Лекарственная субстанция для подавления геликобактероподобных эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка

Лекарственная субстанция для подавления геликобактероподобных эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается создания лекарственной субстанции для подавления геликобактероподобных эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка.

Среди заболеваний системы пищеварения по распространенности и тяжести возможных осложнений язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки занимает ведущее место. В лечении язвенной болезни желудка одной из базисных групп антисекреторных препаратов являются Н₂-гистаминоблокаторы (Машковский М.Д., Лекарственные средства, М.: «Новая волна», 2006, с.561).

Препаратом сравнения является селективный Н₂-гистаминоблокатор фамотидин, демонстрирующий не только Н₂-антагонистическую активность, но и способность устранять патологическое действие гидроксильного радикала Van (Zyl J.M., Kriegler A., van der Walt B.J., Antioxidant properties of H2 receptor antagonists. Effects on myeloperoxidase-catalysed reactions and hydroxyl radical generation in a ferrous-hydrogen peroxide system, Biochem. Pharmacol., 1993, vol. 45, №12, p.2389-2397).

При использовании фамотидина наиболее часто встречаются побочные эффекты со стороны ЦНС, такие как головная боль, головокружение (в 1-5% случаев), а также со стороны желудочно-кишечного тракта: обстипация, диарея (в 1-2% случаев) (Texter Е.C., Jr. Introduction. Famotidine: clinical applications of a new H₂-receptor antagonist, Am. J. Med., 1986, Vol.81 (SuppL 4B), p.1-7).

Известно также, что Н₂-блокаторы, в том числе и фамотидин, вызывают гиперплазию эпителия слизистой оболочки желудка (Григорьев Л.А., Исаков В.А. и др., Фамотидин - новый блокатор Н₂-рецепторов гистамина, Клин. медицина, 1991, №4, с.23-29).

Учитывая вышеизложенное, в последние годы ведется изыскание и изучение новых средств для лечения и профилактики язвенной болезни желудка, при этом наиболее перспективным считается сочетание угнетающего действия на секрецию соляной кислоты в желудке, гастропротективных свойств и влияния на процессы ульцерогенеза, обусловленные Helicobacter pylori (Рысс B.C., Звартау Э.Э., Фармакотерапия язвенной болезни, М.: Изд-во Бином, С-Пб, Невский Диалект, 1998, с.256).

Одним из патогенетических аспектов ульцерогенеза при инвазии Н. pylori является образование в слизистой оболочке желудка монохлорамина (NH₂Cl), обладающего цитотоксическими свойствами, обусловленное взаимодействием аммиака (NH₄OH), образующегося вследствие уреазной активности Н. pylori, и хлорноватистой кислоты (НСlO), продуцируемой нейтрофилами, способность которых к выработке НСlO значительно повышается в условиях ишемии и гипоксии вследствие повышения активности ксантиноксидазы и гиперпродукции пероксида водорода (Suzuki Н., Miura S., Suzuki M. et al., Gastric mucosal injury: microcirculation and Helicobacter pylori, Keio J. Med., 1994, vol. 43, №1, p.1-8; Murakami M., Asagoe K., Dekigai Н. et al. Products of neutrophil metabolism increase ammonia-induced gastric mucosal damage. Dig. Dis. Sci, 1995, vol. 40, p.268-273).

Модель повреждения слизистой оболочки желудка с применением малых субэрозивных концентраций раствора аммиака на фоне нарушения микроциркуляции, вызванной тотальной ишемией, отражает специфические механизмы повреждения слизистой оболочки желудка эндогенным NH₂Cl. Этот механизм повреждения слизистой соответствует процессу ульцерогенеза при инфицировании Helicobacter pylori (Umeda M., Fujita A., Nishiwaki Н., Takeuchi K., Monochloramine and gastric lesions. Effect of lafutidine, a novel histamine H₂-receptor antagonist, on mono-chloramineinduced gastric lesions in rats J. of Gastroenterology and Hepatology, 1999, №14, p.859-865; Спасов А.А., Черников М.В., Сперанская А.С., Зайченко С.И., Изучение влияния мизопростола и таурина на монохлораминовый ульцерогенез у крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, т.141, №3, 2006, с.309-312).

Среди производных имидазо[1,2-а]бензимидазола и их различных солей наиболее выраженными антисекреторными и противоязвенными свойствами обладает динитрат 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (патент РФ № 2058142, кл.⁷А61К 31/4184, 1991).

Задачей изобретения является разработка эффективных лекарственных гастропротективных средств для подавления эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка при инфицировании Helicobacter pylori, более активных, чем применяемые в практической медицине.

Техническим результатом является повышение эффекивности лекарственной гастропротективной субстанции за счет подавления эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка.

Технический результат достигается тем, что лекарственная субстанция для подавления геликобактероподобных зрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка в качестве действующего начала содержит динитрат 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:

Соединение I синтезировано по схеме:

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример синтеза соединения I.

При взаимодействии 2,32 г (10 ммоль) 2-амино-1-диэтиламино-этилбензимидазола и 1,99 г (10 ммоль) фенацилбромида в 50 мл ацетона при перемешивании и комнатной температуре выпадает осадок бромида 2-амино-1-диэтиламиноэтил-3-фенацилбензимидазолия. Его отфильтровывают и промывают ацетоном. Выход бромида 4,0-4,1 г. (93-95%). Т.пл. 192-193°С (разл.).

Кипятят 3,88 г (9 ммоль) полученного бромида в 50 мл воды до полного протекания циклизации (контроль - ТСХ). Полученный раствор охлаждают и подщелачивают 22%-ным раствором аммиака до рН 9. Основание 9-диэтиламиноэтил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола экстрагируют хлороформом, хроматографически очищают от примесей, сидящих на старте и получают 2,60-2,66 г (87-89%) основания I в виде светло-желтого густого масла. Его растворяют в ацетоне и переводят в динитрат, подкисляя раствор азотной кислотой до рН 1-2. Выпавший осадок через 1-2 ч отфильтровывают, промывают тщательно ацетоном. Выход динитрата I 96-97%; т.пл. 181-182°С (разл., из ЕtOН).

Соединение желтеет на свету, поэтому его следует хранить в темноте. Найдено, %: С 55,2; Н 5,6; N 18,4. C₂₁H₂₄N₄·2HNO₃. Вычислено, %: С 55, 0; Н 5,7; N 18,3. УФ-спектр (95%-ный этанол), λ_max, нм: 216±2, 233-234 (плечо), 276±2. ИК-спектр (вазелиновое масло), ν, см^-1: 1665 (C=N⁺H), 3130-3600 (N⁺H). Спектр ПМР основания (CDCl₃), δ, м.д.: 0,97 (6Н, т, 2СН₃), 2,52-2,73 (4Н, к, 2 CH ₂СН₃), 2,90-3,04 (2Н, т, СН ₂N(СН₂CH₃)₂) 4,22-4,36 (2Н, т, NCH₂), 7,12-7,93 (10 Н, м, аромат, протоны).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СОЕДИНЕНИЯ I.

ИССЛЕДОВАНИЕ ГАСТРОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ I in vivo

(при геликобактероподобных эрозивно-язвенных повреждениях слизистой оболочки желудка).

Для воспроизведения геликобактероподобного ульцерогенеза (Umeda M., Fujita A., Nishiwaki Н., Takeuchi K., Monochloramine and ga stric lesions. Effect of lafutidine, a novel histamine H2-receptor antagonist, on monochloramine-induced gastric lesions in rats, J. of Gastroenterology and Hepatology, 1999, №14, p.859-865) крысам вводили раствор аммиака в субповреждающих концентрациях (100 ммоль/л) на фоне ишемии путем создания острой дозированной кровопотери (из расчета 1 мл на 100 г веса). Через 1 час производили оценку повреждений слизистой оболочки желудка.

Соединение I и препарат сравнения фамотидин (SIGMA, США) вводили внутрижелудочно через зонд за 1 час до введения повреждающего агента.

Эксперименты выполнены на 32-х нелинейных белых крысах обоего пола, массой 180-260 г. Наркотизацию животных проводили нембуталом (40 мг/кг, внутрибрюшинно).

Статистическую обработку результатов экспериментов производили в пакете прикладных программ «Statistika 6.0» с использованием парного критерия Стьюдента при предварительной проверке выборки на нормальность распределения. Величины ЕД₅₀ определены при помощи метода наименьших квадратов.

Исследуемое соединение I дозозависимо подавляло образование эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка крыс, вызванных введением аммиака на фоне ишемии (табл.1). Величины ЕД₅₀ гастропротективных эффектов соединения I и фамотидина составили 16,0 мг/кг и 21,8 мг/кг соответственно.

Таким образом, при данной специфической модели повреждения слизистой оболочки желудка крыс соединение I показало четкий дозозависимый гастро-протективный эффект, превышающий таковой фамотидина в 1,4 раза.

Таблица 1.ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЯ I И ФАМОТИДИНА (при внутрижелудочном введении) НА РАЗВИТИЕ ГЕЛИКОБАКТЕРОПОДОБНЫХ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА КРЫС (М±m)
Группа/ Вводимое вещество	Доза, мг/кг	Выраженность повреждений
Эрозивно-язвенный индекс, мм2/животное	Δ%
Контроль	-	35,5±4,50	-
Соединение I	3	26,4±0,87	-25,6
10	17,1±1,09*	-51,8
30	12,1±0,99*	-65,9
Фамотидин	3	35,3±0,80	-0,6
10	23,1±3,96	-34,9
30	12,2±0,50*	-65,4
* - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,05);

Лекарственная субстанция для подавления геликобактероподобных эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка, содержащая в эффективном количестве в качестве действующего начала динитрат 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенили-мидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I