Производное бензола или его соль

Производное бензола или его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ

Настоящее изобретение относится к новым производным бензола или к их солям, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств, в частности в качестве ингибитора активированного фактора свертывания крови X.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Последнее время частота тромбоэмболических нарушений, таких как инфаркт миокарда, тромбоз мозга и периферический артериотромбоз, увеличивается год от года в связи с популяризацией западного образа жизни и увеличения в популяции доли людей старшего возраста, и существует все возрастающий социальный спрос на лечение таких нарушений. Антикоагулянтная терапия, так же как фибринолизная терапия и антитромбоцитная терапия, составляет часть медицинской терапии для лечения и профилактики тромбоза (Sogo Rinsho, 41: 2141-2145, 1989). В частности, антикоагулирующие средства для профилактики тромбоза обязательно должны отвечать требованиям высокой безопасности для долговременного введения и обладать способностью к надежной и адекватной экспрессии антикоагулянтной активности. Однако, антикоагулирующая способность варфарина калия, который является единственным пероральным антикоагулирующим средством, обычно используемым в мире в настоящее время, является трудной для контроля из-за своей особенности, основанной на действии и его механизме (J. Clinical Pharmacology, 32, 196-209, 1992; and N. Eng. J. Med., 324 (26), 1865-1875, 1991), и это лекарственное средство чрезвычайно трудно использовать в клинических условиях; и ведется поиск антикоагулирующих средств, которые были бы более полезными и легкими в применении.

Известно, что тромбин преобразует фибриноген в фибрин в заключительной стадии коагуляции, глубоко участвуя в активации и коагуляции тромбоцитов (Satoshi Matsuo's T-PA and Pro-UK, Gakusai Kikaku, pp. 5-40, Blood Coagulation, 1986), и его ингибиторы в течение длительного периода времени были в центре исследований антикоагулирующих средств с целью разработки лекарственного средства.

С другой стороны, активированный фактор свертывания крови X представляет собой фермент для продуцирования тромбина, который играет ключевую роль в свертывании крови, и поскольку он существует в соединении внутренних и внешних реакций каскада коагуляции, его ингибиторы могли бы эффективно ингибировать системы свертывания крови (THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349, 1980). Далее, было показано, что, в отличие от ингибиторов тромбина, активированный ингибитор фактора свертывания крови X не имеет ингибирующего действия на коагуляцию тромбоцитов, но может специфически ингибировать свертывание крови, и что в тромбическом тесте на модели животных он показывает антитромбический эффект, но не демонстрирует побочных эффектов в виде кровотечения, и этот ингибитор был, в частности, взят на заметку в указанном отношении (Circulation, 1991, 84, 1741).

В качестве соединений, способных ингибировать активированный фактор свертывания крови X, известны производные амидинонафтилалкилбензола или их соли (JP-A 5-208946; Thrombosis Haemostasis, 71 (3), 314-319, 1994; and Thrombosis Haemostasis, 72 (3), 393-396, 1994).

В Патентной Ссылке 1 (WO 01/74791) производные диазепана следующей общей формулы или их соли описаны как соединения, способные ингибировать активированный фактор свертывания крови X. Однако, они отличаются от соединений согласно настоящему изобретению по структуре в плане присутствия или отсутствия диазепана.

[Хим. 1]

(Кольцо A и кольцо B: одинаковые или разные, каждое из которых обозначает арил или гетероарил, в случае необходимости имеющий от 1 до 3 заместителей; и в отношении других символов см. публикацию.)

В Патентной Ссылке 2 (WO 02/42270) замещенные производных бензола следующей общей формулы или их соли описаны как соединения, способные ингибировать активированный фактор свертывания крови X. Однако, они отличаются от соединений согласно настоящему изобретению по структуре кольца B.

[Хим. 2]

(Кольцо A: бензольное кольцо, или 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов одного и того же типа или разных типов, выбранных из N, S и O. Кольцо B: когда R⁴ обозначает атом водорода или -SO₃H, он обозначает кольцо пиперидина, в котором атом азота замещен R⁷, и т.д. В отношении других символов см. публикацию.)

Далее, в Патентной Ссылке 3 (WO 03/26652) соединения общей формулы P₄-P-M-M₄ (М: 3-10-членный карбоцикл, или 4-10-членный гетероцикл. P: 5-7-членное карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл, конденсированный с кольцом М, или отсутствует. Один из P₄ и M₄ обозначает -Z-A-B, а другой - -G₁-G. В отношении других символов см. публикацию.) описаны как соединения, способные ингибировать активированный фактор свертывания крови X. Однако, они отличаются от соединений согласно настоящему изобретению по структуре -Z-A-B и т.д.

Патентная Ссылка 1: Международная Публикация WO 01/74791

Патентная Ссылка 2: Международная Публикация WO 02/42270

Патентная Ссылка 3: Международная Публикация WO 03/26652

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Как описано выше, ингибиторы активированного фактора свертывания крови X эффективны в антикоагулянтной терапии и, как ожидается, обеспечат специфическое ингибирование систем коагуляции. Соответственно, существует большая потребность в разработке селективных ингибиторов активированного фактора свертывания крови X, которые отличались бы от вышеупомянутых известных соединений по химической структуре, для которых было бы возможно пероральное введение и которые показывали бы превосходные эффекты.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что производные бензола следующей общей формулы (I) или их соли, которые характеризуются химической структурой в том, что фенольное кольцо и бензольное кольцо связаны друг с другом амидной связью и что фенольное кольцо также связано с бензольным кольцом или гетероарильным кольцом амидной связью, имеют превосходный эффект в отношении ингибирования активированного фактора свертывания крови X и имеют особенно превосходную пероральную активность, что привело к созданию настоящего изобретения. В частности, настоящее изобретение относится к производным бензола следующей общей формулы (I) или (II) или к их солям и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения в качестве активного ингредиента, в частности в качестве ингибитора активированного фактора свертывания крови X [1]-[18].

[1] Производное бензола следующей общей формулы (I) или его соли:

[Хим. 3]

(символы в указанной формуле имеют следующие значения:

X¹: -NR¹²-C(=O)- или -C(=O)-NR¹²-,

X²: -NR¹³-C(=O)- или -C(=O)-NR¹³-,

Кольцо A: 5- или 6-членное кольцо, в случае необходимости имеющее 1 или 2 двойных связи и в случае необходимости имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O,

Кольцо B: бензольное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O,

R: атом водорода или остаток сахара,

R¹-R⁸: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, атом галогена, в случае необходимости замещенный низший алкил, -O-(в случае необходимости замещенный низший алкил), -O-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -CN, -NH₂, -N(в случае необходимости замещенный низший алкил)₂, -NH(в случае необходимости замещенный низший алкил), -NH(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -NHSO₂(в случае необходимости замещенный низший алкил), -N(в случае необходимости замещенный низший алкил)SO₂(в случае необходимости замещенный низший алкил), -NO₂, -COOH, -CO₂(в случае необходимости замещенный низший алкил), -CONH₂, -CONH(в случае необходимости замещенный низший алкил), -CON(в случае необходимости замещенный низший алкил)₂, -ОН, -(CH2)_n-NH₂, -(CH₂)_n-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)₂ или -(CH₂)_n-NН(в случае необходимости замещенный низший алкил),

R⁹-R¹¹: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, атома галогена, в случае необходимости замещенный низший алкил, -O-(в случае необходимости замещенный низший алкил), -CN, -NH₂, -N(в случае необходимости замещенный низший алкил)₂, -NH(в случае необходимости замещенный низший алкил), -NHSO₂(в случае необходимости замещенный низший алкил), -N(в случае необходимости замещенный низший алкил)SO₂(в случае необходимости замещенный низший алкил), -NO₂, -COOH, -CO₂(в случае необходимости замещенный низший алкил), -CONH₂, -CONH(в случае необходимости замещенный низший алкил), -CON(в случае необходимости замещенный низший алкил)₂, -OH, -(CH₂)_n-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)₂, -(CH₂)_n-NH(в случае необходимости замещенный низший алкил), -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-N(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O)₂, -(CH₂)_n-NH(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH₂)_n-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH₂)_n-(C=O)-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)₂, -(CH₂)_n-(C=O)-NH(в случае необходимости замещенный низший алкил), -(CH₂)_n-(C=O)-NH₂, -(CH₂)_n-(C=O)-N(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O)₂, -(CH₂)_n-(C=O)-NH(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH₂)_n-(C=O)-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH₂)_n-O-(в случае необходимости замещенный низший алкил), -(CH₂)_n-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH₂)_n-O-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O) или -(CH₂)_n-(C=O)-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O),

n: целое число от 0 до 6,

R¹² и R¹³: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода или низший алкил,

при условии, что, в R¹-R¹¹, когда два низших алкила связаны с атомом азота, тогда они могут вместе образовывать 3-8-членный азотсодержащий гетероцикл).

[2] Соединение или его соль согласно [1], в котором в формуле (I) [1] группа:

[Хим. 4]

является группой, выбранной из следующих:

[3] Соединение или его соль согласно [1], в котором в формуле (I) [1] группа:

[Хим. 5]

является группой, выбранной из следующих:

[4] Соединение или его соль согласно [1], в котором в формуле (I) [1] группа:

[Хим. 6]

является группой, выбранной из следующих:

[5] Соединение или его соль согласно [1]-[4], в котором в формуле (I) [1] кольцо B представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо.

[6] Соединение или его соль согласно [1]-[5], в котором в формуле (I) [1] R обозначает атом водорода или сахаридный остаток глюкуроновой кислоты.

[7] Соединение или его соль согласно [1]-[6], в котором в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O, представляет собой гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, азокана, пиперазина, тетрагидрооксазина, тиоморфолина, 1,4-диазепана, 1,4-оксазепана, 1,4-тиазепана, 1,5-диазокана, 1,5-оксазокана, 1,5-тиазокана, имидазола, триазола, тиазола, оксазола, изоксазола, пиразола, пиридина, пиразина или пиримидина.

[8] Соединение или его соль согласно [7], в котором заместитель в в случае необходимости замещенном низшем алкиле представляет собой от 1 до 3 заместителей, выбранных из -OH, CF₃, -CN, =O, -NH₂, -COOH, -COO-низший алкил, -CONH₂, -CONH(низший алкил), -CON(низший алкил)₂, -O-низший алкил, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)₂, -NHCO(низший алкил), -N(низший алкил)CO(низший алкил), -NHCONH₂, -NHCONH(низший алкил), -NHCON(низший алкил)₂, -N(низший алкил)CONH(низший алкил), -N(низший алкил)CON(низший алкил)₂, атома галогена, -NHSO₂-(низший алкил), -N(низший алкил)SO₂-(низший алкил) или -SO₂(низший алкил), и заместитель в в случае необходимости замещенном 4-8-членном гетероцикле, имеющем от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O, представляет собой от 1 до 3 заместителей, выбранных из низшего алкила, -OH, CF₃, -CN, =O, -NH₂, -COOH, -COO-низший алкил, -CONH₂, -CONH(низший алкил), -CON(низший алкил)₂, -O-низший алкил, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)₂, -NHCO(низший алкил), -N(низший алкил)CO(низший алкил), -NHCONH₂, -NHCONH(низший алкил), -NHCON(низший алкил)₂, -N(низший алкил)CONH(низший алкил), -N(низший алкил)CON(низший алкил)₂, атома галогена, -NHSO₂-(низший алкил), -N(низший алкил)SO₂-(низший алкил) или -SO₂(низший алкил).

[9] Производное бензола следующей общей формулы (II) или его соль:

[Хим. 7]

(Символы в указанной формуле имеют следующие значения:

X¹: -NH-C(=O)- или -C(=O)-NH-,

Y: N или CH,

Z: N, NH, CH или CH₂,

R: атом водорода или остаток сахара,

R¹-R⁸: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, атом галогена, понижается алкил, -O-низший алкил, -O-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -CN, -NH₂, -N(низший алкил)₂, -NH(низший алкил), -NHSO₂(низший алкил) или NO₂,

R⁹-R¹¹: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, атом галогена, понижается алкил, -(CH₂)_n-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)₂, -(CH₂)_n-NH(низший алкил), -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-N(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O)₂, -(CH₂)_n-NH(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH₂)_n-N(низший алкил)(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH₂)_n-(C=O)-N(низший алкил)₂, -(CH₂)_n-(C=O)-NH(низший алкил), -(CH₂)_n-(C=O)-NH₂, -(CH₂)_n-(C=O)-N(4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O)₂, -(CH₂)_n-(C=O)-NH(4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH₂)_n-(C=O)-N(низший алкил)( 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH₂)_n-O-низший алкил, -(CH₂)_n-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH₂)_n-O-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), or -(CH₂)_n-(C=O)-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O),

n: целое число от 0 до 6,

при условии, что пунктирные части в формуле являются одинаковыми или разными, причем каждая означает простую связь или двойную связь, и в R¹-R¹¹, когда две низшие алкильные группы связаны с атомом азота, они могут вместе образовывать 3-8-членный азотсодержащий гетероцикл).

[10] Соединение или его соль согласно [9], в котором в формуле (II) [9] R обозначает атом водорода или сахаридный остаток глюкуроновой кислоты.

[11] Соединение или его соль согласно [1], выбранное из следующих соединений: N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-{[4-(1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)бензоил]амино}бензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксибензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-[(4-{1-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]бензамид, 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-{[4-(1-{2-[(1-метилпиридин-4-ил)окси]этил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензоил]амино}бензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-{[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензоил]амино}бензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксопиперидин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксибензамид, 3-[(5-хлорпиридин-2-ил)карбамоил]-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]фенил-β-D-глюкопиранозидуроновая кислота, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-[(4-{1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]бензамид, 4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}-N-{2-гидрокси-6-[(4-метоксибензоил)амино]фенил}бензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-[(4-{1-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]бензамид, 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксибензамид, 3-[(5-хлорпиридин-2-ил)карбамоил]-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксопиперидин-3-ил}бензоил)амино]фенил-β-D-глюкопиранозидуроновая кислота.

[12] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль согласно [1] в качестве активного ингредиента.

[13] Фармацевтическая композиция согласно [12], которая является ингибитором активированного фактора свертывания крови X.

[14] Фармацевтическая композиция [12], которая является антикоагулирующим средством.

[15] Применение соединения или его соли согласно [1] или [9] для получения ингибитора активированного фактора свертывания крови X.

[16] Применение соединения или его соли согласно [1] или [9] для получения антикоагулирующего средства.

[17] Способ лечения пациента, страдающего заболеванием, связанным с активированным фактором свертывания крови X, который включает введение пациенту эффективного количества соединения или его соли согласно [1] или [9].

[18] Способ лечения пациента, страдающего заболеванием, вызванным тромбами или эмболами, который включает введение пациенту эффективного количества соединения или соли этого согласно [1] или [9].

Соединение (I) согласно настоящему изобретению описано подробно ниже.

Термин "низший" в определении общих формул в этом описании означает прямую или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, если специально не указано иное. Соответственно, "низший алкил" включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил. Из них предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительно, метил, этил.

"Атом галогена" включает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода. Особенно предпочтительными являются атом хлора и атом брома.

Кольцо A, "5- или 6-членное кольцо, имеющее 1 или 2 двойных связи и в случае необходимости имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O" включает, например, насыщенный 6-членный цикл, такой как циклогексан, пиперидин, пиперазин, тетрагидрооксазин, тиоморфолин, тетрагидро-2H-пиран, тетрагидро-2H-тиопиран, 1,4-оксатиан; содержащий двойную связь 6-членный цикл, такой как циклогексен, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиримидин, 1,2-дигидропиразин, 1,2,3,6-тетрагидропиразин, 3,6-дигидро-2H-пиран, 2H-пиран, 3,6-дигидро-2H-тиопиран, 2H-тиопиран; насыщенный 5-членный цикл, такой как циклопентан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен; и содержащий двойную связь 5-членный цикл, такой как циклопентадиен, 2,5-дигидро-1Н-пиррол, 2H-пиррол, 2,5-дигидрофуран, 2,5-дигидротиофен.

Кольцо A имеет кетон, естественно включающий енольную кольцевую структуру в результате кето-енольной таутомеризации. Кольцо A может иметь двойную связь, и кольцо A может иметь одну или две двойных связи. В случае, если кольцо A представляет собой 5-членное кольцо, R¹⁰ и R¹¹ могут отсутствовать.

Кольцо B, "5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O" включает, например, фуран, тиофен, пиррол, пиридин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, имидазол, пиразол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, триазол, тетразол, которые, однако, не ограничивают изобретение.

Заместитель для "в случае необходимости замещенного низшего алкила" включает -ОН, -CF₃, -CN, =O, -NH₂, -COOH, -COO-низший алкил, -CONH₂, -CONH(низший алкил), -CON(низший алкил)₂, -O-низший алкил, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)₂, -NHCO(низший алкил), -N(низший алкил)CO(низший алкил), -NHCONH₂, -NHCONH(низший алкил), -NHCON(низший алкил)₂, -N(низший алкил)CONH(низший алкил), -N(низший алкил)CON(низший алкил)₂, атом галогена, -NHSO₂-(низший алкил), -N(низший алкил)SO₂-(низший алкил) или -SO₂(низший алкил).

"4-8-членный гетероцикл" "4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O" включают насыщенный цикл, такой как азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, азокан, пиперазин, тетрагидрооксазин, тиоморфолин, 1,4-диазепан, 1,4-оксазепан, 1,4-тиазепан, 1,5-диазокан, 1,5-оксазокан, 1,5-тиазокан; и ненасыщенный цикл, такой как тиазол, имидазол, триазол, тиазол, оксазол, изоксазол, пиразольный, пиридин, пиразин, пиримидин.

Заместитель для "в случае необходимости замещенного 4-8-членного гетероцикла, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O" включает низший алкил, -OH, -CF₃, -CN, =O, -NH₂, -COOH, -COO-низший алкил, -CONH₂, -CONH(низший алкил), -CON(низший алкил)₂, -O-низший алкил, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)₂, -NHCO(низший алкил), -N(низший алкил)CO(низший алкил), -NHCONH₂, -NHCONH(низший алкил), -NHCON(низший алкил)₂, -N(низший алкил)CONH(низший алкил), -N(низший алкил)CON(низший алкил)₂, атом галогена, -NHSO₂-(низший алкил), -N(низший алкил)SO₂-(низший алкил) или -SO₂(низший алкил).

В -N(в случае необходимости замещенный низший алкил)₂ и -N(низший алкил)₂, эти два заместителя на том же самом азотном атоме могут отличаться друг от друга.

-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)₂ и -N(низший алкил)₂ вместе с атомом азота могут образовывать кольцевую структуру. Конкретно, они могут образовывать 3-8-членный азотсодержащий гетероцикл. Азотсодержащий гетероцикл может также иметь от 1 до 3 гетероатомов.

Далее, кольцо A и бензольное кольцо всегда должны быть соединены друг с другом через атом углерода на кольце A, и настоящее изобретение не включает случай, где кольцо А соединено с бензольным кольцом через гетероатом на кольце A.

"Остаток сахара" означает остаток сахара моносахарида. Это может быть остаток сахара, полученный из такого сахара, как глюкоза, манноза, галактоза, арабиноза, ксилоза, рибоза, N-ацетилглюкозамин, глюкуроновая кислота, маннуроновая кислота, удалением одной гидроксильной группы, особенно гидроксильной группы в положении 1 сахара; однако, соединение не должно быть ограничено ими, но может включать остаток сахара, в котором гидроксильная группа замещена низшей алкокси-группой и т.п. Предпочтительным является сахаридный остаток глюкуроновой кислоты.

Соединения согласно настоящему изобретению включают смеси различных стереоизомеров или изолированные стереоизомеры, такие как геометрические изомеры, таутомерные изомеры, оптические изомеры.

Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать соли присоединения с кислотой. В зависимости от типа заместителя, соединения могут образовывать соли с основанием. Конкретно, они включают соли присоединения с кислотой, полученные с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота; или аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота; и соли с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций, алюминий; органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, этаноламин; основной аминокислотой, такой как лизин, орнитин; и соли аммония.

Далее, настоящее изобретение включает гидраты, различные фармацевтически приемлемые сольваты и полиморфные кристаллы соединений согласно настоящему изобретению. Естественно, не ограничиваясь соединениями, описанными в Примерах, которые будут приведены ниже, настоящее изобретение охватывает все производные бензола формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, которые метаболизируются в живом организме с образованием соединений формулы (I) или их солей, или пролекарств. Группа формирующихся пролекарств соединений согласно настоящему изобретению включает описанные в Prog. Med. 5:2157-2161 (1985); и описанные в "Development of Medicines", Vol. 7, Molecule Planning, pp. 163-198, Hirokawa Publishing, 1990.

(Способ Получения)

Типичные способы получения соединений согласно настоящему изобретению описаны ниже.

[Хим. 8]

(В этой формуле кольцо A, кольцо B, X¹, X², R¹-R¹¹ имеют те же самые значения, как указано выше; Q и W имеют такие значения, что, когда Q обозначает -NH₂ или-NH-низший алкил, тогда W обозначает -COOH, и когда Q обозначает -COOH, тогда W обозначает -NH₂ или-NH-низший алкил.)

Стадия A:

Это - реакция получения соединения (Ia) путем конденсации карбоновой кислоты и амина соединения (IIa) и соединения (III). Эту реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии конденсирующего реактива согласно обычному ацилированию с получением амидной связи. В качестве конденсирующего реактива, например, предпочтительными являются N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(N,N-диметиламино)пропил]карбодиимид, карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилфосфорилцианид.

После преобразования карбоновой кислоты в соответствующее активное производное она может быть конденсирована с амином. Активное производное карбоновой кислоты включает активные сложные эфиры, полученные реакцией с производным фенола, такой как п-нитрофенол, или N-гидроксиамином, таким как 1-гидроксисукцинимид или 1-гидроксибензотриазол; моноалкиловые эфиры карбоновой кислоты; смешанные ангидриды кислоты, полученные реакцией с органической кислотой; смешанные ангидриды кислоты типа фосфорной кислоты, полученные реакцией с дифенилфосфорилхлоридом и N-метилморфолином; азиды кислоты, полученные реакцией сложного эфира с гидразином или алкилнитритом; галогенангидриды, такие как хлорангидриды кислоты, бромангидриды кислоты; и симметричные ангидриды кислоты. В общем, реакция может быть проведена в растворителе с охлаждением или при комнатной температуре; но, в зависимости от типа ацилирования, в некоторых случаях она может протекать в отсутствие воды.

Растворителем является не участвующий в реакции растворитель, включая, например, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, простой эфир, дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, диметоксиметан, диметоксиэтан, этилацетат, бензол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, этанол, метанол, воду и смеси этих растворителей. Он может быть соответствующим образом выбран в зависимости от способа, в котором он используется.

В зависимости от способа, который используется, реакция может спокойно протекать в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, триэтиламин, триметиламин, пиридин, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, бутиллитий, амид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат цезия, или при использовании основания в качестве растворителя.

Кроме реакции, описанной здесь, может использоваться любая другая реакция, способная приводить к формированию амидной связи.

Путь получения соединения формулы (Ia) может быть изменен таким образом, что, после формирования амидной связи X², образуется амидная связь X¹. Кроме того, любое другое известное алкилирование, ацилирование, окисление, восстановление, гидролиз и т.п., обычно используемые специалистами, могут быть скомбинированы любым желаемым образом для получения соединения согласно настоящему изобретению.

[Хим. 9]

(В этой формуле кольцо A, кольцо B, X¹, X², R¹-R¹¹ имеют те же самые значения, как указано выше; Z означает удаляемую группу; R¹² означает в случае необходимости защищенный остаток сахара.)

Стадия B:

Это - стадия получения соединения (Ib), имеющего в случае необходимости защищенный остаток сахара, путем реакции фенола и донора сахара, соединения (Ia) и соединения (IV), предпочтительно в присутствии активатора. Эта реакция может быть проведена согласно обычному гликозилированию. Типичные способы описаны в Yuki Gousei Kagaku Kyoukai shi, Vol. 50, No. 5 (1992), pp. 378-390; и "Jikken Kagaku Kouza", Vol. 26, Yuki Gousei VIII, pp. 267-354, 1992, Maruzen.

Донор сахара включает, например, сахаридные производные, имеющие удаляемую группу в положении 1 сахара. Удаляемая группа включает галоген, тиоалкил, тиогетероарил, ацилокси, трихлорацетимидат, диарилфосфат, диарилфосфинимидат, тетраметилфосфорамидат, диалкилфосфит.

Конденсирующий реактив включает карбонат серебра, трифторметансульфонат серебра, перхлорат серебра, оксид серебра, гидроксид натрия, карбонат калия, метилат натрия, гидрид натрия, диазабициклоундецен, триметилсилил трифурат, трифторид бора, метил трифурат, тетрахлорид кремния, хлорид олова, паратолуолсульфоновую кислоту и ее соли, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, бромид меди, бромид ртути, N-бромсукцинимид.

Трифенилфосфин, диэтилазодикарбоксилат и т.п. может использоваться в качестве активатора, например, для донора сахара, имеющего гидроксильную группу в положении 1.

В общем, реакция может быть проведена в растворителе с охлаждением или при комнатной температуре; но, в зависимости от типа гликозилирования, в некоторых случаях она может протекать в отсутствие воды.

Растворитель представляет собой инертный растворитель, не участвующий в реакции, включая, например, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, простой эфир, дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, диметоксиметан, диметоксиэтан, этилацетат, бензол, толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, метанол, этанол и смеси этих растворителей. Он может быть соответствующим образом выбран в зависимости от используемого способа.

Кроме реакции, описанной здесь, может также использоваться любая другая реакция, приводящая к образованию гликозидной связи.

В случае, если R¹² в соединении (Ib) согласно настоящему изобретению обозначает в случае необходимости защищенный остаток сахара и когда защитная группа не расщепляется на стадии B, защитная группа может быть расщеплена согласно способу, подходящему для расщепления защитной группы, например, через гидролиз с основанием, таким как карбонат натрия, или через восстановление, такое как каталитическое гидрирование, с получением, таким образом, соединений согласно настоящему изобретению, где R¹² обозначает незащищенный остаток сахара.

Не будучи специфично определенной, защитная группа может быть любой обычно используемой для защиты гидроксильной группы или карбоксильной группы, и включает, например, в случае необходимости замещенный низший алкил, аралкил, более три-низший алкилсилил, ацил. "Aралкил" означает группу, полученную из указанной алкильной группы путем замещения атома водорода арилом, конкретно включая бензил. "Ацил" конкретно включает ацетил, пропионил, изопропионил, бензоил.

(Способ Получения Исходного Соединения)

Типичные способы получения исходных соединений для получения соединений (I) настоящего изобретения описаны ниже.

[Хим. 10]

(В этой формуле R⁶-R¹¹ имеют те же самые значения, как указано выше; U означает -COOH, -COOP¹, -NH₂, -NH-низший алкил, -NH-P², -N(P²)-низший алкил, NO₂; P¹ и P², каждый, обозначает защитную группу карбоксильной группы или защитную группу аминогруппы. Когда V означает -B(О)₂ или -B(OL¹)OL², тогда Y означает удаляемую группу; и когда V означает удаляемую группу, тогда Y означает -B(О)₂ или -B(OL¹)OL². L¹ и L² являются одинаковыми или разными и каждый из них обозначает низший алкил, или L¹ и L² вместе образуют в случае необходимости замещенный низший алкилен.)

Способ Получения 1:

Этот способ является реакцией получения соединения (IIIa) через конденсацию соединения (IVa) и соединения (V). Эту реакцию проводят в растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания и палладиевого катализатора, с охлаждением или при нагревании.

Удаляемая группа для Y или V включает галоген, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси.

Палладиевый катализатор для использования в способе по изобретению предпочтительно представляет собой тетракистрифенилфосфинпалладий, дихлорбистрифенилфосфинпалладий, дихлордифенилферроценилпалладий. Основание предпочтительно представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, этилат натрия, метилат натрия, фторид калия, фторид цезия.

Не будучи специфично определенным, растворитель включает, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан; галогенсодержащие углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон (NMP), диметилсульфоксид (ДМСО), воду или смеси этих растворителей.

В случае, если U в соединении (IIIa) обозначает NO₂, соединение, где U обозначает -NH₂, может быть затем получено путем восстановления; и в случае, если U обозначает -COOP¹, -NH-P² или -N(P²)-низший алкил, соединение, где U обозначает -COOH, -NH₂ или -NH-низший алкил может быть получено затем согласно способу, подходящему для расщепления защитной группы, например, расщеплением путем гидролиза с основанием, таким как гидроксид натрия, или кислотой, такой как соляная кислота, или расщеплением путем восстановления, таким как каталитическое гидрирование, или расщеплением с кислотой, такой как трифторуксусная кислота.

Также для получения может быть использован способ, включающий комбинацию обычных стадий, известных специалисту, например, способ, включающий получение предшественника соединения (IIIa), где U обозначает -CN, или любых других, легко преобразуемых в соединение (IIIa), с последующим преобразованием этого предшественника в соединение (IIIa) согласно способу, подходящему для этого предшественника.

[Хим. 11]

(В этой формуле R⁴-R¹¹, U, Q и W имеют те же самые значения, как указано выше).

Способ Получения 2:

Этот способ является реакцией получения соединения (VII) через конденсацию соединения (VI) и соединения (III). Реакция этой стадии может быть аналогичной реакции со стадии A.

Соединения согласно настоящему изобретению, полученные таким образом, как указано выше, могут быть выделены и очищены известными способами, например, экстракцией, осаждением, разделительной хроматографией, фракционирующей кристаллизацией, перекристаллизацией и т.д. Свободные со