Пирролопиразины, пригодные в качестве ингибиторов киназы аврора а

Пирролопиразины, пригодные в качестве ингибиторов киназы аврора а

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение находится в области медицинской химии и относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы протеинкиназ, к композициям, содержащим такие соединения, и к способам их применения. В частности, соединения являются ингибиторами киназ Аврора и являются полезными для лечения болезненных состояний, таких как рак, которые облегчают посредством ингибиторов киназ Аврора.

Протеинкиназы составляют большое семейство структурно связанных ферментов, которые являются ответственными за регулирование ряда процессов сигнальной трансдукции в пределах клетки (см. Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Протеинкиназы являются привлекательными и испытанными мишенями для новых терапевтических средств для лечения ряда заболеваний человека, примеры которых включают гливек и Tarceva.

Киназы Аврора являются особенно привлекательными благодаря их связи с многочисленными раковыми заболеваниями человека и роли, которую они играют в стимуляции пролиферации таких раковых клеток (Harrington et al., Nature Med., 2004, 10, 262).

Протеины Аврора представляют собой семейство трех с высокой степенью родства сериновых/треониновых киназ (обозначаемых Аврора-А, -В и -С), которые являются основными в продвижении через митотическую фазу клеточного цикла. Особенно Аврора-А играет ключевую роль в созревании и сегрегации центросомы, формировании митотического веретена и правильной сегрегации хромосом. Аврора-В представляет собой хромосомный протеин-«пассажир», который играет центральную роль в регулировании выстраивания хромосом на метафазной пластинке, контрольной точки сборки веретена и правильного завершения цитокинеза (клеточного деления).

Переэкспрессию Авроры-А, -В или -С наблюдали в ряде раковых заболеваний человека, включающих кишечные, яичниковые, желудочные и инвазивные протоковые аденокарциномы. Кроме того, амплификация локуса AURKA, который кодирует Аврору-А, коррелирует (соотносится) с несовершенным прогнозом для больного раком груди без поражения лимфатических узлов. К тому же переэкспрессия Авроры-А, как было показано, трансформирует фибробласты млекопитающих, давая начало анеуплоидным клеткам, содержащим мультиполярные веретена.

Ряд исследований в настоящий момент продемонстрировали, что уменьшение или ингибирование Авроры-А или -В в раковых клеточных линиях человека посредством siRNA (короткие интерферирующие молекулы РНК), доминантных отрицательных или нейтрализующих антител нарушает продвижение через митотическое деление клетки с аккумулированием клеток с 4N ДНК, и в некоторых случаях после этого следует эндоредупликация и гибель клетки.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время обнаружено, что соединения этого изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными ингибиторами протеинкиназ. В некоторых вариантах осуществления эти соединения являются эффективными в качестве ингибиторов протеинкиназ Аврора и в некоторых вариантах осуществления - в качестве ингибиторов протеинкиназы Аврора-А. Эти соединения имеют общую формулу I:

или представлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, где Х, R¹, R² и R³ являются такими, как определены ниже.

Эти соединения и их фармацевтические композиции являются полезными для лечения или предотвращения многих заболеваний, включая заболевание сердца, диабет, болезнь Альцгеймера, иммунодефицитные состояния, воспалительные заболевания, повышенное кровяное давление, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, деструктивные нарушения кости, такие как остеопороз, пролиферативные или гиперпролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, иммунологически обусловленные заболевания и вирусные заболевания, но не ограничиваясь этим.

Композиции также являются полезными в способах предотвращения гибели клеток и гиперплазии, и, следовательно, могут быть использованы для лечения или предотвращения реперфузии/ишемии при инсульте, сердечных приступах и гипоксии органа. Также композиции являются полезными в способах предотвращения индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов. Особенно полезными композиции являются для лечения расстройств (нарушений), таких как хроническая миелогенная лейкемия (CML), острая миелоидная лейкемия (AML), острая промиелоцитная лейкемия (APL), ревматоидный артрит, астма, остеоартрит, ишемия, рак (в том числе, но не ограничиваясь этим, рак яичника, рак груди и рак эндометрия), заболевание печени, в том числе ишемия печени, заболевание сердца, такое как инфаркт миокарда и застойная сердечная недостаточность, патологические иммунные состояния, включающие активацию Т-клеток, и нейродегенеративные расстройства.

Соединения настоящего изобретения также являются полезными для изучения киназ в биологических и патологических явлениях; для изучения внутриклеточных путей сигнальной трансдукции, обусловленных такими киназами; и для сравнительной оценки новых ингибиторов киназ.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Общее описание соединений изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или к его фармацевтически приемлемой соли,

где Х представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой С_6-10 арил или 5-14-членный гетероарил, независимо и необязательно замещенный вплоть до пяти группами J;

R² и R³, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -V-R, -V-R^a или -V-R^b, необязательно замещенный R⁷;

R⁴ представляет собой R⁵, -С_1-4 аралкил, -COR⁵, -CO₂R⁵, -CON(R⁵)₂, SO₂R⁵ или -SO₂N(R⁵)₂; или два R⁴, взятые вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую группу или 5-14-членную гетероциклическую группу;

R⁵ представляет собой необязательно замещенный R, С_6-10 арильную группу, С_3-10 циклоалифатическую группу, 5-14-членную гетероарильную группу или 5-14-членную гетероциклическую группу;

или два R⁵ вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-7-членное моноциклическое или 8-14-членное бициклическое кольцо;

R представляет собой Н или необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу;

R^a представляет собой необязательно замещенную С_6-10 арильную группу, С_3-10 циклоалифатическую группу, 5-14-членную гетероарильную группу или 5-14-членную гетероциклическую группу;

R^b представляет собой-OR⁵, -N(R⁵)₂ или -SR⁵;

V представляет собой связь, Q или необязательно замещенную С_1-6 алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев цепи являются необязательно и независимо заменены Q в химически стабильной группировке;

Q представляет собой -NR⁵-, -S-, -O-, -CS-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)O-, -SO₂NR⁵-, -NR⁵SO₂-, -C(O)NR⁵NR⁵-, -NR⁵C(O)NR⁵-, -OC(O)NR⁵-, -NR⁵NR⁵-, -NR⁵SO₂NR⁵-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -PONR⁵-;

каждая группа J независимо представляет собой галоген, необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу, С_1-6 алкоксигруппу, -N(R⁵)₂, -C(O)R⁵, -NC(O)R⁵, -C(O)NR⁵, -C(O)OR⁵, -SOR⁵, -SO₂R⁵ или -U-(R⁶)_n,

где каждый R⁶ независимо представляет собой H или необязательно замещенную С_1-12 алифатическую группу, С_3-10 циклоалифатическую группу, С_7-12 бензоконденсированную циклоалифатическую группу, С_6-10 арильную группу, 5-14-членную гетероциклическую группу, 5-14-членную гетероарильную группу, -OR⁵, -N(R⁴)₂ или -SR⁵;

U представляет собой связь или необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены Y в химически стабильной группировке;

Y представляет собой группу, выбранную из -O-, -NR⁵-, -S-, -NR⁵C(O)-, -N(SO₂)-, -NR⁵C(O)NR⁵-, -C(O)NR⁵-, -C(O)-, -OC(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)O-, -C(O)O- или -OC(O)-;

n имеет значение 1 или 2;

R⁷ представляет собой =О, =NR, =S, -CN, -NO₂ или -Z-R^c;

Z представляет собой связь или необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев цепи необязательно и независимо заменены группами -NR⁵-, -S-, -O-, -CS-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)O-, -SO₂NR⁵-, -NR⁵SO₂-, -C(O)NR⁵NR⁵-, -NR⁵C(O)NR⁵-, -OC(O)NR⁵-, -NR⁵NR⁵-, -NR⁵SO₂NR⁵-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR⁵-;

R^c представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или необязательно замещенную 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

В некоторых вариантах осуществления для соединений, описанных непосредственно выше:

а) в тех случаях, когда R¹ представляет собой незамещенный фенил, R² и R³ не являются, каждый независимо, H, группой СН₃ или незамещенным фенилом;

b) в тех случаях, когда R¹ представляет собой незамещенный фенил, R² не является CN и R³ не является NH₂;

c) в тех случаях, когда Х представляет собой N и R² и R³ представляют собой Н, R¹ не является незамещенным 2-нафтилом;

d) в тех случаях, когда один из R² или R³ является необязательно замещенным фенилом, другой из R² или R³ не является

где кольцо А является необязательно замещенной гетероциклической группой.

В других вариантах осуществления

a) R¹ не является

b) в тех случаях, когда R¹ представляет собой пятичленный гетероарил, он не является замещенным в орто-положении группой J, где J представляет собой 2,3-дигалогензамещенный фенил.

2. Соединения и определения

Соединения этого изобретения включают соединения, в общих чертах описанные выше, и дополнительно проиллюстрированы посредством классов, подклассов химических соединений и веществ, раскрытых в этом описании. Если не указано иначе, используют следующие определения описания. Для достижения целей этого изобретения химические элементы обозначены в соответствии с Периодической системой химических элементов, версия CAS (Chemical Abstracts Service = Реферативная служба по химии), Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие законы органической химии описаны в «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and «March's Advanced Organic Chemistry», 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых таким образом включено путем ссылки.

Описанные в этом документе соединения изобретения могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями так, как проиллюстрировано в общих чертах выше, или так, как показано на примерах конкретных классов, подклассов химических веществ и веществ изобретения. Следует обратить внимание, что фразу «необязательно замещенный» используют попеременно с фразой «замещенный или незамещенный». В общем, термин «замещенный», предваряемый термином «необязательно» или нет, относится к замене радикалов водорода в данной структуре группами конкретного заместителя. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом заменяемом положении группы и в тех случаях, когда может быть замещено более одного положения в любой данной структуре более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, заместитель может быть или тем же самым или различным в каждом положении. Комбинации заместителей, предусматриваемые в этом изобретении, предпочтительно представляют собой комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин «стабильный», используемый в этом описании, относится к соединениям, которые в основном не меняются, когда их подвергают условиям, которые делают возможным их получение, обнаружение и, предпочтительно, их извлечение, очистку и применение для одной или более целей, раскрытых в этой патентной заявке. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое в основном не меняется, при поддержании температуры 40°С или менее, в отсутствие влаги или других химически реакционноспособных сред, в течение, по меньшей мере, недели.

Термин «алифатический» или «алифатическая группа», используемый в этом описании, означает замещенный или незамещенный углеводород с прямой (т.е. неразветвленной) или разветвленной цепью, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более ненасыщенных звеньев, или моноциклический углеводород, или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более ненасыщенных звеньев, но которые не являются ароматическими (также именуемые в этом описании как «карбоцикл», «циклоалифатический» или «циклоалкил»), который имеет единственную точку присоединения к остальной молекуле. Если не указано иначе, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода и в еще других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления термин «циклоалифатический» (или «карбоцикл», или «циклоалкил») относится к моноциклическому С₃-С₈ углеводороду или к бициклическому С₈-С₁₂ углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более ненасыщенных звеньев, но которые не являются ароматическими, который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы, где любое отдельное кольцо в упомянутой бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Подходящие алифатические группы включают линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил, но не ограничиваются этим.

Термин «гетероалифатический», используемый в этом описании, означает алифатические группы, где один или два атома углерода независимо заменяют одним или более атомами кислорода, серы, азота, фосфора или кремния. Гетероалифатические группы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, циклическими или нециклическими и включают «гетероцикл», «гетероциклические», «гетероциклоалифатические» или «гетероциклические» группы.

Термин «гетероцикл», «гетероциклический», «гетероциклоалифатический» или «гетероциклический», используемый в этом описании, означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или более членов кольца представляют собой независимо выбранный гетероатом. В некоторых вариантах осуществления «гетероцикл», «гетероциклическая», «гетероциклоалифатическая» или «гетероциклическая» группа имеет три-четырнадцать членов кольца, где один или более членов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Подходящие гетероциклы включают 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолиногруппу, 3-морфолиногруппу, 4-морфолиногруппу, 2-тиоморфолиногруппу, 3-тиоморфолиногруппу, 4-тиоморфолиногруппу, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Термин «гетероатом» означает один или более атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (в том числе любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого азотистого основания или заменяемый азот гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле).

Термин «ненасыщенный», используемый в этом описании, означает то, что фрагмент имеет одно или более ненасыщенных звеньев.

Термин «алкоксигруппа» или «тиоалкил», используемый в этом описании, относится к алкильной группе, определенной ранее, которая является присоединенной к основной углеродной цепи посредством атома кислорода («алкоксигруппа») или атома серы («тиоалкил»).

Термины «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкоксигруппа» означает алкил, алкенил или алкоксигруппу, в зависимости от обстоятельств, замещенные одним или более атомами галогена. Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.

Термин «арил», используемый как таковой или как часть большего фрагмента, как в терминах «арилалкил», «арилалкоксигруппа» или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим всего пять-четырнадцать членов кольца, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим и где каждое кольцо в системе содержит 3-7 членов кольца. Термин «арил» может быть использован попеременно с термином «арильное кольцо». Термин «арил» также относится к гетероарильным кольцевым системам, определяемым в этом описании ниже. Термин «гетероарил», используемый как таковой или как часть большего фрагмента, как в терминах «гетероарилалкил»» или «гетероарилалкоксигруппа», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим всего пять-четырнадцать членов кольца, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере, одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов и где каждое кольцо в системе содержит 3-7 членов кольца. Термин «гетероарил» может быть использован попеременно с термином «гетероарильное кольцо» или с термином «гетероароматический». Подходящие гетероарильные кольца включают 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Арильная (включая арилалкил, арилалкоксигруппу, арилоксиалкил и т.п.) или гетероарильная (включая гетероарилалкил и гетероарилалкоксигруппу и т.п.) группа может содержать один или более заместителей и, соответственно, может быть «необязательно замещенной». Если не определено иначе выше в этом описании, подходящие заместители на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы, как правило, выбирают из галогена; -R°; -OR°; -SR°; фенила (Ph), необязательно замещенного посредством R°; -O(Ph), необязательно замещенного посредством R°; -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенного посредством R°; -СН=СН(Ph), необязательно замещенного посредством R°; 5-6-членного гетероарила или гетероциклического кольца, необязательно замещенного посредством R°; -NO₂; -CN; -N(R°)₂; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)₂; -NR°C(S)N(R°)₂; -NR°CO₂R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)₂; -NR°NR°CO₂R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -CO₂R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)₂R°; -S(O)₃R°; -SO₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NR°SO₂N(R°)₂; -NR°SO₂R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)₂; -P(O)₂R°; -PO(R°)₂; -OPO(R°)₂ или -(CH₂)_0-2NHC(O)R°; где каждый R° независимо выбирают из водорода, необязательно замещенной С_1-6 алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарила или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -СН₂(Ph) или, вопреки определению выше, два независимых R° на одном и том же заместителе или на различных заместителях, взятые вместе с атомом(ми), с которым(и) каждый R° связан, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

Необязательные заместители на алифатической группе, R°, выбирают из NH₂, NH(C_1-4 алифатическая группа), N(C_1-4 алифатическая группа)₂, галогена, C_1-4 алифатической группы, ОН, О(C_1-4 алифатическая группа), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4 алифатическая группа), O(галогенС_1-4 алифатическая группа) или галогенС_1-4 алифатической группы, где каждая из вышеприведенных С_1-4алифатических групп в R° является незамещенной.

Алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или более заместителей и соответственно могут быть «необязательно замещенными». Если не определено иначе выше и в этом описании, подходящие заместители на насыщенном углероде алифатической или гетероалифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбирают из заместителей, перечисленных выше для ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы и дополнительно включают следующее: =О, =S, =NNHR*, =NN(R*)₂, =NNHC(O)R*, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂(алкил) или =NR*, где каждую группу R* независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной С_1-6 алифатической группы.

Если не определено иначе выше и в этом описании, необязательные заместители на азоте неароматического гетероциклического кольца, как правило, выбирают из группы -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺¹)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ или -NR⁺SO₂R⁺; где R⁺ представляет собой водород, необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенную группу -О(Ph), необязательно замещенную группу -СН₂(Ph), необязательно замещенную группу -(СН₂)_1-2(Ph); необязательно замещенную группу -СН=СН(Ph); или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы или, вопреки определению выше, два независимых R⁺, на одном и том же заместителе или на различных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), с которым(и) каждая группа R⁺ связана, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

Необязательные заместители на алифатической группе или фенильном кольце, R⁺, выбирают из -NH₂, -NH(C_1-4 алифатическая группа), -N(C_1-4 алифатическая группа)₂, галогена, C_1-4 алифатической группы, -ОН, -О(C_1-4 алифатическая группа), -NO₂, -CN, -CO₂H, -CO₂(C_1-4 алифатическая группа), -O(галогенС_1-4 алифатическая группа) или галоген(C_1-4 алифатическая группа), где каждая из вышеприведенных С_1-4алифатических групп в R⁺ является незамещенной.

Термин «алкилиденовая цепь» относится к неразветвленной или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или иметь одно или более ненасыщенных звеньев и которая имеет две точки присоединения к остальной части молекулы.

Термин «защитная группа», используемый в этом описании, относится к агенту, используемому для временного блокирования одного или более желательных реакционноспособных центров в многофункциональном соединении. В некоторых вариантах осуществления защитная группа имеет одно или более, или предпочтительно все следующие свойства: а) селективно реагирует с хорошим выходом, давая защищенный субстрат (молекулу многофункционального соединения), который является стабильным по отношению к реакциям, протекающим на одном или более других реакционноспособных центрах; и b) является селективно удаляемой с хорошим выходом посредством реагентов, которые не воздействуют на восстанавливаемую функциональную группу. Характерные защитные группы подробно описаны в публикациях: Greene, T.W., Wuts, P.G. in «Protective Groups in Organic Synthesis», Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, полностью включенных в настоящее описание в качестве ссылки. Термин «защитная группа по азоту», используемый в этом описании, относится к агентам, используемым для временного блокирования одного или более желательных азотных/азотсодержащих реакционноспособных центров в многофункциональном соединении. Предпочтительные защитные группы по азоту также обладают свойствами, приведенными в качестве примера выше, и некоторые типичные защитные группы по азоту также подробно описаны в главе 7 публикаций: Greene, T.W., Wuts, P.G. in «Protective Groups in Organic Synthesis», Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, полностью включенных в данное описание в качестве ссылки.

Как подробно описано выше, в некоторых вариантах осуществления два независимых R° (или R⁺, R, R', или любая другая переменная, аналогично определенная в этом описании), взятые вместе с атомом(ами), с которым(и) они связаны, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

Типичные кольца, которые образуются, когда два независимых R° (или R⁺, R, R', или любой другой переменной, аналогично определенной в этом описании) берут вместе с атомом(ами), с которым(и) связана каждая переменная, включают следующее: а) два независимых R° (или R⁺, R, R', или любой другой переменной, аналогично определенной в этом описании), которые присоединены к одному и тому же атому и взяты вместе с этим атомом с образованием кольца, например N(R°)₂, где оба R° взяты вместе с атомом азота с образованием пиперидин-1-ильной, пиперазин-1-ильной или морфолин-4-ильной группы; и b) два независимых R° (или R⁺, R, R', или любой другой переменной, аналогично определенной в этом описании), которые присоединены к различным атомам и взяты вместе с обоими этими атомами с образованием кольца, например, в тех случаях, когда фенильная группа является замещенной двумя группами OR°:

эти два R° берут вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, с образованием конденсированного 6-членного кислородсодержащего кольца:

но не ограничиваются этим. Будет понятно, что могут быть образованы многие другие кольца, когда два независимых R° (или R⁺, R, R', или любой другой переменной, аналогично определенной в этом описании) взяты вместе с атомом(ами), к которому(ым) каждая переменная присоединена, и что примеры, описанные подробно выше, как подразумевается, не являются ограничивающими.

Если не установлено иначе, структуры, отраженные в этом описании, как подразумевают, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z)- и (Е)-изомеры двойной связи, и (Z) и (Е) конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений настоящего изобретения попадают в объем изобретения. Если не установлено иначе, все таутомерные формы соединений изобретения находятся в объеме изобретения. Кроме того, если не установлено иначе, структуры, отраженные в этом описании, как подразумевается, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры за исключением замены водорода на дейтерий или тритий или замены углерода на ¹³С- или ¹⁴С-обогащенный углерод, попадают в объем изобретения. Такие соединения являются полезными, например, в качестве аналитического средства или проб в биологическом анализе.

3. Описание типичных соединений

В некоторых вариантах осуществления изобретения Х представляет собой группу СН.

В других вариантах осуществления Х представляет собой N.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой 5-6-членный арил или гетероарил. Каждое кольцо R¹ независимо является или незамещенным, или замещенным вплоть до пяти группами J.

В еще одном варианте осуществления R¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил.

Один вариант осуществления этого изобретения является представленным формулой II:

где R¹ представляет собой 6-членное моноциклическое кольцо, где

каждый G (G², G³, G⁴, G⁵ и G⁶) независимо представляет собой СН или N;

ноль, один, два или три G представляют собой N;

m имеет значение 0-5.

В одном варианте осуществления один, два или три G представляют собой N.

В другом варианте осуществления G² представляет собой N.

В еще одном варианте осуществления любые два G, выбранные из G², G³, G⁴, G⁵ и G⁶, представляют собой N.

В еще одном другом варианте осуществления только один G представляет собой N.

В еще одном варианте осуществления R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный вплоть до 5 группами J.

В некоторых вариантах осуществления этого изобретения J представляет собой -U-(R⁶)_n, где

каждый R⁶ независимо представляет собой H или необязательно замещенную С_1-12 алифатическую группу, С_3-10 циклоалифатическую группу, С_7-12 бензоконденсированную циклоалифатическую группу, С_6-10 арильную группу, 5-14-членную гетероциклическую группу, 5-14-членную гетероарильную группу, OR⁵, N(R⁴)₂ или SR⁵;

U представляет собой связь или необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев необязательно заменены на Y в химически стабильной группировке;

Y представляет собой группу, выбранную из -О-, -NR⁵-, -S-, -NR⁵C(O)-, -N(SO₂)-, -NR⁵C(O)NR⁵-, -C(O)NR⁵-, -C(O)-, -OC(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)O-, -C(O)O- или -OC(O)-; и

n имеет значение 1 или 2.

В одном варианте осуществления этого изобретения Y представляет собой -O-, -NR⁵- или -S-.

В еще одном варианте осуществления Y представляет собой -NR⁵(C=O)- или -(С=O)NR⁵-.

В еще одном варианте осуществления Y представляет собой -NR⁵-.

В еще одном другом варианте осуществления одно метиленовое звено U является замененным на Y.

В еще одном варианте осуществления U представляет собой группу -Y-(С_1-5алифатическая группа)-. В некоторых вариантах осуществления Y присоединен к R¹, а С_1-5алифатическая группа присоединена к R⁶. В других вариантах осуществления Y присоединен к R⁶, а С_1-5алифатическая группа присоединена к R¹.

Некоторые варианты осуществления представлены соединением формулы III, в которой G³ представляет собой углерод, а J является замещенной в положении 3, что показано:

Формула III

В некоторых вариантах осуществления J представляет собой -U-(R⁶)_n.

В одном варианте осуществления этого изобретения R⁶ представляет собой необязательно замещенную С_3-10 циклоалифатическую группу или С_7-12 бензоконденсированную циклоалифатическую группу.

В еще одном варианте осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный арил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный арил; в других вариантах осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил.

В еще одном варианте осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный фенил.

В еще одном другом варианте осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенную 5-6-членную гетероциклическую группу.

В некоторых вариантах осуществления U представляет собой связь.

В других вариантах осуществления U представляет собой С_1-3 алифатическую группу, где заменены ноль метиленовых звеньев.

В одном варианте осуществления U представляет собой группу -NRCH(CH₃)-, где метильная группа находится в S-конформации. Будет понятно, что атом в группе -NRCH(CH₃)-, который присоединен к формуле I, формуле II или формуле III, представляет собой атом «-N».

В еще одном варианте осуществления R⁶ замещен галогеном, С_1-6 алифатической группой, С_1-6алкоксигруппой, -CN, -N(R⁵)₂, -C(O)R⁵, -NC(O)R⁵, -C(O)NR⁵, -C(O)OR⁵, -SOR⁵ или -SO₂R⁵.

В еще одном варианте осуществления этого изобретения R² и R³ представляют собой, каждый независимо, V-R.

В одном варианте осуществления R² и R³ представляют собой, каждый независимо, V-R^a.

В еще одном варианте осуществления R² и R³ представляют собой, каждый независимо, V-R^b.

В еще одном варианте осуществления V представляет собой алифатическую цепь; одно метиленовое звено в V заменено на Q и Q выбирают из группы -O-, -NR⁵-, -S-, -C(O)O- и -NR⁵C(O)-.

В еще одном варианте осуществления V представляет собой необязательно замещенную С_1-6 алифатическую цепь, где одно метиленовое звено заменено на Q в химически стабильном расположении, где Q представляет собой группу -CONR⁵- или -O(CH₂)-.

В еще одном другом варианте осуществления V представляет собой Q, где Q является группой -C(O)- или -SO₂-.

В некоторых вариантах осуществления R² и R³ представляют собой, каждый независимо, водород, галоген, CN или V-R, где V представляет собой -C(O)O-, -NH-, -N(CH₃)-, -N(CH₂CH₃)-, -N(CH(CH₃)₂)-, -O(CH₂)₂O-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -O-, -CH₂O-, -NHC(O)-, -SO₂NH- или -SO₂N(CH₃)-.

В других вариантах осуществления V-R представляет собой -С(О)ОН, -С(O)OR⁵, -O(CH₂)₂OCH₃, -C(O)OCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHC(O)CH₃, -SO₂NH₂ или -SO₂N(Me)₂.

В других вариантах осуществления V-R представляет собой -С(О)ОН, -C(O)O(C_1-6алкил), -O(CH₂)₂O(C_1-6алкил), -C(O)O(C_1-6алкил), -OH, -CH₂OH, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-6алкил), -C(O)N(C_1-6алкил)₂, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-6алкил) или -SO₂N(C_1-6алкил)₂.

В некоторых вариантах осуществления V представляет собой связь.

В некоторых вариантах осуществления R представляет собой H. В других вариантах осуществления R представляет собой H или метил.

В некоторых вариантах осуществления R^b представляет собой N(R⁴)₂.

В некоторых других вариантах осуществления R^a представляет собой 5-6-членный арил