фтора, и когда присутствуют два или более R^a, они выбраны независимо;

или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

В одном варианте осуществления X обозначает O или N-OR^a. В субварианте осуществления X обозначает O или N-OH. В другом субварианте осуществления X обозначает O.

В одном варианте осуществления R¹ обозначает водород, фтор, хлор, бром, или C_1-4-алкил, причем указанный алкил может быть замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора или брома.

В одном варианте осуществления R² обозначает водород.

В одном варианте осуществления R³ обозначает водород.

В одном варианте осуществления R⁴ обозначает водород.

В одном варианте осуществления R⁵ обозначает водород.

Неограничивающие примеры настоящего изобретения включают, но не ограничены ими:

6-(трифторметил)-3,9,10,11-тетрагидро-8,10a-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8H)-он;

6-хлор-3,9,10,11-тетрагидро-8,10а-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он;

6-бром-3,9,10,11-тетрагидро-8,10а-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он;

6-фенил-3,9,10,11-тетрагидро-8,10a-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он;

6-хлор-3,9,10,11-тетрагидро-8,10a-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он оксим;

6-(трифторметил)-3,9,10,11-тетрагидро-8,10a-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он оксим;

6-фенил-3,9,10,11-тетрагидро-8,10a-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он оксим;

(8R,10аS)-6-(трифторметил)-3,9,10,11-тетрагидро-8,10а-метанциклогепта[1,2]индено [4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он;

(8R,10aS)-6-хлор-3,9,10,11-тетрагидро-8,10a-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он;

(8R,10aS)-6-бром-3,9,10,11-тетрагидро-8,10a-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он;

(8R,10aS)-6-фенил-3,9,10,11-тетрагидро-8,10a-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он;

(8R,10aS)-6-хлор-3,9,10,11-тетрагидро-8,10a-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он оксим;

(8R,10aS)-6-(трифторметил)-3,9,10,11-тетрагидро-8,10a-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он оксим;

(8R,10aS)-6-фенил-3,9,10,11-тетрагидро-8,10a-метанциклогепта[1,2]индено[4,5-d][1,2,3]триазол-7(8Н)-он оксим;

и их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.

Также в рамки настоящего изобретения входит фармацевтическая композиция, которая состоит из соединения, описанного выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, которая состоит из фармацевтически приемлемого носителя и любого из соединений, специфически раскрытых в настоящей заявке. Настоящее изобретение также относится к способам получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным продуктам, пригодным для получения соединений и фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. Эти и другие аспекты изобретения будут очевидны при чтении настоящего описания.

Применимость

Соединения по настоящему изобретению представляют собой селективные модуляторы рецепторов эстрогена и поэтому пригодны для лечения или профилактики различных заболеваний и состояний, связанных с функциями рецептора эстрогена у млекопитающих, предпочтительно человека.

Соединения по настоящему изобретению имеют преимущества перед подобными соединениями, известными из уровня техники, в том, что они представляют более выгодный метаболический профиль. Метаболизм лекарственного средства может наблюдаться in vitro в тестах на микросомы печени человека, см., например, Regina W. Wang, "Validation of (-)-N-3-benzyl-phenobarbital as a selective inhibitor of CYP2C19 in human liver microsomes," DMD 32:584-586,2004. Кроме того, соединения по настоящему изобретению имеют преимущества перед подобными соединениями, известными из уровня техники, в том, что они показывают более мощный агонистический эффект в отношении ERβ in vivo, что может быть измерено уровнем индукции гена триптофан-гидроксилазы (см. Международную Публикацию WO2004027031 на имя Merck and Co., Inc.).

Различные заболевания и состояния, связанные с функциями рецептора эстрогена, включают, но не ограничены ими, потерю костной массы, переломы кости, остеопороз, метастатическое заболевание костей, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, дегенерацию хряща, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приливы жара, увеличенние уровня холестерина ЛПНП, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение когнитивной функции, возрастное умеренное когнитивное нарушение, церебральное дегенеративное нарушение, рестеноз, гинекомастию, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, ожирение, недержание мочи, тревожность, депрессию, являющуюся следствием дефицита эстрогена, перименопаузальную депрессию, послеродовую депрессию, предменструальный синдром, маниакальную депрессию, тревожность, деменцию, обсессивно-компульсивное поведение, нарушение, связанное с дефицитом внимания, нарушения сна, раздражительность, импульсивность, нарушения самоконтроля, рассеянный склероз и Болезнь Паркинсона, воспаление, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, половую дисфункцию, гипертензию, дегенерацию сетчатки и рак, в частности, груди, матки и предстательной железы. При лечении таких состояний с использованием заявленных соединений, необходимое терапевтическое количество варьирует в зависимости от конкретного заболевания и легко устанавливается специалистом. Хотя и лечение, и профилактика входят в рамки изобретения, лечение этих состояний представляет собой предпочтительное применение.

Настоящее изобретение также относится к способам выявления эффекта, модулирующего рецептор эстрогена, у млекопитающего с использованием соединений и фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к способам выявления эффекта, являющегося антагонистическим по отношению к рецептору эстрогена, у млекопитающего с использованием соединений и фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. Эффект, антагонистический по отношению к рецептору эстрогена, может быть ERα-антагонистический эффект, ERβ-антагонистический эффект или смешанный ERα- и ERβ-антагонистический эффект.

Настоящее изобретение также относится к способам выявления эффекта, являющегося агонистическим по отношению к рецептору эстрогена, у млекопитающего с использованием соединений и фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. Эффект, агонистический по отношению к рецептору эстрогена, может быть ERα-агонистический эффект, ERβ-агонистический эффект или смешанный ERα- и ERβ-агонистический эффект. Предпочтительный способ настоящего изобретения представляет собой способ выявления ERβ-агонистического эффекта.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения или профилактики нарушений, связанных с функциями эстрогена, потери костной массы, переломов кости, остеопороза, метастатического заболевания кости, болезни Педжета, периодонтального заболевания, дегенерации хряща, эндометриоза, фиброзного заболевания матки, приливов жара, увеличенных уровней холестерина ЛПНП, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения когнитивной функции, возрастного умеренного когнитивного нарушения, церебральных дегенеративных нарушений, рестеноза, гинекомастии, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, ожирения, недержания мочи, тревожности, депрессии, являющейся следствием дефицита эстрогена, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, половой дисфункции, гипертензии, дегенерации сетчатки и рака, в частности, груди, матки и предстательной железы, у млекопитающего с использованием соединений и фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. Примером изобретения является способ лечения или профилактики депрессии. Примером изобретения является способ лечения или профилактики тревожности. Примером изобретения является способ лечения или профилактики приливов жара. Примером изобретения является способ лечения или профилактики рака. Примером изобретения является способ лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики рака, особенно груди, матки или предстательной железы, у млекопитающего с использованием соединений и фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. Пригодность SERM для лечения рака груди, матки или предстательной железы известна из литературы, см. T.J. Powles, "Breast cancer prevention," Oncologist 2002; 7(l):60-4; Park, W.C. and Jordan, V.C., "Selective estrogen receptor modulators (SERMS) and their roles in breast cancer prevention." Trends MoI Med. 2002 Feb;8(2):82-8; Wolff, A.C. et al., "Use of SERMs for the adjuvant therapy of early-stage breast cancer," Ann N Y Acad Sei. 2001 Dec; 949:80-S; Hou, Y.F. et al., "ERbeta exerts multiple stimulative ffects on human breast carcinoma cells," Oncogene 2004 Jul 29;23(34):5799-806; Steiner, M.S. et al., "Selective estrogen receptor modulators for the chemoprevention of prostate cancer," Urology 2001 Apr; 57(4 Suppl 1):68-72; Lai, J.S. et al., "Metastases of prostate cancer express estrogen receptor beta," Urology 2004 Oct; 64(4):814-20.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики метастатического заболевания кости у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Пригодность SERMS в лечении метастатического заболевания кости известна из литературы, см. Campisi, C. et al., "Complete resoultion of breast cancer bone metastasis through the use of beta-interferon and tamoxifen," Eur J Gynaecol Oncol 1993; 14(6):479-83.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики гинекомастии у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Пригодность SERMS для лечения гинекомастии известна из литературы, см. Ribeiro, G. and Swindell R., "Adjuvant tamoxifen for male breast cancer." Br J Cancer 1992;65:252-254; Donegan, W., "Cancer of the Male Breast," JGSM Vol. 3, Issue 4, 2000.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики постменопаузального остеопороза, глюкокортикоидного остеопороза, гиперкальциемии злокачественного развития, потери костной массы и переломов кости у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Полезность SERM для лечения или профилактики остеопороза, гиперкальциемии злокачественного развития, потери костной массы или переломов кости известна из литературы, см. Jordan, V.C. et al., "Selective estrogen receptor modulation and reduction in risk of breast cancer, osteoporosis and coronary heart disease," Natl Cancer Inst 2001 Oct; 93(19): 1449-57; Bjamason, NH et al., "Six and twelve month changes in bone turnover are realted to reduction in vertebral fracture risk during 3 years of raloxifene treatment in postmenopausal osteoporosis," Osteoporosis Int 2001; 12(11):922-3; Fentiman I.S., 'Tamoxifen protects against steroid-induced bone loss," Eur J Cancer 28:684-685 (1992); Rodan, G.A. et al., 'Therapeutic Approaches to Bone Diseases," Science Vol 289,1 Sept. 2000.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики периодонтального заболевания или выпадения зубов у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Использование SERM для лечения периодонтального заболевания или выпадения зубов у млекопитающего известно из литературы, см. Rodan, G.A. et al., 'Therapeutic Approaches to Bone Diseases," Science Vol 289,1 Sept. 2000 pp. 1508-14.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики болезни Педжета у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Использование SERM для лечения болезни Педжета у млекопитающего известно из литературы, см. Rodan, G. A. et al., 'Therapeutic Approaches to Bone Diseases," Science Vol 289, 1 Sept. 2000 pp. 1508-14.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики фиброзного заболевания матки у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Использование SERM для лечения фиброзных опухолей матки, или лейомиом матки, известно из литературы, см. Palomba, S., et al., "Effects of raloxifene treatment on uterine leiomyomas in postmenopausal women," Fertil Steril. 2001 Jul; 76(l):38-43.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики ожирения у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Использование SERM для лечения ожирения известно из литературы, см. Picard, F. et al., "Effects of the estrogen antagonist EM-652.HC1 on energy balance and lipid metabolism in ovariectomized rats," Int J Obes Relat Metab Disord. 2000 Jul; 24(7):830-40.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики дегенерации хряща, ревматоидного артрита или остеоартрита у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Использование SERM для лечения дегенерации хряща, ревматоидного артрита или остеоартрита известно из литературы, см. Badger, A.M. et al., "Idoxifene, a novel selective estrogen receptor modulator, is effective in a rat model of adjuvant-induced arthritis." J Pharmacol Exp Ther. 1999 Dec; 291(3): 1380-6.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики эндометриоза у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Использование SERM для лечения эндометриоза известно в уровне техники, см. Steven R. Goldstein, 'The Effect of SERMs on the Endometrium," Annals of the New York Academy of Sciences 949:237-242 (2001).

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики недержания мочи у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Использование SERM для лечения недержания мочи известно в уровне техники, см. Goldstein, S.R., "Raloxifene effect on frequency of surgery for pelvic floor relaxation," Obstet Gynecol. 2001 Jul; 98(l):91-6.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, рестеноза, понижения уровня холестерина ЛПНП и ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток сосудов у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Эстроген, по-видимому, оказывает эффект на биосинтез холестерина и состояние сердечно-сосудистой системы. Статистически, частота сердечно-сосудистых заболеваний примерно равна у женщин после менопаузы и у мужчин; однако у женщин в предклимактерический период сердечно-сосудистые заболевания встречаются намного реже, чем у мужчин. Поскольку женщины в период после менопаузы испытывают дефицит эстрогена, считается, что эстроген играет полезную роль в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Механизм не вполне понятен, но наблюдения указывают, что эстроген может положительно регулировать рецепторы холестерина липидов низкой плотности (ЛПНП) в печени для удаления избытка холестерина. Полезность SERM в лечении или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, рестеноза, понижении уровня холестерина ЛПНП и ингибировании пролиферации гладкомышечных клеток сосудов известны в уровне техники, см. Nuttall, ME et al., "Idoxifene: a novel selective estrogen receptor modulator prevents bone loss and lowers cholesterol levels in ovariectomized rats and decreases uterine weight in intact rats," Endocrinology 1998 Dec; 139(12):5224-34; Jordan, V.C. et al., "Selective estrogen receptor modulation and reduction in risk of breast cancer, osteoporosis and coronary heart disease," Natl Cancer Inst 2001 Oct; 93(19): 1449-57; Guzzo JA., "Selective estrogen receptor modulators-a new age of estrogens in cardiovascular disease?," Clin Cardiol 2000 Jan;23(l):15-7; Simoncini T, Genazzani AR., "Direct vascular effects of estrogens and selective estrogen receptor modulators," Curr Opin Obstet Gynecol 2000 Jun; 12(3): 181-7.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики нарушения когнитивной функции, возрастного умеренного когнитивного нарушения или церебральных дегенеративных нарушений у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. На моделях показано, что эстроген оказывает благоприятное воздействие на когнитивную функцию, такое как снятие тревожности и депрессии и лечение или профилактика Болезни Альцгеймера. Эстроген воздействует на центральную нервную систему, увеличивая холинергическое функционирование, экспрессию нейротрофина и рецептора нейротрофина. Эстроген также увеличивает глутаматэргическое проведение в синапсах, изменяет процессинг предшественника амилоидного белка и обеспечивает нейропротекцию. Таким образом, модуляторы рецептора эстрогена согласно настоящему изобретению, по-видимому, могут быть полезны для улучшения когнитивной функции или лечения возрастного умеренного когнитивного нарушения, нарушения дефицита внимания, нарушений сна, раздражительности, импульсивности, нарушений самоконтроля, рассеянного склероза и болезни Паркинсона. См. Sawada, H and Shimohama, S, "Estrogens and Parkinson disease: novel approach for neuroprotection," Endocrine. 2003 Jun; 21(l):77-9; McCullough LD, и Hum, PD, "Estrogen and ischemic neuroprotection: an integrated view," Trends Endocrinol Metab. 2003 Jul; 14(5):228-35; которые тем самым полностью включены путем ссылки. Полезность SERM для профилактики нарушения когнитивной функции известна в уровне техники, см. Yaffe, K., K. Krueger, S. Sarkar, et al. 2001. Cognitive function in postmenopausal women treated with raloxifene. N. Eng. J. Med. 344:1207-1213.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики депрессии у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Полезность эстрогенов для профилактики депрессии была описана в уровне техники, см. Carranza-Liram S., Valentino-Figueroa ML, "Estrogen therapy for depression in postmenopausal women." Int J Gynnaecol Obstet 1999 Apr; 65(l):35-8. В частности, селективные агонисты бета-рецептора эстрогена (ERβ) могли бы быть использованы в лечении тревожного или депрессивного заболевания, включая депрессию, перименопаузальную депрессию, послеродовую депрессию, предменструальный синдром, маниакальную депрессию, тревожность, деменцию и обсессивно-компульсивное поведение, в качестве единственного средства или в комбинации с другими средствами. Клинические исследования продемонстрировали эффективность природного эстрогена, 17β-эстрадиола, для лечения различных форм депрессивного заболевания, см. Schmidt PJ, Nieman L, Danaceau MA, Tobin MB, Roca CA, Murphy JH, Rubinow DR. Estrogen replacement in perimenopause-related depression: a preliminary report. Am J Obstet Gynecol 183:414-20, 2000; и Soares CN, Almeida OP, Joffe H, Cohen LS. Efficacy of estradiol for the treatment of depressive disorders in perimenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry, 58:537-8, 2001; которые включены путем ссылки. Bethea et al. (Lu NZ, Shlaes TA, Gundlah C, Dziennis SE, LyIe RE, Bethea CL. Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs. Endocrine 11:257-67,1999, который включен путем ссылки, предположил, что антидепрессивная активность эстрогена может быть опосредована через регулирование синтеза серотонина в серотонинсодержащих клетках, сконцентрированных в ядре дорсального шва.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики тревожности у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Вклад рецепторов эстрогена в модулирование эмоциональных процессов, таких как тревожность, был описан в уровне техники, см. Rrezel, W., et al., "Increased anxiety and synaptic plasticity in estrogen receptor beta-deficient mice." Proc Natl Acad Sei USA 2001 Oct 9; 98 (21): 12278-82.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики воспаления, воспалительного заболевания кишечника или синдрома раздраженного кишечника. Воспалительные заболевания кишечника, включая Болезнь Крона и язвенный колит, являются хроническими нарушениями, при которых кишечник воспаляется, часто вызывая повторяющиеся абдоминальные судороги и понос. Использование модуляторов рецептора эстрогена для лечения воспаления и воспалительного заболевания кишечника были описаны в уровне техники, см. Harris, H.A. et al., "Evaluation of an Estrogen Receptor-β Agonist in Animal Models of Human Disease," Endocrinology, Vol. 144,No. 104241-4249.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики гипертензии. Сообщалось, что бета-рецептор эстрогена играет роль в регуляции функции сосудов и кровяного давления, см. Zhu, et al., "Abnormal Vacular Function and Hypertension in Mice Deficient in Estrgoen Receptor β ", Science, Vol 295, Issue 5554, 505-508,18 January 2002.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики половой дисфункции у мужчин или женщин. Использование модуляторов рецептора эстрогена для лечения половой дисфункции было описано в уровне техники, см. Baulieu, E. et al., "Dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA sulfate, and aging: Contribution of the DHEAge Study to a scociobiomedical issue," PNAS, April 11, 2000, Vol. 97, No. 8,4279-4282; Spark, Richard F., "Dehydroepiandrosterone: a springboard hormone for female sexuality," Fertility and Sterility, Vol. 77, No. 4, Suppl 4, April 2002, S19-25.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или профилактики дегенерации сетчатки. Показано, что эстроген оказывает благоприятное воздействие в отношении снижения риска развития осложненной и возрастной макулопатии, см. Snow, K.K., et al., "Association between reproductive and hormonal factors and age-related maculopathy in postmenopausal women," Americal Journal of Ophthalmology, Vol. 134, Issue 6, December 2002, pp. 842-48.

Примером изобретения является применение любого из соединений, описанных выше, в получении лекарственного средства для лечения или профилактики потери костной массы, переломов кости, остеопороза, метастатических заболеваний кости, болезни Педжета, периодонтального заболевания, дегенерации хряща, эндометриоза, фиброзного заболевания матки, приливов жара, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения когнитивной функции, церебральных дегенеративных нарушений, рестеноза, гинекомастии, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, ожирения, недержания мочи, тревожности, депрессии, перименопаузальной депрессии, послеродовой депрессии, предменструального синдрома, маниакальной депрессии, тревожности, деменции, обсессивно-компульсивного поведения, нарушений, связанных с дефицитом внимания, нарушений сна, раздражительности, импульсивности, нарушений самоконтроля, рассеянного склероза и Болезни Паркинсона, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, половой дисфункции, гипертензии, дегенерации сетчатки или эстрогензависимого рака у млекопитающего.

Соединения по изобретению могут вводиться млекопитающим, предпочтительно человеку, индивидуально или, предпочтительно, в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или растворителями, в случае необходимости с известными адъювантами, такими как квасцы, в фармацевтической композиции, согласно стандартной фармацевтической практике. Соединения могут вводиться перорально или парентерально, включая внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, подкожный, ректальный и топический пути введения.

В случае таблеток для перорального использования, носители, которые обычно используются, включают лактозу и кукурузный крахмал, и обычно добавляются лубриканты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные растворители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Для перорального использования терапевтического соединения согласно изобретению выбранное соединение может вводиться, например, в форме таблеток или капсул, или как водный раствор или суспензия. Для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный компонент лекарственного средства может быть скомбинирован с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и т.п.; для перорального приема в жидкой форме пероральные компоненты лекарственного средства могут быть скомбинированы с любым пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, когда желательно или необходимо, в смесь могут также быть включены подходящие связующие, лубриканты, дезинтеграторы и красители. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, натуральный сахар, такой как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазки, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, натрий магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар-агар, бентонит, ксантановую смолу и т.п. Когда водные суспензии требуются для перорального использования, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующим и суспендирующим агентами. Если желательно, могут быть добавлены некоторые подсластители или вкусовые добавки. Для внутримышечного, интраперитонеального, подкожного и внутривенного использований обычно готовят стерильные растворы активного ингредиента, и рН растворов должен быть соответственно отрегулирован и буферизован. Для внутривенного использования следует контролировать общую концентрацию растворенных веществ, чтобы обеспечить изотоничность препарата.

Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться в форме липосомных систем доставки, таких как малые униламеллярные везикулы, большие униламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы можно сформировать из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолин.

Соединения по настоящему изобретению могут также быть доставлены при помощи моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения по настоящему изобретению могут также быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидрокси-этиласпартамид-фенол, или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть присоединены к классу биоразлагаемых полимеров, пригодных для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислоте, полигликолевой кислоте, сополимерам полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилон капролактону, полигидроксимасляной кислоте, полиорто-эфирам, полиацеталям, полидигидропиранам, полицианакрилатам и сшитым или амфифильным блок-сополимерам гидрогелей.

Соединения по изобретению также могут быть использованы в комбинации с известными средствами, пригодными для лечения или профилактики потери костной массы, переломов кости, остеопороза, метастатического заболевания кости, болезни Педжета, периодонтального заболевания, дегенерации хряща, эндометриоза, фиброзного заболевания матки, приливов жара, увеличенных уровней холестерина ЛПНП, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения когнитивной функции, возрастного умеренного когнитивного нарушения, церебральных дегенеративных нарушений, рестеноза, гинекомастии, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, ожирения, недержания мочи, тревожности, депрессии, являющейся следствием дефицита эстрогена, воспалений, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, половой дисфункции, гипертензии, дегенерации сетчатки и рака, в частности груди, матки и предстательной железы. Комбинации раскрытых соединений с другими средствами, пригодными для лечения или профилактики нарушений, раскрытых здесь, также входят в рамки изобретения. Специалисту понятно, какие комбинации средств могут быть использованы, на основании специфических характеристик препаратов и особенностей заболевания. Такие средства включают следующее: органический бисфосфонат; ингибитор катепсина K; эстроген или модулятор рецептора эстрогена; модулятор рецептора андрогена; ингибитор протонной АТФ-азы остеокласта; ингибитор HMG-CoA редуктазы; антагонист рецептора интегрина; анаболический агент остеобласта, такой как PTH; кальцитонин; Витамин D или синтетический аналог Витамина D; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI); ингибитор ароматазы; и их фармацевтически приемлемые соли и смеси. Предпочтительная комбинация представляет собой комбинацию соединения согласно настоящему изобретению и органического бисфосфоната. Другая предпочтительная комбинация представляет собой комбинацию соединения согласно настоящему изобретению и ингибитора катепсина K. Другая предпочтительная комбинация представляет собой комбинацию соединения согласно настоящему изобретению и эстрогена. Другая предпочтительная комбинация представляет собой комбинацию соединения согласно настоящему изобретению и модулятора рецептора андрогена. Другая предпочтительная комбинация представляет собой комбинацию соединения согласно настоящему изобретению и анаболического агента остеобласта.

"Органический бисфосфонат" включает, но не ограничен ими, соединения химической формулы

в которой n обозначает целое число от 0 до 7 и в которой A и X независимо выбраны из группы, состоящий из Н, ОН, галогена, NH₂, SH, фенила, C_1-30-алкила, C_3-30 разветвленного или циклоалкила, бициклической кольцевой структуры, содержащей два или три N, C_1-30-замещенного алкила, C_1-10-алкила, замещенного NH₂, C_3-30-разветвленного или циклоалкила, замещенного NH₂, C_1-10-диалкила, замещенного NH₂, C_1-10-алкокси, C_1-10-алкила, замещенного тиогруппой, тиофенилом, галогенфенилтиогруппой, C_1-10-алкила, замещенного фенилом, пиридилом, фуранилом, пирролидинилом, имидазолилом, имидазопиридинилом, и бензила, при том, что и A, и X не выбраны из Н или ОН, когда n=0; или A и X вместе с атомом или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С_3-10-кольцо.

В приведенной химической формуле алкильные группы могут быть прямыми, разветвленными или циклическими, если для химической формулы выбрано достаточно атомов. C_1-30-замещенный алкил может включать широкую разновидность заместителей, неограничивающие примеры которых включают выбранные из группы, состоящей из фенила, пиридила, фуранила, пирролидинила, имидазолила, NH₂, C_1-10-алкила или диалкила, замещенного NH₂, ОН, SH, и C_1-10-алкокси.

Приведенная химическая формула также охватывает карбоциклический, ароматический комплекс и структуры с гетероатомами для заместителей A или X, неограничивающие примеры которых включают нафтил, хинолил, изохинолил, адамантантил и хлорфенилтио.

Фармацевтически приемлемые соли и производные бисфосфонатов также могут быть использованы в рамках изобретения. Неограничивающие примеры солей включают выбранные из группы, состоящей из солей щелочного металла, щелочного металла, аммония и моно-, ди-, три- или тетра-C_1-30-алкилзамещенного аммония. Предпочтительными солями являются соли, выбранные из группы, состоящей из солей натрия, калия, кальция, магния и аммония. Более предпочтительны соли натрия. Неограничивающие примеры производных включают выбранные из группы, состоящей из сложных эфиров, гидратов и амидов.

Следует отметить, что термины "бисфосфонат" и "бисфосфонаты", как они используется здесь применительно к терапевтическим средствам согласно настоящему изобретению, также охватывают дифосфонаты, бифосфоновые кислоты и дифосфоновые кислоты, а также соли и производные этих материалов. Использование определенно