2395300 - Стимулятор желудочно-кишечной функции

Стимулятор желудочно-кишечной функции

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается агента для стимуляции желудочно-кишечной фукции, конкретно для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств, регулирования аппетита и т.д., содержащего в качестве активного агента агонист TIR, представляющего собой цикламат или производное амида формулы (1), фармацевтической композиции или продукта питания на его основе и способа стимулирования желудочно-кишечной функции. Настоящее изобретение обеспечивает улучшение качества жизни пациентов. 6 н. и 21 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к стимулятору желудочно-кишечной функции, такому как агент для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств. Конкретнее, настоящее изобретение относится к агенту для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств (FGIDs), в частности дисфункций верхнего желудочно-кишечного тракта, таких как функциональная диспепсия (FD) (например, боль в животе, тяжесть в желудке, изжога и т.п.), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD) и т.п. Кроме того, настоящее изобретение относится к регулятору аппетита. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу отбора вещества, способного к стимулированию желудочно-кишечной функции.

Уровень техники

Даже с продвижением в области эндоскопической диагностики существует множество случаев, когда нельзя полностью объяснить жалобу на симптомы верхнего желудочно-кишечного тракта, такие как боль в верхней части живота, дискомфорт, возникающая после приема пищи тяжесть в желудке, тошнота, рвота и т.п. Такое состояние, когда есть жалоба на симптом желудочно-кишечного тракта, но общей проверкой, включая эндоскопическую экспертизу, не обнаружено никакого органического заболевания, и нет заключения для объяснения симптома, называется FD (функциональная диспепсия: неязвенная диспепсия (NUD): верхняя брюшная диспепсия). Согласно Американской гастроэнтерологической ассоциации FD определена как патология, где органические заболевания, такие как язвенная болезнь и симптомы рака, не наблюдаются, но верхняя брюшная диспепсия продолжается в течение 4 недель или более, такая как ощущения вздутия живота, тошнота, рвота, боль в верхней части живота, анорексия, патологическое испражнение и т.п., основанная на задержании содержимого в желудке. С другой стороны, в Японии такой случай был определен как “желудочно-кишечное заболевание в верхней части брюшной полости, связанное с хроническим гастритом” независимо от органических заключений и в клинических ситуациях традиционно диагностируемое как "гастрит" или "хронический гастрит". В настоящее время подтип FD включает язвенный тип, тип с расстройством желудочно-кишечной моторики и неспецифичный тип, которые включают обычную атонию желудка, нервную диспепсию и желудочно-кишечный невроз.

Даже в случаях, в которых явно наблюдается органическое заболевание (рефлюксный эзофагит, пептическая язва, острый гастрит, желудочно-кишечный рак, заболевание поджелудочной железы, желчного пузыря и т.д.), также обнаруживается боль в животе, дискомфорт в животе, возникающая после приема пищи тяжесть в желудке, тошнота, рвота и т.п. Соответственно существует безотлагательная потребность в лечении такого некомфортного ощущения для обеспечения лучшего качества жизни пациентов. Согласно оценкам, когда FD сопутствует диспепсии в нижней части брюшной полости, такой как затрудненная дефекация, отсутствие чувства облегчения после дефекации, боль в животе, чувство вздутия живота и т.п., связанной с запором, приблизительно 30%-50% всего населения Японии испытывали некоторую диспепсию, одна треть из которых, как указывают, фактически посетили медицинские учреждения. Считается, что на начало брюшной диспепсии влияет пол, возраст, стресс и избыточный вес, связанный с режимом питания в западном стиле, и брюшная диспепсия также является характерным заболеванием современного общества наряду с заболеваниями, связанными с образом жизни. Будучи такой серьезной медицинской проблемой, этиология диспепсии представляет собой лишь предполагаемую связь с различными заболеваниями (хронический гастрит, диабет, избыточный вес, запор и т.д.), где механизм ее развития представляет собой не больше, чем простое предположение о функции подвижности нижнего желудочно-кишечного тракта. С учетом факта, что функция подвижности желудочно-кишечного тракта ухудшена только у 30% всего числа фактических пациентов с FD, ясно, что механизм развития FD не был полностью объяснен.

Кроме того, у многих из пациентов, страдающих от прогрессирующих мозговых дегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, оливомостомозжечковая атрофия и т.п., кровоизлияние в мозг и т.п., одновременно развивается дисфункция подвижности желудочно-кишечного тракта. Таким образом, считается, что качество жизни должно быть улучшено за счет увеличения функции подвижности желудочно-кишечного тракта. Считается, что данные пациенты включают многих, кто не может сообщить о диспепсии в силу нарушения речи, расстройства сознания и т.п. В связи с этим забота об устранении сенсорного расстройства, такого как диспепсия и т.п., которая проводится одновременно с заботой, связанной с органической дисфункцией, должна привести к улучшению качества жизни в реальном смысле.

Для лечения FD использовали стимуляторы подвижности, такие как агонисты рецептора 5-HT 4 и т.п. Например, цизаприд и метоклопрамид стимулируют желудочно-кишечную подвижность, и их использовали для лечения симптомов, таких как хронический гастрит, чувство вздутия живота, рефлюксный эзофагит, брюшная диспепсия и ложная кишечная непроходимость и т.п. Однако было выяснено, что метоклопрамид проявляет побочные эффекты, включая экстрапирамидальные симптомы, связанные с действием на допаминовый рецептор D2 в центральной нервной системе, и цизаприд не только проявляет симптомы Паркинсона, но также и побочные эффекты на кровеносную систему, такие как удлинение интервала QT и т.п. При использовании мозаприда и т.п. эффект иногда недостаточен. Кроме того, появляются побочные эффекты, такие как чувство вздутия живота, боль в желудке и т.п. Для лечения типа гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD) используют антагонисты H2 и ингибиторы протонной помпы. Для длительного введения необходима регулярная проверка, так как его безопасность не уточнена. В связи с этим поиск эффекта лечения от данных существующих фармацевтических агентов с гарантией достаточной безопасности является трудным.

В качестве регуляторов аппетита известны фенфлурамин и фентермин, которые действуют на центральную нервную систему, сибутрамин, мазиндол и т.п. Однако в качестве побочных эффектов могут быть отмечены ксеростомия, запор, усиленное потоотделение, усиленное сердцебиение и т.п., и существует потребность в регуляторе аппетита с меньшим количеством побочных эффектов.

Тем временем в последние годы было уточнено, что трансдукция сигнала вкуса осуществляется через различные рецепторы. В качестве рецепторов вкуса у млекопитающих были обнаружены два семейства рецепторов G-белок-связывающего типа, названные T1R и T2R (WO2003/001876, WO2005/015158, WO2005/041684). Они специфично экспрессируются во вкусовых клетках в языке человека и грызуна и участвуют в ощущении сладкого, юмами и горького из пяти базовых вкусовых ощущений. T1R представляет собой рецептор, который распознает сладкое и юмами, и T2R формирует семейство, имеющее отношение к ощущению горького вкуса. Что касается T1R, известными субъединицами являются T1R1, T1R2 и T1R3. Когда T1R2 и T1R3 образуют гетеродимер, он реагирует на естественные и искусственные подсластители и функционирует как рецептор сладкого. Когда T1R1 и T1R3 связаны, они реагируют на вещества юмами, такие как аминокислоты и т.п. За счет активации данных рецепторов вкуса из вкусовой клетки высвобождается неизвестный трансмиттер, который стимулирует вкусовой нерв, и вкусовой сигнал передается мозгу. Однако их наличие и функция в пищеварительной системе не известны.

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение более эффективного стимулятора желудочно-кишечной функции, в частности агента для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств, регулятора аппетита, содержащей их композиции и т.п. Кроме того, целью настоящего изобретения является обеспечение способа отбора вещества, способного к стимулированию желудочно-кишечной функции.

Настоящее изобретение было создано в свете описанных выше проблем. Авторы настоящего изобретения обратили внимание на рецептор T1R и изучили его. В результате они обнаружили, что рецептор T1R присутствует в слое внутрижелудочной слизистой оболочки и слое слизистой оболочки тонкой кишки и что рецептор T1R экспрессируется в желудочно-кишечных гормонпродуцирующих клетках, в частности в клетках, продуцирующих гастрин. Точнее, в желудке и тонкой кишке эндокринные клетки желудочно-кишечного гормона являются положительными. В частности, клетка, продуцирующая гастрин, который представляет собой желудочно-кишечный гормон, является положительной в пилорической преддверной части желудка. В образце слизистой оболочки желудка тонкой кишки для функциональной экспрессии при наблюдении за рецептором вкуса T1R1+3 необходима экспрессия не только мРНК T1R1, но также и мРНК T1R3. На основании данных открытий авторы настоящего изобретения обнаружили, что они могут обеспечить способ для отбора агониста и т.п. рецептора T1R и дополнительно способ отбора для вещества, способного к стимулированию желудочно-кишечной функции и т.п., с использованием желудочно-кишечных гормонопродуцирующих клеток, полученных от человека или животного, которые экспрессируют рецептор T1R. Кроме того, в результате исследования с использованием агониста для рецептора T1R (в некоторых случаях ниже называемого просто “агонистом T1R”) было обнаружено, что агонист рецептора T1R стимулирует выведение содержимого желудка (в некоторых случаях ниже называемого просто “опорожнением желудка”). Опорожнение желудка контролируется не только подвижностью желудка но также и реагирует на легкость переваривания в двенадцатиперстной кишке и после нее, в которую доставляется содержимое. Это становится очевидно при возникновении задержанного опорожнения желудка в случае пищи, содержащей много жира, которая препятствует перевариванию и всасыванию. Соответственно авторы настоящего изобретения обнаружили, что стимулирующий эффект на переваривание и всасывание, то есть действие, стимулирующие желудочно-кишечную функцию, может быть получен за счет агониста T1R, оказывающего действие опорожнения-стимулирования на желудок. Стимулирование опорожнения желудка уменьшает ощущение патологического вздутия живота в ранний период после приема пищи и повышает анорексию. Кроме того, стимулирование опорожнения желудка облегчает переваривание и всасывание, что в свою очередь быстро увеличивает концентрацию питательных веществ в крови. Таким образом, можно также ожидать эффект усиления чувства удовлетворения в ранний период после приема пищи. На основании описанных выше находок авторы настоящего изобретения обнаружили, что агонист T1R эффективен для стимулирования желудочно-кишечной функции и регуляции аппетита, и завершили настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение относится к стимулятору желудочно-кишечной функции и регулятору аппетита, содержащему агонист T1R в качестве активного ингредиента, способу отбора вещества, способного к стимулированию желудочно-кишечной функции и т.п.

Соответственно настоящее изобретение включает, по меньшей мере, следующее.

[1] Агент, стимулирующий желудочно-кишечную функцию, содержащий агонист T1R в качестве активного ингредиента.

[2] Агент по описанному выше [1], в котором стимулирование желудочно-кишечной функции представляет собой профилактику или лечение функционального желудочно-кишечного расстройства.

[3] Агент по описанному выше [2], в котором функциональное желудочно-кишечное расстройство представляет собой дисфункцию верхнего желудочно-кишечного тракта.

[4] Агент по описанному выше [2], в котором функциональное желудочно-кишечное расстройство представляет собой функциональную диспепсию или гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь.

[5] Агент, регулирующий аппетит, содержащий агонист T1R в качестве активного ингредиента.

[6] Агент по любому из описанных выше [1]-[5], в котором агонист T1R представляет собой производное амида или цикламат.

[7] Агент по описанному выше [6], в котором производное амида представляет собой соединение, представленное следующей формулой (I):

в котором R1 представляет собой арильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), аралкильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), арилалкенильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), гетероарильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), гетероаралкильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), гетероарилалкенильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), R3-NH-CO- или R3-NH- (R3 представляет собой арильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), аралкильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), арилалкенильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), гетероарильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), гетероаралкильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), или гетероарилалкенильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), и

R2 представляет собой C_2-25 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), C_3-25 циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители) (указанная циклоалкильная группа необязательно конденсирована с бензолом), арильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), аралкильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), арилалкенильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), гетероарильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), гетероаралкильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), или гетероарилалкенильную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители),

или его фармакологически приемлемую соль.

[8] Агент по описанному выше [6] или [7], в котором производное амида представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

(1) 3,6-дихлор-N-(4-этоксифенил)-2-метоксибензамида,

(2) 2,5-дихлор-N-(4-этоксифенил)бензамида,

(3) N-(1-этилпропил)-бензофуран-2-карбоксамида,

(4) N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-бензо[1,3] диоксол-5-карбоксамида,

(5) 4-этокси-N-(1-пропилбутил)бензамида и

(6) 3-(4-метоксифенил)-N-(1-пропилбутил)акриламида.

[9] Фармацевтическую композицию, содержащую агент по любому из описанных выше [1]-[8].

[10] Продукт питания или напиток, содержащий агент по любому из описанных выше [1]-[8], в котором активный ингредиент в указанном агенте содержится в пропорции 0,01-100000 весовых частей на миллион продукта питания или напитка.

[11] Способ отбора вещества, способного к стимулированию желудочно-кишечной функции, в котором используют клетку, экспрессирующую рецептор T1R.

[12] Способ по описанному выше [11], в котором вещество, способное к стимулированию желудочно-кишечной функции, представляет собой агонист T1R или модулятор T1R.

[13] Способ отбора вещества, способного к стимулированию желудочно-кишечной функции, который включает следующие стадии (a), (b) и (c):

(a) введение тестируемого вещества в контакт с клеткой, экспрессирующей рецептор T1R,

(b) определение активации G-белка в клетке, введенной в контакт с тестируемым веществом, и сравнение активации с активацией в контрольной клетке, не введенной в контакт с тестируемым веществом,

(c) отбор вещества, способного к стимулированию желудочно-кишечной функции, на основании результатов сравнения, описанного выше (b).

[14] Способ по описанному выше [13], в котором показатель для определения активации G-белка выбран из внутриклеточной концентрации кальция, внутриклеточного количества цАМФ, внеклеточного количества протонов и внутриклеточного секреторного количества желудочно-кишечного гормона.

[15] Способ отбора вещества, способного к стимулированию желудочно-кишечной функции, который включает следующие стадии (a), (b) и (c):

(a) введение тестируемого вещества и лиганда, действующего на рецептор T1R, в контакт с клеткой, экспрессирующей рецептор T1R,

(b) измерение количества лиганда, связанного с клеточной мембраной клетки, и сравнение количества с количеством в контрольной клетке, не введенной в контакт с тестируемым веществом,

(c) отбор вещества, способного к стимулированию желудочно-кишечной функции, основанный на результатах сравнения, описанного выше (b).

[16] Способ стимулирования желудочно-кишечной функции, который включает введение эффективного количества агониста T1R млекопитающему.

[17] Способ по описанному выше [16], в котором стимулирование желудочно-кишечной функции представляет собой профилактику или лечение функционального желудочно-кишечного расстройства.

[18] Способ по описанному выше [17], в котором описанное выше функциональное желудочно-кишечное нарушение представляет собой дисфункцию верхнего желудочно-кишечного тракта.

[19] Способ по описанному выше [17], в котором описанное выше функциональное желудочно-кишечное нарушение представляет собой функциональную диспепсию или гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь.

[20] Способ регулирования аппетита, который включает введение эффективного количества агониста T1R млекопитающему.

[21] Способ по любому из описанных выше [16]-[20], в котором агонист T1R представляет собой производное амида или цикламат.

[22] Способ по описанному выше [21], в котором производное амида представляет собой соединение, представленное следующей формулой (I):

или его фармакологически приемлемую соль.

[23] Способ по описанному выше [21] или [22], в котором производное амида представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

(1) 3,6-дихлор-N-(4-этоксифенил)-2-метоксибензамида,

(2) 2,5-дихлор-N-(4-этоксифенил)бензамида,

(3) N-(1-этилпропил)-бензофуран-2-карбоксамида,

(4) N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамида,

(5) 4-этокси-N-(1-пропилбутил)бензамида и

(6) 3-(4-метоксифенил)-N-(1-пропилбутил)акриламида.

[24] Способ по любому из описанных выше [16]-[23], который включает введение фармацевтической композиции, содержащей описанный выше агонист T1R и носитель, млекопитающему.

[25] Способ по любому из описанных выше [16]-[23], который включает введение продукта питания или напитка, содержащего описанный выше агонист T1R в пропорции 0,01-100000 весовых частей на миллион, млекопитающему.

[26] Применение агониста T1R для получения композиции для стимулирования желудочно-кишечной функции.

[27] Применение по описанному выше [26], в котором стимулирование желудочно-кишечной функции представляет собой профилактику или лечение функционального желудочно-кишечного расстройства.

[28] Применение по описанному выше [27], в котором описанное выше функциональное желудочно-кишечное нарушение представляет собой дисфункцию верхнего желудочно-кишечного тракта.

[29] Применение по описанному выше [27], в котором описанное выше функциональное желудочно-кишечное нарушение представляет собой дисфункцию функциональную диспепсию или гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь.

[30] Применение агониста T1R для получения композиции для регуляции аппетита.

[31] Применение по любому из описанных выше [26]-[30], в котором агонист T1R представляет собой производное амида или цикламат.

[32] Применение по описанному выше [31], в котором производное амида представляет собой соединение, представленное следующей формулой (I):

или его фармакологически приемлемую соль.

[33] Применение по описанному выше [31] или [32], в котором производное амида представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

(1) 3,6-дихлор-N-(4-этоксифенил)-2-метоксибензамида,

(2) 2,5-дихлор-N-(4-этоксифенил)бензамида,

(3) N-(1-этилпропил)-бензофуран-2-карбоксамида,

(4) N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамида,

(5) 4-этокси-N-(1-пропилбутил)бензамида и

(6) 3-(4-метоксифенил)-N-(1-пропилбутил)акриламида.

[34] Применение по любому из описанных выше [26]-[33], в котором описанная выше композиция представляет собой фармацевтический продукт.

[35] Применение по любому из описанных выше [26]-[33], в котором описанная выше композиция представляет собой продукт питания или напиток, содержащий агонист T1R в пропорции 0,01-100000 весовых частей на миллион.

[36] Композицию для стимулирования желудочно-кишечной функции, содержащую агонист T1R в качестве активного ингредиента.

[37] Композицию по описанному выше [36], в которой стимулирование желудочно-кишечной функции представляет собой профилактику или лечение функционального желудочно-кишечного расстройства.

[38] Композицию по описанному выше [37], в которой описанное выше функциональное желудочно-кишечное нарушение представляет собой дисфункцию верхнего желудочно-кишечного тракта.

[39] Композицию по описанному выше [37], в которой описанное выше функциональное желудочно-кишечное нарушение представляет собой функциональную диспепсию или гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь.

[40] Композицию для регуляции аппетита, содержащую агонист T1R в качестве активного ингредиента.

[41] Композицию по любой из описанных выше [36]-[40], в которой агонист T1R представляет собой производное амида или цикламат.

[42] Композицию по описанному выше [41], в которой производное амида представляет собой соединение, представленное следующей формулой (I):

или его фармакологически приемлемую соль.

[43] Композицию по описанному выше [41] или [42], в которой производное амида представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

(1) 3,6-дихлор-N-(4-этоксифенил)-2-метоксибензамида,

(2) 2,5-дихлор-N-(4-этоксифенил)бензамида,

(3) N-(1-этилпропил)-бензофуран-2-карбоксамида,

(4) N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамида,

(5) 4-этокси-N-(1-пропилбутил)бензамида и

(6) 3-(4-метоксифенил)-N-(1-пропилбутил)акриламида.

[44] Композицию по любому из описанных выше [36]-[43], которая представляет собой фармацевтический продукт.

[45] Композицию по любому из описанных выше [36]-[43], которая представляет собой пищу или напиток, содержащие активный ингредиент в пропорции 0,01-100000 весовых частей на миллион.

Краткое описание графического материала

На фиг.1 показаны результаты иммунного окрашивания с использованием антитела против-T1R1, где стрелка указывает на окрашенные клетки, (A) представляет собой желудок, пилорическую преддверную часть, (B) представляет собой тонкую кишку, и (C) представляет собой вкусовую клетку вкусового сосочка.

На фиг.2 показаны результаты двойного иммунного окрашивания в той же самой области с использованием антитела против-T1R1 и антитела анти-гастрина, где (A) представляет собой изображение окрашивания T1R1, (B) представляет собой изображение окрашивания гастрина, и (C) представляет собой изображение, полученное наложением (A) и (B).

На фиг.3 показаны результаты электрофореза продукта ПЦР, полученного из каждой ткани, где с левого края представлен РНК-маркер, дорожки 2-5 от левого края представляют собой продукты реакции амплификации в присутствии обратной транскриптазы, и дорожки 6-7 представляют собой продукты реакции в отсутствие обратной транскриптазы (левый край: РНК-маркер, дорожка 2: язык, грибовидные сосочки, дорожка 3: язык, ткань невкусового сосочка, дорожка 4: желудок, слизистая оболочка железистого желудка, дорожка 5: желудок, слизистая оболочка пилорической преддверной части).

На фиг.4 показаны степени опорожнения желудка при введении цикламата и MSG.

На фиг.5 показаны степени опорожнения желудка при введении соединения 1 (1 весовая часть на миллион и 10 весовых частей на миллион).

На фиг.6 показаны результаты теста желудочно-кишечного движения, в котором вводили соединения 4, 5 и 6 (10 весовых частей на миллион соответственно).

На фиг.7 показаны степени опорожнения желудка при введении соединения 2, 3, 4 и 5 (10 весовых частей на миллион соответственно).

Наилучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение подробно объяснено ниже.

В настоящем изобретении “стимулирование желудочно-кишечной функции” обозначает стимулирование подвижности желудочно-кишечного тракта или стимулирование переваривания и всасывания, которое может представлять собой любое функциональное стимулирование за счет непосредственного воздействия на желудочно-кишечный тракт и вторичного функционального стимулирования посредством стимулирования секреции (гормона и т.д.) в эндокринной системе, улучшения кровотока и т.п. Например, оно включает лечение различных симптомов, при которых желудочно-кишечный тракт проявляет пониженную функцию по причине желудочно-кишечной дисфункции, улучшение желудочно-кишечной функции здорового индивида, профилактики или лечения расстройств, профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств и т.п. Таким образом, агент для стимулирования желудочно-кишечной функции в соответствии с настоящим изобретением и композиция, содержащая агент (композиция для стимулирования желудочно-кишечной функции), могут быть использованы для стимулирования желудочно-кишечной функции и также могут быть использованы в качестве агента для профилактики или лечения диспепсии, указанной ниже, независимо от наличия или отсутствия органического заболевания.

В используемом в настоящей заявке смысле “функциональное желудочно-кишечное нарушение” обозначает патологию, в которой органические заболевания, такие как язвенная болезнь и симптомы рака, не наблюдаются, но продолжается брюшная диспепсия, такая как ощущение вздутия живота, тошнота, рвота, боль в животе, анорексия, рефлюкс желудочной кислоты, патологическое движение кишечника (запор, диарея и т.п.) и т.п., основанная на задержке и т.п. содержимого в желудочно-кишечном тракте, в частности в желудке. Оно обозначает состояние без органического заболевания желудочно-кишечного тракта, но с воспроизводимым желудочно-кишечным симптомом, который понижает качество жизни пациентов. Например, оно включает функциональную диспепсию, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, диабетический парез желудка, рефлюксный эзофагит, послеоперационную желудочно-кишечную дисфункцию и т.п. “Желудочно-кишечный тракт” в настоящем изобретении обозначает ряд внутриполостных органов, участвующих в пищеварении от пищевода до заднего прохода, и, например, может быть указан пищевод, желудок, тонкий кишечник (двенадцатиперстная кишка, тощая кишка, подвздошная кишка) и толстый кишечник.

“Верхний желудочно-кишечный тракт” обозначает пищевод, желудок и двенадцатиперстную кишку, и “дисфункция верхнего желудочно-кишечного тракта” обозначает указанную выше дисфункцию в верхнем желудочно-кишечном тракте и включает функциональную диспепсию, диабетический парез желудка, рефлюксный эзофагит, послеоперационную желудочно-кишечную дисфункцию и т.п.

В используемом в настоящей заявке смысле “функциональная диспепсия” обозначает патологию, в которой органические заболевания, такие как язвенная болезнь и симптомы рака, не наблюдаются, но продолжается диспепсия верхней части брюшной полости, такая как ощущение вздутия живота, тошнота, рвота, боль в верхней части живота, анорексия и т.п., основанная на задержке и т.п. содержимого в желудке и т.п. Она обозначает состояние без органического заболевания желудочно-кишечного тракта, но с воспроизводимым желудочно-кишечным симптомом, который понижает качество жизни пациентов. Диспепсия включает заболевания, диагностируемые на настоящий момент как хронический гастрит и гастрит, и часто проявляет симптомы боли в животе, тяжести в желудке, изжоги и т.п. Как указывают, в последние годы 40-60% амбулаторных больных страдают от функциональной диспепсии, и терапия по устранению Helicobacter pylori способствует увеличению числа функциональной диспепсии.

Кроме того, "гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь" включает рефлюксный эзофагит, развивается за счет рефлюкса желудочной кислоты и, в общем, проявляет характерные симптомы изжоги, подъема желудочной кислоты ко рту и т.п. Кроме того, в то время как "проглатывание" обозначает заглатывание воды и пищи, оно тесно связано не только с ротовой полостью и глоткой, но также и с подвижностью желудочно-кишечного тракта, например пищевода и т.п., о чем свидетельствует затрудненное заглатывание и рвота по причине застревания комка пищи и т.п. в пищеводе и т.п.

В настоящем изобретении, например, излечимые конкретные симптомы диспепсии в функциональных желудочно-кишечных расстройствах включают без ограничений характерную диспепсию верхнего желудочно-кишечного тракта, такую как тошнота, рвота, тошнотное ощущение, изжога, ощущение вздутия живота, тяжесть в желудке, отрыжка, давящее ощущение в груди, боль в груди, дискомфорт в желудке, анорексия, дисфагия, рефлюкс желудочной кислоты и т.п., диспепсию нижнего желудочно-кишечного тракта, такую как боль в животе, запор, диарея и т.п., и связанную с ними жалобу, такую как одышка, ощущение удушья, слабый позыв, фарингеальная обструкция, ощущение чужеродной субстанции (“baikakuki” в китайской медицине), легкая утомляемость, ригидность затылочных мышц, миотония, сухость во рту (ксеростомия, жажда), тахипноэ, ощущение жжения, ощущение холода в конечностях, затруднение концентрации, нетерпеливость, нарушение сна, головная боль, общее недомогание, учащенное сердцебиение, ночной пот, тревога, головокружение, вертиго, ощущение жжения, приступообразное ощущение жара, потоотделение, боль в животе, запор, депрессия и т.п.

Кроме того, в настоящем изобретении “регуляция аппетита” обозначает усиление аппетита индивида с анорексией и приведение индивида со склонностью к перееданию к нормальной приверженности в питании.

Стимулятор желудочно-кишечной функции, агент для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств и регулятор аппетита в соответствии с настоящим изобретением используются в качестве агентов для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств, обладающих воспроизводимостью в отношении понижения качества жизни пациентов, в частности дисфункции верхнего желудочно-кишечного тракта, такой как функциональная диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и т.п. Они в некоторых случаях ниже просто называются агентами в соответствии настоящим изобретением. Предполагается, что в настоящем изобретении "положительная динамика" включает "лечение".

Агент в соответствии с настоящим изобретением содержит агонист T1R в качестве активного ингредиента. В настоящем изобретении “агонист T1R” обозначает вещество, которое усиливает активность рецептора T1R, которое представляет собой понятие, включающее не только вещество, которое связывается

Стимулятор желудочно-кишечной функции

Патент 2395300