Фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены и базедоксифен

Фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены и базедоксифен

Реферат

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США №60/694889, зарегистрированной 29 июня 2005 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым дозируемым составам, содержащим конъюгированные эстрогены и базедоксифен или его соль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, составы включают ядро, содержащее конъюгированные эстрогены, и покрытие, которое содержит базедоксифен или его соль.

ПРЕДПОСЫЛКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение гормонозамещающей терапии для предотвращения остеопороза у женщин в постменопаузе имеет много прецедентов. Согласно стандартному протоколу недостаток эстрогенов восполняют путем применения составов, содержащих эстрон, эстриол, этинилэстрадиол или конъюгированные эстрогены, выделенные из природных источников (т.е. конъюгированные эстрогены Premarin® от компании Wyeth-Ayerst). Для некоторых пациентов такая терапия может быть противопоказана вследствие возникновения пролиферативных эффектов, которые оказывают эстрогены на ткани матки в отсутствие противодействия прогестинов (если эстрогены принимают не в комбинации с прогестинами). Указанное пролиферативное действие также связывают с увеличением риска эндометриоза и/или эндометриального рака. Воздействие эстрогенов на ткань молочной железы в отсутствие противодействия прогестинов является менее отчетливым, но тоже представляет интерес. Существует очевидная потребность в эстрогенах, которые могут оказывать защитное действие на кости при минимизировании пролиферативных эффектов в матке и молочной железе.

О применение индолов в качестве антагонистов эстрогенов сообщалось в публикации Von Angerer, Chemical Abstracts, Vol.99, No.7 (1983), Abstract № 53886u. См. также J.Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640; J.Med. Chem. 1987, 30, 131-136. Также см. Ger. Offen., DE 3821148 A1 891228 и WO 96/03375. Большинство соединений, описанных в этих публикациях, относится к классу соединений, которые наилучшим способом можно охарактеризовать как «чистые антиэстрогены». Дополнительные сообщения об индольных антиэстрогенах можно найти в WO А 9517383 (Kar Bio AB), WO A 9310741 и WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Япония).

В патенте США № 5998402 описаны 2-фенилиндолы, которые являются агонистами/антагонистами эстрогенов, применяемыми для лечения заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов. Указанные соединения характеризуются сильным связыванием с рецептором эстрогенов. Анализы in vitro, в том числе анализ щелочной фосфатазы по методу Ishikawa и анализ ERE трансфекции, демонстрируют, что эти соединения являются антиэстрогенами с небольшой или нулевой собственной эстрогенностью, и они способны полностью противодействовать эффектам 17β-эстрадиола, демонстрируя в то же время, при исследовании матки у крыс, незначительное стимулирование или отсутствие стимулирования матки при отдельном введении. Кроме того, некоторые из этих соединений способны ингибировать остеопороз у крыс с удаленными яичниками, проявляя в то же время незначительное стимулирование или отсутствие стимулирования матки. Эти соединения также уменьшают прирост массы тела, обычно наблюдаемый у животных с удаленными яичниками, а также снижают общий уровень холестерина. Предпочтительно, когда указанное соединение является базедоксифеном, который представляет собой 1-[4-(азепам-1-ил-этокси)-бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3- метил-1Н-индол 5-ол.

Базедоксифен является тканевым селективным эстрогеном для лечения и предотвращения постменуструального остеопороза. Как сообщалось, он предотвращает потерю костной массы и защищает сердечнососудистую систему и уменьшает или устраняет отрицательное воздействие на матку и молочную железу (потенциальный риск рака матки и молочной железы).

В патентах США. № 5998402 и 6479535 сообщается о получении базедоксифенацетата. Описание синтеза базедоксифенацетата также доступно в общей литературе. См., например, Miller et al., J.Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657. В общей литературе имеется также описание биологической активности указанного препарата (например, Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121). Составы базедоксифенацетата также описаны в публикации патентной заявки США № 2002/0031548 А1.

Полиморфные формы базедоксифенацетата описаны в предварительных патентных заявках США №60/560582 от 7 апреля 2004 и №60/560584 от зарегистрированной 7 апреля 2004. Дисперсионные составы базедоксифенацетата описаны в предварительной патентной заявке США №60/560452 от 8 апреля 2004 года. Соль базедоксифенаскорбат описана в предварительной патентной заявке США №60/560454 от 8 апреля 2004 года.

Существует потребность в эффективном лекарственном способе лечения женщин в постменопаузе с целью облегчения вазомоторных симптомов и защиты костной массы при отсутствии стимулирования эндометрия (с тем, чтобы избежать эндометриальной гиперплазии) или молочной железы. Настоящее изобретение направлено на эти, а также другие важные цели.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, включающие ядро и по меньшей мере одну оболочку; при этом ядро содержит конъюгированные эстрогены, а оболочка содержит базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены включают Premarin® или состоят из него.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку. Согласно некоторым таким вариантам реализации изобретения, фармацевтические композиции включают ядро и по меньшей мере одну оболочку; при этом ядро содержит конъюгированные эстрогены; и оболочка содержит базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 5% до примерно 30% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 1% до примерно 10% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант (т.е. компонент, который может входить в состав оболочки или не входить), составляющий от 0% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 0,1% до примерно 20% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0% до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1.0 мг; или от примерно 0,3 до примерно 0,8 мг; или от примерно 0,4 до примерно 0,5 мг; или от примерно 0,5 до примерно 0,7 мг.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, базедоксифен присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена; или от примерно 5 до примерно 25 мг относительно веса свободного основания базедоксифена; или от примерно 5 до примерно 15 мг относительно веса свободного основания базедоксифена; или от примерно 15 до примерно 25 мг относительно веса свободного основания базедоксифена; или от примерно 35 до примерно 45 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены присутствует в количестве от примерно 0,10 до примерно 1.0 мг; и базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены представляют собой Premarin®, а базедоксифен представляет собой базедоксифенацетат.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, наполнитель оболочки содержит сахарозу; связующий компонент оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу; увлажняющий компонент оболочки содержит пальмитат сахарозы; необязательный антиоксидант оболочки при наличии содержит аскорбиновую кислоту или ее соль; и необязательный хелатирующий компонент при наличии содержит динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA).

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, фармацевтические композиции также включают цветную оболочку. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, цветная оболочка включает: а) необязательный наполнитель, составляющий от примерно 0,01% до примерно 8% от веса фармацевтического состава; b) необязательный связующий компонент, составляющий от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; и с) красящий компонент, составляющий от примерно 0,01% до примерно 6% от веса фармацевтического состава. Согласно некоторым таким вариантам реализации изобретения, необязательный наполнитель содержит сахарозу. Согласно некоторым дополнительным вариантам реализации изобретения, необязательный связующий компонент содержит гидроксипропилметилцеллюлозу. Согласно некоторым дополнительным вариантам реализации изобретения, красящий компонент содержит диоксид титана.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, фармацевтические композиции также включают прозрачную оболочку. Согласно некоторым таким вариантам реализации изобретения, прозрачная оболочка составляет от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, необязательный антиоксидант, необязательный хелатирующий компонент, или и необязательный антиоксидант, и необязательный хелатирующий компонент, которые могут дополнительно присутствовать в оболочке, как описано выше, также могут каждый независимо и по усмотрению присутствовать в одной или более красящей оболочке и прозрачной оболочке.

В настоящем изобретении также предложены процессы получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению и продукты указанных процессов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Согласно некоторым вариантам реализации, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие конъюгированные эстрогены и базедоксифен или его соль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены включают Premarin® или состоят из него.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают капсулы и составы «таблетка в капсуле» (TIC). Согласно некоторым вариантам реализации, фармацевтические композиции согласно изобретению представляют собой таблетки.

Согласно некоторым вариантам реализации, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают ядро и по меньшей мере одну оболочку; при этом ядро содержит конъюгированные эстрогены, предпочтительно Premarin®, и оболочка содержит базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно базедоксифенацетат.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 5% до примерно 30% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 1% до примерно 10% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 0,1% до примерно 20% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0% до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения, оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 6% до примерно 12% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 1% до примерно 6% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,1% до примерно 3% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0% до примерно 0,5% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 2% до примерно 6% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0% до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 12% до примерно 18% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 4% до примерно 8% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,2% до примерно 0,5% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0% до примерно 0,8% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 4% до примерно 9% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0% до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения, оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 20% до примерно 30% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 6% до примерно 10% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,4% до примерно 0,8% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0% до примерно 1.2% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 7% до примерно 14% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0% до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ядро композиции включает конъюгированные эстрогены и один или несколько наполнителей и/или связующих веществ. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены включают Premarin® или состоят из него.

Как правило, ядро включает конъюгированные эстрогены в количестве от примерно 0,10 до примерно 1.0 мг и составляет от примерно 45% до примерно 80% от веса фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ядро включает конъюгированные эстрогены в количестве от примерно 0,3 до примерно 0,8 мг. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ядро включает конъюгированные эстрогены в количестве от примерно 0,4 до примерно 0,5 мг; например примерно 0,45 мг или от примерно 0,5 до примерно 0,7 мг, например примерно 0,625 мг. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ядро представляет собой заполненную таблетку, содержащую конъюгированные эстрогены, предпочтительно Premarin®.

В некоторых вариантах реализации, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают по меньшей мере одну оболочку, которая содержит базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, базедоксифен или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена. Применяемый в настоящем документе термин "относительно веса свободного основания базедоксифена" означает то количество базедоксифена или его соли, которое обеспечивает то же количество молекул базедоксифена, как и указанная масса свободного основания базедоксифена. Таким образом, например, фраза "10 мг базедоксифенацетата относительно веса свободного основания базедоксифена" указала бы массу базедоксифенацетата, достаточную для обеспечения количества молекул базедоксифенацетата, равного количеству молекул базедоксифена, присутствующих в 10 мг базедоксифена в форме свободного основания. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, базедоксифен или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 25 мг, или от примерно 5 до примерно 15 мг, или от примерно 15 до примерно 25 мг, или от примерно 35 до примерно 45 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, базедоксифен присутствует в фармацевтическом составе в виде ацетата (соль). Согласно некоторым таким вариантам реализации изобретения, базедоксифенацетат присутствует в формах оболочки от примерно 0,1% до примерно 20% от веса фармацевтического состава; или от примерно 2% до примерно 6% от веса фармацевтического состава; или от примерно 4% до примерно 9% от веса фармацевтического состава; или от примерно 7% до примерно 14% от веса фармацевтического состава.

Помимо базедоксифена или его фармацевтически приемлемой соли, оболочка может содержать один или несколько наполнителей, разбавителей, связующих веществ, увлажняющих веществ и/или антиоксидантов.

Как правило, наполнитель оболочки составляет от примерно 5% до примерно 30% от веса фармацевтического состава; или от примерно 6% до примерно 12% от веса фармацевтического состава; или от примерно 12% до примерно 18% от веса фармацевтического состава; или от примерно 20% до примерно 30% от веса фармацевтического состава. Наполнитель может включать один или несколько известных наполнителей, применяемых в данной области, например один или несколько сахаров, например сахарозу, маннитол, лактозу и тому подобное, и/или другие наполнители, такие как порошковая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, малодекстрин, сорбит, крахмал, ксилитол, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлозы, микрокристаллические целлюлозы, крахмалы, безводный дикальциевый фосфат, натриевые крахмальные глюколаты и алюмосиликаты металлов. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, наполнитель оболочки включает один или несколько сахаров. Применяемый в настоящем документе термин "сахар" относится к любому типу простого углевода, такому как моно- или дисахарид, натурально полученному, рафинированному из природного источника или произведенному искусственно, и включает, без ограничения, сахарозу, декстрозу, мальтозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, лактозу, трехалозу, лактулозу, левулозу, раффинозу, рибозу и ксилозу. Применяемый в настоящем документе термин "сахар" также включает разнообразные "заменители сахара", широко известные обычным специалистам в области приготовления твердых дозируемых форм, такие как многоатомные спирты (иногда называемые "сахарными спиртами" или гидрогенизированными сахаридами), например сорбит, маннитол, ксилитол и эритритол, и производные сахара и многоатомных спиртов, такие как мальтитол лактитоль, изомальт и полиальдитол. Соответственно, термин "сахар" в общем следует интерпретировать как включающий вышеуказанные специфические соединения, а также другие соединения, напрямую не перечисленные. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, сахар представляет собой моно- или дисахарид, например сахарозу, декстрозу, мальтозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, или лактозу. Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации изобретения, наполнитель оболочки включает сахарозу или состоит из нее.

Как правило, связующий компонент оболочки составляет от примерно 1% до примерно 10% от веса фармацевтического состава; или от примерно 1% до примерно 6% от веса фармацевтического состава; или от примерно 4% до примерно 8% от веса фармацевтического состава; или от примерно 6% до примерно 10% от веса фармацевтического состава. Связующий компонент может включать один или несколько известных связующих веществ, применяемых в данной области, например одно или несколько веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоз, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов и поливинилпирролидона (PVP). Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации изобретения, наполнитель включает гидроксипропилметилцеллюлозу или состоит из нее.

В соответствии с настоящим изобретением было найдено, что сахароза, хотя и не является типичным пленкообразующим реагентом подобно гидроксипропилметилцеллюлозе, является особенно предпочтительной при применении с гидроксипропилметилцеллюлозой с более низким коэффициентом вязкости, например 3 cps. He желая быть связанным любой специальной теорией, сахароза, как полагают, добавляет оболочке массу и действует как растворимый наполнитель в процессе активного нанесения покрытия. Как правило, выгодно применять отношение гидроксипропилметилцеллюлозы к сахарозе от примерно 1:2 до примерно 1:5, или от примерно 1:2 до примерно 1:4; или от примерно 1:2.5 до примерно 1:3,5; или примерно 1:3. Как полагают, такое отношение обеспечивает наиболее приемлемые характеристики вязкости и способности к распылению суспензии наполнителя при 20% (по весу) уровне твердых веществ во время непрерывного процесса нанесения покрытия.

Обычно увлажняющий компонент оболочки выбирают с целью увеличения смачиваемости компонентов оболочки и, в частности, базедоксифена, и таким образом улучшения диспергирования базедоксифена. Предпочтительно, если увлажняющее вещество характеризуется низким пенообразованием и обладает противомикробной активностью. Как правило, увлажняющий компонент оболочки составляет от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; или от примерно 0,1% до примерно 3% от веса фармацевтического состава; или от примерно 0,2% до примерно 0,5% от веса фармацевтического состава; или от примерно 0,4% до примерно 0,8% от веса фармацевтического состава. Увлажняющий компонент оболочки может включать одно или несколько известных увлажняющих веществ, применяемых в данной области, например, одно или несколько веществ, выбранных из эфиров сахарозы и жирных кислот, таких как пальмитат сахарозы и Полоксамер 188, алкилсульфатов металлов, лаурилсульфата натрия, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирной кислоты, полиэтиленгликолей, производных полиоксиэтиленкасторового масла, дакусата натрия, аминосоединения четвертичного аммония, сложных эфиров сахаров и жирных кислот и глицеридов жирных кислот. Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации изобретения, увлажняющий компонент включает пальмитат сахарозы или состоит из него.

Как правило, необязательный антиоксидант оболочки составляет до примерно 15%, например от 0% до примерно 15% от веса фармацевтического состава, от примерно 0,01% до примерно 5% от веса фармацевтического состава; от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; или от примерно 0,1% до примерно 0,5% от веса фармацевтического состава; или от примерно 0,3% до примерно 0,8% от веса фармацевтического состава; или от примерно 0,6% до примерно 1,2% от веса фармацевтического состава. Компонент антиоксидант при наличии может включать один или несколько известных антиоксидантов, применяемых в данной области, например одно или несколько соединений, выбранных из аскорбиновой кислоты или ее соли, такой как аскорбат натрия, аскорбилпальмиат, никотинамидаскорбат, пропилгаллат, токоферол (альфа, бета и гамма), ВНА/ВНТ, лимонной кислоты и ее солей, например цитрата натрия. Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации изобретения, антиоксидант включает аскорбиновую кислоту или состоит из нее.

Дополнительные примеры подходящих наполнителей, связующих веществ, увлажняющих веществ и антиоксидантов можно найти, например, в монографии Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, которая включена в настоящий документ посредством полной ссылки.

Как правило, хелатирующий компонент составляет примерно до 0,1% от веса фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, хелатирующий компонент присутствует в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,10% от веса оболочки. Хелатирующий компонент может включать один или несколько известных хелатирующих реагентов, применяемых в фармацевтических составах. Один предпочтительный хелатирующий реагент представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA). Другие подходящие хелатирующие реагенты можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, ссылка дана выше.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, необязательный антиоксидант, необязательный хелатирующий компонент, необязательный антиоксидант и необязательный хелатирующий компонент, которые могут дополнительно присутствовать в оболочке, как описано выше, также могут каждый независимо и по усмотрению присутствовать в одной или более красящей оболочке и прозрачной оболочке, как описано ниже. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, антиоксидант и хелатирующий компонент оба присутствуют вместе в одной или нескольких оболочках. Таким образом, согласно некоторым таким вариантам реализации изобретения, антиоксидант и хелатирующий компонент оба присутствуют в оболочке, содержащей активное вещество, например базедоксифен; или в цветной оболочке; или в прозрачной оболочке; или в любых двух оболочках, или во всех трех оболочках.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, фармацевтическая композиция также включает цветную оболочку. Как правило, цветная оболочка формируется поверх первой оболочки, описанной выше, и содержит по меньшей мере одно красящее вещество. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, цветная оболочка включает следующие компоненты: а) необязательный наполнитель, составляющий от примерно 0,01% до примерно 8% от веса фармацевтического состава; b) необязательный связующий компонент, составляющий от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; и с) красящий компонент, составляющий от примерно 0,01% до примерно 6% от веса фармацевтического состава.

Цветная оболочка может также включать вышеупомянутый антиоксидант, или вышеупомянутый хелатирующий компонент, или оба, как описано выше.

Как правило, необязательный наполнитель цветной оболочки может включать один или несколько наполнителей, как описано выше при описании первой оболочки. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, наполнитель цветной оболочки при наличии включает сахарозу или состоит из нее.

Как правило, необязательный связующий компонент цветной оболочки может включать одно или несколько связующих веществ, как описано выше для первой оболочки. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, связующий компонент цветной оболочки при наличии включает гидроксипропилметилцеллюлозу или состоит из нее.

Красящий компонент может включать одно или несколько из различных известных красящих веществ, применяемых в фармацевтике. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, красящий компонент включает диоксид титана или состоит из него. Предпочтительные красящие вещества также включают, например, реагенты Opadry®, например Opadry® White YS-1-18202 А.

Согласно некоторым вариантам реализации, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также включают прозрачную оболочку. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, прозрачная оболочка составляет от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава. Как правило, прозрачную оболочку формируют поверх цветной оболочки, при наличии цветной оболочки, как описано выше, или, альтернативным образом, непосредственно на первой оболочке, как описано выше. Любая из многочисленных прозрачных оболочек, известных в данной области, подходит для применения в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, например оболочки Opadry®, например Opadry® Clea YS-2-19114 A.

Прозрачная оболочка может также включать вышеупомянутый антиоксидант, или вышеупомянутый хелатирующий компонент, или оба, как описано выше.

Согласно некоторым вариантам реализации, в настоящем изобретении предложены процессы получения фармацевтических композиций согласно изобретению. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, указанные процессы применяют для получения фармацевтических композиций согласно изобретению, которые включают ядро, содержащее конъюгированные эстрогены; и первую оболочку, содержащую базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, указанные процессы включают i) изготовление ядра, содержащего конъюгированные эстрогены, и ii) нанесение на ядро композиции оболочки, содержащей базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль с формированием ядра с оболочкой.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, указанные процессы также включают стадию iii) нанесения на ядро с оболочкой композиции цветной оболочки с формированием композиции с цветным покрытием.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, указанные процессы также включают стадию iv) нанесения на композицию цветной оболочки композиции прозрачной оболочки с формированием на цветной оболочке прозрачного покрытия.

Традиционно, сахарные оболочки наносят на таблеточные составы, применяя прерывистый процесс. При прерывистом процессе нанесения активного сахарного покрытия дискретные количества активной сахарной суспензии наносят на поверхность дозируемой формы, например таблетки, с последующей фазой распределения и фазой высушивания, которую повторяют несколько сотен раз до тех пор, пока не достигнут требуемой прибавки веса. Некоторые продаваемые в настоящее время продукты производят промышленным способом с применением указанной технологии. Однако этот процесс имеет некоторые ограничения. Примерами таких ограничений являются ограниченная мощность загрузки лекарственных препаратов, необходимая для соблюдения разумных размеров таблеток и продолжительности процесса, и ограничение, накладываемое на доступные наполнители, которые можно применять для модификации скорости высвобождения и присущей изменчивости процесса.

Хотя вышеуказанные прерывистые процессы применяют для получения настоящих составов, согласно настоящему изобретению было обнаружено, что сахарные оболочки можно наносить на таблетки или другие дозируемые формы, на которые могут быть нанесены покрытия, посредством непрерывного процесса. При непрерывном процессе нанесения сахарного покрытия активную суспензию наносят "непрерывным способом," который, с точки зрения процесса, является аналогичным традиционному процессу нанесения пленочных покрытий. Известно, что сахар, по существу в растворе, невозможно непрерывно распылять на таблетки из-за его собственных физико-химических свойств, таких как растворимость, вязкость, и его кинетики кристаллизации при высушивании при нанесении покрытия распылением на таблетки. Однако применение составов, описанных в настоящем документе, при соответствующем контроле параметров процесса, позволяет получить продукты приемлемого качества и стабильности и реагировать на ограничения прерывистого процесса нанесения сахарного покрытия, описанного выше.

Соответственно, согласно некоторым вариантам реализации изобретения, нанесение на ядро композиции оболочки, содержащей базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль, выполняют посредством непрерывного процесса.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, композиция оболочки согласно стадии ii) включает следующие компоненты: а) наполнитель; b) связующий компонент; с) увлажняющий компонент; d) необязательный антиоксидант; е) базедоксифенацетат; и f) необязательный хелатирующий компонент, при этом наполнитель, связующий компонент, увлажняющий компонент, необязательный антиоксидант и необязательный хелатирующий компонент описаны выше. Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации изобретения, наполнитель оболочки содержит сахарозу; связующий компонент оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу; увлажняющий компонент оболочки содержит пальмитат сахарозы; необязательный антиоксидант при наличии содержит аскорбиновую кислоту или ее соль; и необязательный хелатирующий компонент при наличии содержит EDTA.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, композиция цветной оболочки включает необязательный компонент-наполнитель; необязательный связующий компонент и красящий компонент при этом необязательный наполнитель, необязательный связующий компонент и красящий компонент описаны выше. Цветная оболочка может также включать вышеперечисленный антиоксидант, или вышеперечисленный хелатирующий компонент, или оба, как описано выше.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, необязательный наполнитель композиции цветной оболочки включает сахарозу; необязательный связующий компонент композиции цветной оболочки включает гидроксипропилметилцеллюлозу; и красящий компонент композиции цветной оболочки включает диоксид титана. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, необязательный антиоксидант цветной оболочки при наличии содержит аскорбиновую кислоту или ее соль; и необязательный хелатирующий компонент цветной оболочки при наличии содержит EDTA.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, наполнитель композиции оболочки согласно стадии ii) составляет от примерно 5% до примерно 30% от веса фармацевтического состава; связующий компонент композиции оболочки согласно стадии ii) составляет от примерно 1% до примерно 10% от веса фармацевтического состава; увлажняющий компонент композиции оболочки согласно стадии ii) составляет от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; необязательный антиоксидант композиции оболочки согласно стадии ii) составляет от примерно 0% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; базедоксифенацетат составляет от примерно 0,1% до примерно 20% от веса фармацевтического состава; и необязательный хелатирующий компонент оболочки составляет от 0% до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг. Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения, базедоксифен присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена. Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг; и базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

Согласно некоторым вариантам реализации каждой из фармацевтических композиций и процессов, описанных в настоящем изобретении, конъюгированные эстрогены включают Premarin® или состоят из него.

Согласно некоторым вариантам реализации каждой из фармацевтических композиций и процессов, описанных в настоящем изобретении, конъюгированные эстрогены присутствуют в композиции в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг; или от примерно 0,3 до примерно 0,8 мг; или от примерно 0,4 до примерно 0,5 мг; или от примерно 0,5 до примерно 0,7 мг.

Согласно некоторым вариантам реализации каждой из фармацевтических композиций и процессов, описанных в настоящем изобретении, базедоксифен присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 50 мг, или от примерно 5 до примерно 25 мг, или от примерно 5 до примерно 15 мг, или от примерно 15 до примерно 25 мг, или от примерно 35 до примерно 45 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

Согласно некоторым вариантам реализации каждой из фармацевтических композиций и процессов, описанных в настоящем изобретении, конъюгированные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг; и базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

Согласно некоторым вариантам реализации каждой из фармацевтических композиций и процессов, описанных в настоящем изобретении, конъюгированные эстрогены присутствуют в композиции в количестве от примерно 0,4 до примерно 0,5 мг; или от примерно 0,5 до примерно 0,7 мг; и базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 15 мг, или от примерно 15 до примерно 25 мг, или от примерно 35 до примерно 45 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

В настоящем изобретении