2395491 - Малые молекулы-ингибиторы проникновения

Малые молекулы-ингибиторы проникновения

Иллюстрации

Показать все

Данное изобретение относится к соединению формулы (III), где R¹представляет собой радикал формулы (II),

R² представляет собой бром, хлор, С_1-6алкил, C_1-6алкилокси, где указанные радикалы R² находятся в соединении формулы (III), по отношению к группе Y, в мета-, пара-положениях; n равно 1; Y представляет собой -С(=O)- или -S(=O)₂-; R³ представляет собой гидрокси; R⁴ представляет собой водород; Х представляет собой -СН₂-; каждый R⁶ представляет собой независимо R⁷-С(=O)-, R⁸-S(=O)₂-NH- или R⁸-C(=O)-NH-, где заместители R⁶ присоединены в мета- и пара- положениях или в орто- и мета-положениях; R⁷ представляет собой гидрокси; R⁸ представляет собой фенил, замещенный галогеном, C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, где заместители находятся в мета- или пара-положении по отношению к точке присоединения фенильной группы; и m равно 2, а также к фармацевтическим композициям, ингибирующим процесс проникновения вируса ВИЧ в клетки, в состав которых оно входит, и к новому соединению - 3'-метилен-бис(6-((4-метилфенил)сульфониламино)-бензойной кислоте). 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Реферат

Данное изобретение имеет отношение к малым молекулам, таким как ингибиторы проникновения вирусов, таких как HIV (ВИЧ), способам их получения, а также к фармацевтическим композициям, к их применению в виде лекарственных средств и к диагностическим наборам, содержащим их. Данное изобретение также относится к комбинациям названных ингибиторов проникновения с антиретровирусными средствами. Кроме того, изобретение относится к их применению в исследованиях в виде стандартных соединений или реагентов. Соединения согласно изобретению используют для предупреждения или лечения инфекционного заболевания, вызванного ВИЧ, и для лечения СПИДа.

Число людей, страдающих ВИЧ/СПИДом, на декабрь 2001 года составляло приблизительно 40 миллионов, из которых более 37 миллионов взрослых и приблизительно 2,7 миллионов детей в возрасте до 15 лет. Число людей, вновь инфицированных ВИЧ, только в 2001 выросло на 5 миллионов, тогда как в 2001 году имело место 3 миллиона смертей от СПИДа. В соответствующей химиотерапии для упомянутых людей, инфицированных ВИЧ/СПИДом, используют ингибиторы вирусной обратной транскриптазы (RT) и протеаз. Ввиду появления штаммов ВИЧ, резистентных к современному поколению ингибиторов RT и протеаз, существует возрастающая потребность в разработке новых противовирусных средств с новыми механизмами действия.

Одной из новых областей появляющихся противоретровирусных средств является область ”ингибиторов проникновения”. Упомянутые лекарственные средства создают, чтобы блокировать ВИЧ при проникновении в клетки человека посредством вмешательства в различные фазы прикрепления и слияния ВИЧ и клетки. Способ проникновения можно разделить на три последовательные отдельные стадии: (1) связывание белка вирусной оболочки gp120 с рецептором CD4 на клетке хозяина, (2) связывание белка вирусной оболочки gp120 с корецепторами (CXCR4/CCR5) на клетке хозяина и (3) слияние мембран клеток вируса и хозяина, опосредованное белком оболочки вируса gp41.

В настоящее время некоторые (ко)рецепторные ингибиторы и два ингибитора слияния, пептиды Т20 и Т1249, на основе элементов gp41 (Trimeris, Durham, NC, USA), проходят конечные стадии клинической разработки. Успешные исследования, “доказательство в принципе”, проводимые с Т20, показали, что слияние ВИЧ является обоснованной, клинически соответствующей мишенью.

Однако применение пептидов имеет много недостатков, если их используют для разработки в виде фармацевтически подходящих лекарственных средств. Поэтому существует потребность в создании малых молекул, которые могут блокировать ВИЧ при вхождении в клетку человека посредством вмешательства в различные фазы прикрепления и слияния ВИЧ и клетки.

WO 0004903 имеет отношение к способу ингибирования инфекции ВИЧ-1, включающему в себя введение пациенту определенных производных тетразола, которые имеют молекулярную массу между 200 и 650 дальтон и которые ингибируют связывание gp120 с CD4.

В патенте FR 1557887 описаны диамид-дикислоты и производные, полимеры для пленок и гибких покрытий. Пономарев и др. в 1992 описали синтез, структуру и свойства полихиназолонов ступенчатого типа. WO 0164643 относится к бензамидам и родственным ингибиторам фактора ХА для [лечения] нарушений свертывания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Показано, что соединения согласно изобретению являются ингибиторами процесса проникновения вируса ВИЧ в клетку хозяина. Названные соединения формулы (I),

их N-оксидные формы, их стереохимические изомеры, рацемические смеси, соли, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, в которых

А представляет собой арил, гетероарил или гетероциклоалкил;

R¹ представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, алкил, алкилокси или радикал формулы (II),

R² представляет собой алкил, алкенил, алкинил, гидрокси, галоген, нитро, циано, амино, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, R⁸-O-, R⁸-S-, R⁸-S(=O)₂-, R⁸-C(=O)-, R⁸-C(=S)-, R⁸-C(=NH)-, R⁸-C(=NCN)-, R⁸-NH-, (R⁸)₂-N-, HO-C(=O)-, NH₂-C(=O)-, NH₂-S(=O)₂-, NH₂-С(=S)-, NH₂-C(=NH)-, NH₂-C(=NCN)-, R⁸-NR⁴-C(=O)-, R⁸-NR⁴-S(=O)₂-, R⁸-O-C(=O)-, R⁸-C(=O)-NR⁴-, R⁸-S(=O)₂-NR⁴-, R⁸-C(=O)-O-, R⁸-S-CH₂- или R⁸-O-CH₂-C(=O)-;

R³ представляет собой гидрокси, амино, алкилокси, циклоалкилокси или моно- или дизамещенный амино, для которого заместители можно выбрать из алкила или циклоалкила;

R⁴ представляет собой водород, алкил или циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, амино, R⁷-C(=O)-, R⁸-S(=O)₂-NH-, R⁸-C(=O)-NH-, R⁸-C(=S)-NH-, R⁸-C(=NH)-NH-, R⁸-C(=NCN)-NH-, R⁸-O-C(=O)-NH-, R⁸-O-алкандиил-С-(=О)-NH-, R⁸-алкандиил-S(=O)₂NH-, арил-алкандиил-С(=О)-NH-, арил-алкендиил-С(=О)-NH-, гетероарил-алкандиил-С(=О)-NH-, циклоалкил-алкандиил-С(=О)-NH-, гетероциклоалкил-алкандиил-С(=О)-NH- или замещенный алкил, для которого заместители можно выбрать из амино, R⁷-C(=O)-, R⁸-S(=O)₂-NH-, R⁸-C(=O)-NH-, R⁸-C(=S)-NH-, R⁸-C(=NH)-NH-, R⁸-C(=NCN)-NH-, R⁸-O-C(=O)-NH-, R⁸-O-алкандиил-С(=О)-NH-, R⁸-алкандиил-S(=О)₂-NH-, арил-алкандиил-С(=О)-NH-, гетероарил-алкандиил-С(=О)-NH-, циклоалкил-алкандиил-С(=О)-NH- и гетероциклоалкил-алкандиил- С(=О)-NH-;

R⁷ представляет собой гидрокси, амино, алкокси, циклоалкокси, или моно-, или дизамещенный амино, для которого заместители можно выбрать из алкила или циклоалкила;

R⁸ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил;

Y представляет собой алкандиил, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(=O)-CH₂-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(CH₂)_p-, -C(=O)-NH- или алкендиил-С(=О)-;

Х означает прямую связь, -О-, -S-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-,

-S(=O)₂-O-, -NH-S(=O)₂-, -S(=O)₂-NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- или алкандиил;

m и n каждый независимо означает нуль, единицу или два;

р равно целому числу от 1 до 4.

Кроме того, соединения согласно изобретению заключают в себе формулу (III),

R¹ представляет собой водород, галоген или радикал формулы (II),

R² представляет собой алкил, алкенил, алкинил, гидрокси, галоген, нитро, циано, амино, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, R⁸-O-, R⁸-S-, R⁸-S(=O)₂-, R⁸-C(=O)-, R⁸-C(=S)-, R⁸-C(=NH)-, R⁸-C(=NCN)-, R⁸-NH-, (R⁸)₂-N-, HO-C(=O)-, NH₂-C(=O)-, NH₂-S(=O)₂-, NH₂-C(=S)-, NH₂-C(=NH)-, NH₂-C(=NCN)-, R⁸-NR⁴-C(=O)-, R⁸-NR⁴-S(=O)₂-, R⁸-O-C(=O)-, R⁸-C(=O)-NR⁴-, R⁸-S(=O)₂-NR⁴- или R⁸-C(=O)-O-;

R³ представляет собой гидрокси, амино, алкилокси, циклоалкилокси, или моно-, или дизамещенный амино, для которого заместители можно выбрать из алкила и циклоалкила;

R⁴ представляет собой водород, алкил или циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, амино, R⁷-C(=O)-, R⁸-S(=O)₂-NH-, R⁸-C(=O)-NH-, R⁸-C(=S)-NH-, R⁸-C(=NH)-NH-, R⁸-C(=NCH)-NH-, R⁸-O-C(=O)-NH-, R⁸-O-алкандиил-С-(=О)-NH-,

R⁸-алкандиил-S(=O)₂-NН-, арил-алкандиил-С(=О)-NH-, гетероарил-алкандиил-С(=О)-NH-, циклоалкил-алкандиил-С(=О)-NH-, гетероциклоалкил-алкандиил-С(=О)-NH- или замещенный алкил, для которого заместители можно выбрать из амино, R⁷-C(=O)-, R⁸-S(=O)₂-NH-, R⁸-C(=O)-NH-, R⁸-C(=S)-NH-, R⁸-C(=NH)-NH-, R⁸-C(=NCN)-NH-, R⁸-O-C(=O)-NH-, R⁸-O-алкандиил-С(=О)-NH-, R⁸-алкандиил-S(=О)₂-NH-, арил-алкандиил-С(=О)-NH-, гетероарил-алкандиил-С(=О)-NH-, циклоалкил-алкандиил-С(=О)-NH- и гетероциклоалкил-алкандиил-С(=О)-NH-;

R⁷ представляет собой гидрокси, амино, алкилокси, циклоалкилокси, или моно-, или дизамещенный амино, для которого заместители выбирают из алкила или циклоалкила;

R⁸ представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил;

Y представляет собой алкандиил, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(=O)-CH₂-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(CH₂)_p-;

Х означает прямую связь, -О-, -S-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-,

-S(=O)₂-O-, -NH-S(=O)₂-, -S(=O)₂-NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- или алкандиил;

m и n каждый независимо означает нуль, единицу или два;

р равно целому числу от 1 до 4.

Данное изобретение имеет отношение к кватернизации атомов азота описываемых соединений. Основной азот может быть кватернизирован любым агентом, известным специалистам в данной области, включая, например, низшие алкилгалогениды, диалкилсульфаты, галогениды с длинной цепью и арилалкилгалогениды.

Используемый в описании термин “галоид” или “ галоген”, как группа или часть группы, является общим для фтора, хлора, брома или иода.

Термин “алкил”, один или в комбинации, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода и даже еще более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких алкильных радикалов включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метилбутил, пентил, изоамил, гексил, 3-метилпентил, октил и тому подобные.

Термин “алкандиил”, один или в комбинации, означает бивалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например, такие как метилен, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, гексан-1,6-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 3-метилпентан-1,5-диил и тому подобные.

Термин алкендиил, один или в комбинации, означает бивалентные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, например, такие как этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, пропен-1,2-диил, бутен-1,4-диил, пентен-1,5-диил, гексен-1,6-диил, 2-метилбутен-1,4-диил, 3-метилпентен-1,5-диил и т.п.

Термин “алкенил”, один или в комбинации, означает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 2 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, например, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.

Термин “алкинил”, один или в комбинации, означает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, содержащие по меньшей мере одну тройную связь. Примеры алкинильных радикалов включают в себя этинил, пропинил, пропаргил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.

Термин “циклоалкил”, один или в комбинации, означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или полициклический алкильный радикал, в котором каждый циклический фрагмент содержит приблизительно от 3 до 8 атомов углерода, более предпочтительно приблизительно от 3 до 7 атомов углерода, еще более предпочтительно от 5 до 7 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных радикалов включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобные. Примеры полициклических циклоалькильных радикалов включают декагидронафтил, бицикло[5.4.0]ундецил, адамантил и тому подобные.

Термин «арил», один или в комбинации, включает в себя

моно-, би- и трициклические ароматические карбоциклы, такие как фенил, нафтил, которые, возможно, могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, гидрокси, галогена, нитро, циано, амино, циклоалкила, галогеналкила, гетероарила, гетероциклоалкила, R⁹-O-, R⁹-S-, R⁹-S(=O)₂-, R⁹-C(=O)-, R⁹-C(=S)-, R⁹-C(=NH)-, R⁹-C(=NCN)-, R⁹-NH-, (R⁹)₂-N-, HO-C(=O)-, NH₂-C(=O)-, NH₂-S(=O)-, NH₂-C(=S)-, NH₂-C(=NH)-, NH₂-C(=NCN)-, R⁹-NR⁴-C(=O)-, R⁹-NR⁴-S(=O)₂-, R⁹-O-C(=O)-, R⁹-C(=O)-NR⁴-, R⁹-S(=O)₂-NR⁴-, R⁹-C(=O)-O- и фенил, возможно замещенный одним или более заместителей, выбранных из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, возможно моно- или дизамещенного амино, нитро, циано, галогеналкила, карбоксила, алкилоксикарбонила, циклоалкила, гетероциклоалкила, возможно моно- или дизамещенного аминокарбонила, алкилтио и алкилсульфонила; причем возможные заместители для любой аминогруппы независимо выбирают из алкила, алкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-алкандиила, гетероцикло-алкилокси, гетероциклоалкилокси-алкандиила, фенила, фенилокси, фенилокси-алкандиила, фенил-алкандиила, алкилоксикарбониламино, амино и аминоалкандиила, в которых каждая из последних аминогрупп возможно может быть моно- или, где возможно, дизамещенной алкилом.

Примеры арила включают в себя фенил, п-толил, 4-метоксифенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 3-метил-4-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 3-ацетамидофенил, 4-ацетамидофенил, 2-метил-3-ацетамидофенил, 2-метил-3-аминофенил, 3-метил-4-аминофенил, 2-амино-3-метилфенил, 2,4-диметил-3-аминофенил, 4-гидроксифенил, 3-метил-4-гидроксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 3-амино-1-нафтил, 2-метил-3-амино-1-нафтил, 6-амино-2-нафтил, 4,6-диметокси-2-нафтил и тому подобные.

Если не указано особо, переменный R⁹ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил или фенил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкилокси, галогена, гидрокси, возможно моно- или дизамещенного амино, нитро, циано, галогеналкила, карбоксила, алкилоксикарбонила, циклоалкила, гетероциклоалкила, возможно моно- или дизамещенного аминокарбонила, алкилтио и алкилсульфонила; причем возможные заместители для любой аминогруппы независимо выбирают из алкила, алкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-алкандиила, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилокси-алкандиила, фенила, фенилокси, фенилокси-алкандиила, фенил-алкандиила, алкилоксикарбониламино, амино и аминоалкандиила, причем каждая из последних аминогрупп, возможно, может быть моно- или, где возможно, дизамещенной алкилом.

Термин «галогеналкил», один или в комбинации, означает алкильный радикал, имеющий значение, которое определено выше, в котором один или более водородов замещают галогеном, предпочтительно атомами хлора или фтора, более предпочтительно атомами фтора. Примеры таких галогеналкильных радикалов включают в себя хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т.п.

Термин «гетероарил», один или в комбинации, означает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий от 5 до 14 элементов кольца, предпочтительно от 5 до 10 элементов кольца и более предпочтительно от 5 до 6 элементов кольца, которые содержат один или более гетероатомных элементов кольца, выбранных из азота, кислорода и серы, и которые, возможно, по одному или более атомам углерода являются замещенными галогеном, гидрокси, нитро, циано, алкилом, галогеналкилом, алкилокси, амино-алкандиилом, возможно, моно- или дизамещенным амино, карбоксилом, алкилоксикарбонилом, циклоалкилом, возможно, моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом, гетероциклоалкилом и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом, содержащим от 5 до 12 элементов кольца; причем возможные заместители для любых аминогрупп независимо выбирают из алкила, алкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-алкандиила, гетероцикло-алкилокси, гетероциклоалкилокси-алкандиила, арила, арилокси, арилоксиалкандиила, арилалкандиила, алкилоксикарбониламино, амино и аминоалкандиила; причем каждая из последних аминогрупп, возможно, может быть моно- или, где возможно, дизамещенной алкилом.

Термин «гетероциклоалкил», один или в комбинации, означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий от 3 до 14 элементов кольца, предпочтительно от 5 до 10 элементов кольца и более предпочтительно от 5 до 6 элементов кольца, который содержит один или более гетероатомных элементов кольца, выбранных из азота, кислорода или серы и который, возможно, является замещенным по одному или более атомам углерода алкилом, алкилокси, галогеном, гидрокси, оксо, возможно, моно или дизамещенным амино, возможно, моно- или дизамещенным амино-алкандиилом, нитро, циано, галогеналкилом, карбоксилом, алкилоксикарбонилом, циклоалкилом, возможно, моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом, имеющим от 3 до 14 элементов кольца; причем возможные заместители для любой аминогруппы независимо выбирают из алкила, алкилокси, гетероарила, гетероарил-алкандиила, гетероарилокси, гетероарилокси-алкандиила, арила, арилокси, арилокси-алкандиила, арил-алкандиила, алкилоксикарбониламино, амино и амино-алкандиила; в которых каждая из последних аминогрупп, возможно, может быть моно- или, где возможно, дизамещенной алкилом.

Термин «алкилокси», один или в комбинации, определяют как алкильную группу, присоединенную к атому кислорода, где алкил представляет собой насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, такой как группы метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, 2-метилбутилокси, 3-метилпентилокси и тому подобные.

Термин «циклоалкилокси», один или в комбинации, определяют как циклоалкильную группу, присоединенную к атому кислорода, причем циклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или полициклический алкильный радикал, в котором каждый циклический фрагмент содержит приблизительно от 3 до 8 атомов углерода, более предпочтительно приблизительно от 3 до 7 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкилокси-радикалов включают в себя циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси и тому подобные.

Используемый в описании термин С(=О) предназначен для определения карбонильного фрагмента, термин С(=S) предназначен для определения тиокарбонильного фрагмента, термин S(=O) предназначен для определения сульфоксильного или сульфинильного фрагмента, термин S(=O)₂ предназначен для определения сульфонильного фрагмента, термин С(=NH) предназначен для определения имино-фрагмента и термин С(=NCN) предназначен для определения фрагмента цианоимино.

Используемый в описании термин гидрокси означает -ОН, термин нитро означает -NO₂, термин циано означает -CN, термин тио означает -S, термин оксо означает =О.

В каком бы случае не использовали термины “один или более заместителей” или “замещенный” при характеристике соединений формулы (I), (II) и (III), используемые термины указывают, что один или более водородов на атом, указанный в выражениях, используя “один или более заместителей” или “замещенный”, замещают выборкой из указанной группы при условии непревышения указанной нормальной валентности атомов и при условии, что замещение приводит к химически стабильному соединению, то есть соединению, которое является достаточно прочным, чтобы претерпеть выделение до используемой степени чистоты из реакционной смеси и получение в виде терапевтического средства.

Когда любое изменение (например, галоген или С_1-6-алкил) происходит более одного раза в любой составной части, каждое определение остается независимым.

Термин “пролекарство”, используемый на протяжении всего текста описания, означает фармакологически подходящие производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, приводящие in vivo к образованию продукта биотрансформации производного, который является активным лекарственным средством, которое определяют в соединениях данного изобретения. Ссылка на Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, pp13-15), описывающих пролекарства, включена в описание. Пролекарства соединения данного изобретения получают модифицируя функциональные группы, присутствующие в соединении, в том смысле, что модификации расщепляются, или при стандартной манипуляции, или in vivo, до исходного соединения. Пролекарства включают в себя соединения данного изобретения, в которых гидрокси-группа или аминогруппа связана с любой группой, которая, когда пролекарство вводят пациенту, расщепляется с образованием свободного гидроксила или свободного амино соответственно.

Пролекарства характеризуются хорошей растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и быстро метаболизируют в активные ингибиторы in vivo.

Для терапевтического применения соли соединений данного изобретения являются такими солями, в которых противоион оказывается фармакологически и физиологически приемлемым. Однако соли, содержащие фармакологически неподходящий противоион, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармакологически подходящего соединения данного изобретения. Все соли, и фармакологически приемлемые, и фармакологически неприемлемые, включены в объем данного изобретения.

Фармакологически приемлемые или физиологически толерантные формы аддитивных солей, которые способны образовывать соединения данного изобретения, обычно можно получать, используя соответствующие кислоты, например, такие как неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

Наоборот, названные формы аддитивных солей кислот можно превращать обработкой соответствующим основанием в свободные основные формы.

Соединения данного изобретения, содержащие кислотный протон, также можно превращать в их нетоксичную форму аддитивной соли металла или амина путем обработки соответствующим органическим и неорганическим основаниями. Соответствующие формы основных солей включают в себя, например соли аммония, соли четвертичного аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например соли бензатина, N-метила, -D-глюкамина, гидрабамина, и соли аминокислот, таких, например, как аргинина, лизина и т.п.

Наоборот, названные основные формы аддитивных солей обработкой соответствующей кислотой можно превращать в свободную кислотную форму.

Термин «соли» также включает в себя гидраты и аддитивные формы растворителей, которые соединения данного изобретения способны образовывать.

N-оксидные формы данных соединений включают в себя соединения, в которых один или несколько атомов азота окисляются до так называемого N-оксида.

Данные соединения также могут существовать в их таутомерных формах. Полагают, что такие формы, хотя подробно не указаны в вышеупомянутой формуле, должны быть включены в объем, охватываемый данным изобретением.

Термин стереохимические изомерные формы соединений данного изобретения, который использовали ранее, определяет все возможные соединения, составленные из тех же самых атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются равнозначными, которой могут обладать соединения данного изобретения. Если не упоминают или не указывают особо, химическое обозначение соединения заключает в себе смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, которые названное соединение содержит. Названная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры названного соединения. Полагают, что все стереохимические изомерные формы соединений данного изобретения как в чистом виде или в смеси друг с другом должны быть включены в объем защиты данного изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и интермедиатов, которые упоминают в описании, определяют как изомеры, по существу свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм такой же основной молекулярной структуры названных соединений или интермедиатов. В частности, термин «стереоизомерно чистый» относится к соединениям или интермедиатам, имеющим стереоизомерный избыток по меньшей мере 80% (то есть минимум 80% одного изомера и максимум 20% других возможных изомеров), вплоть до стереоизомерного избытка 100% (то есть 100% одного изомера и нисколько других), более предпочтительно к соединениям или интермедиатам, имеющим стереоизомерный избыток от 90% вплоть до 100%, наиболее предпочтительно имеющим стереоизомерный избыток от 94% вплоть до 100%, и еще более предпочтительно имеющим стереоизомерный избыток от 97% вплоть до 100%. Термин «энантиомерно чистый» и «диастереоизомерно чистый» следует понимать подобным образом, но в таком случае это относится соответственно к энантиомерному избытку и диастереомерному избытку смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и интермедиатов данного изобретения могут быть получены при применении известных в данной области способов. Например, энантиомеры можно отделить друг от друга с помощью избирательной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими способами c использованием хиральных стационарных фаз. Названные чистые стереохимические изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если требуется специфический стереоизомер, названное соединение следует синтезировать по стереоспецифическим способам получения. В упомянутых способах успешно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы соединений данного изобретения можно получать отдельно по общепринятым способам. Соответствующими физическими способами разделения, которые могут быть успешно использованы, являются, например, избирательная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

Соединения могут содержать один или более асимметрических центров и, таким образом, могут существовать в виде различных стереоизомерных форм. Абсолютная конфигурация каждого асимметричного центра, который может присутствовать в соединениях, может быть указана с помощью стереохимических обозначений: R и S, упомянутые обозначения R и S, соответствующие правилам, описаны в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30.

Полагают, что данное изобретение также включает в себя все изотопы атомов, встречающиеся на данных соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера, но без ограничения, изотопы водорода включают в себя тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают в себя С-13 и С-14.

Одной группой соединений являются те соединения, которых касается одно или более из следующих ограничений:

Y означает -С(=О)- или -S(=O)₂-;

R¹ представляет собой формулу (II),

R² представляет собой галоген, бром, хлор, алкил, галогеналкил, алкилокси, алкенил или алкинил, в которых названные радикалы R² располагаются в соединении формулы (III) в мета-, пара- и мета- и пара-положениях, указанных от фрагмента Y;

n равно 1;

Х представляет собой -СН₂-, -NH-S(=O)₂-, -S(=O)₂-NH-, -NH-C(=O)- или -C(=O)-NH-;

R⁶ представляет собой R⁷-C(=O)-, R⁸-S(=O)₂-NH- или R⁸-C(=O)-NH-, в которых радикалы R⁶ располагаются в соединении формулы (II), в соседних друг с другом положениях, указанных от фрагмента Х, то есть в мета- и пара-положениях или в орто- и мета-положениях;

m равно 2;

R⁷ представляет собой гидрокси или алкилокси;

R⁸ представляет собой арил, замещенный галогеном, бромом, хлором, алкилом, алкилокси, галогеналкилом, алкенилом, алкинилом, в котором названные заместители на арильном радикале располагаются в мета- или пара-положениях, указанных от точки прикрепления названной арильной группы.

В другом аспекте, соединение данного изобретения представляет собой в качестве неограничивающего примера мономер:

или в качестве неограничивающего примера димер:

Особые реакционные процедуры для получения данных соединений описаны ниже в схемах 1-4 и в примерах (схемы 5 и 6). Для всех препаратов, описанных в дальнейшем, реакционные продукты могут быть выделены из среды и, если необходимо, далее очищены в соответствии со способами, в основном известными в данной области, например, такими как экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография.

Схема 1

Соединения типа 1-А, такие как антраниловые кислоты, смешивают с растворителями, подобными THF, и основанием, таким как К₂СО₃ или Na₂CO₃, и растворяют в воде с последующим добавлением соединения 1-В к предварительно полученной смеси. После нескольких часов перемешивания при комнатной температуре получают соединение 1-С. Для того чтобы выделить чистое соединение 1-С из раствора, проводят подкисление смеси и экстракцию растворителем, таким как этилацетат. Затем соединение 1-С восстанавливают, например, Pd/C и водородом в растворителе, таком как спирты, этанол или метанол. За этими процедурами следует смешивание при комнатной температуре и удаление растворителя фильтрацией, после чего получают соединение 1-D. Добавляют соединение 1-Е и с использованием THF, K₂CO₃ или Na₂CO₃ и воды, как, например, на первой стадии, наконец, получают соединение 1-F.

На схемах 2 и 3 ниже приведена стратегия, подобная таковой на схеме 1.

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Соединения типа 4-А, такие как антраниловые кислоты, смешивают с растворителями, подобными THF, и основанием, таким как К₂СО₃ или Na₂CO₃, растворимым в воде, и с последующим добавлением соединения 4-В к предварительно полученной смеси. После нескольких часов перемешивания при комнатной температуре получают соединение 4-С. Для того чтобы выделить соединение 4-С из раствора, проводят подкисление смеси и экстракцию растворителем, таким как этилацетат. Затем соединение 4-С кипятят с обратным холодильником в тионилхлориде в течение нескольких часов. После удаления тионилхлорида добавляют воду и соединение 4-D экстрагируют дихлорметаном. За этим следует удаление растворителя и смешивание соединения 4-D с соединением 4-Е в присутствии растворителей, подобных THF, основания, такого как К₂СО₃ или Na₂CO₃, и воды, таким образом, наконец, получают соединение 4-F.

Соединения данного изобретения также можно превращать в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным в данной области способам превращения трехвалентного азота в N-оксидную форму. Упомянутую реакцию N-окисления обычно можно проводить путем введения в реакцию исходного вещества соединений с соответствующей органической или неорганической перекисью. Подходящие неорганические перекиси включают в себя, например, перекись водорода, перекиси щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например перекись натрия, перекись калия; соответствующие органические перекиси могут включать надкислоты, такие как, например, бензолкарбопероксоевая кислота или галоген-замещенная бензолкарбопероксоевая кислота, например 3-хлор-бензолкарбопероксоевая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидроперекиси, например трет-бутил-гидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

В таблице 1 ниже приведена серия соединений согласно данному изобретению. В левой колонке указана схема синтеза, описанная в данном изобретении, которая делает возможным их получение. Должно быть понятно, что данное изобретение не ограничивается предлагаемыми моделями получения. Кроме того, токсичность соединений определяли на mock-инфицированных клетках по способам, известным специалистам в данной области. Полученные значения CC₅₀ были выше 25 мкМ. Потом рассчитывали индекс избирательности из соотношения между величиной токсичности (значение CC₅₀) и величиной EC₅₀ (эффективная концентрация лекарственного средства, которая ингибирует 50% популяции вируса), полученных для данных соединений при клеточном исследовании.

Таким образом, соединения данного изобретения можно применять на животных, предпочтительно млекопитающих, и в особенности на человеке, в качестве лекарственных средств как таковых, в смесях друг с другом в виде фармацевтических препаратов.

Кроме того, данное изобретение имеет отношение к фармацевтическим препаратам, которые в качестве активной составной части содержат эффективную дозу по меньшей мере одного из соединений, в дополнение к обычным фармацевтически безвредным наполнителям и вспомогательным средствам. Обычно фармацевтические препараты содержат от 0,1 до 90% мас. соединения. Фармацевтические препараты можно получать по способу, известному по существу любому специалисту в данной области. Для этой цели по меньшей мере одно соединение согласно изобретению вместе с одним или более твердых или жидких фармацевтических наполнителей и/или вспомогательных средств и, если требуется, в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями вводят в подходящей для введения форме или стандартной лекарственной форме, и затем их можно использовать в виде фармацевтической композиции в медицине в применении к человеку или в ветеринарии.

Фармацевтические композиции, которые содержат соединение согласно изобретению, можно вводить перорально, парентерально, например внутривенно, ректально, путем ингаляции или местно, предпочтительный способ введения зависит от индивидуального случая, например особого течения нарушения, которое лечат. Пероральное введение является предпочтительным.

Специалисты в данной области на основании своего опыта работы со вспомогательными средствами знают, какие средства являются подходящими для требуемой фармацевтической композиции. Вместе с растворителями, гель-формирующими агентами, суппозиторными основами, таблеточными вспомогательными средствами и активным соединением используют также носители, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, противовспениватели, средства, корригирующие вкус, консерванты, солюбилизаторы, средства для достижения эффекта депонирования, буферные вещества или красители.

Соединения согласно изобретению используют для лечения индивидов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики ВИЧ у таких индивидов. Вообще соединения согласно изобретению можно использовать для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредовано ферментом интегразой или зависит от него. Состояния, кото

Малые молекулы-ингибиторы проникновения

Патент 2395491