Ингибиторы фосфатаз сdc25

Ингибиторы фосфатаз сdc25

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом настоящего изобретения являются новые ингибиторы фосфатаз cdc25.

Управление переходом между различными фазами клеточного цикла во время митоза или мейоза обеспечивается системой белков, ферментная активность которых связана с разными состояниями фосфорилирования. Эти состояния регулируются двумя большими классами ферментов: киназами и фосфатазами.

Синхронизация разных фаз клеточного цикла позволяет также реорганизовывать клеточную структуру каждого цикла всего живого мира (микроорганизмы, дрожжи, позвоночные, растения). Из киназ основную роль в управлении клеточным циклом играют киназы, зависимые от циклинов (CDK). Ферментная активность этих разных CDK регулируется двумя другими семействами ферментов, которые работают в противоположном направлении (Jessus и Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). Первое перегруппировывает такие киназы, как Wee1 и Mik1, которые деактивируют CDK, фосфорилируя определенные аминокислоты (Den Haese и сотр., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385). Второе перегруппировывает фосфатазы, такие как Cdc25, которые активируют CDK, дефосфорилируя остатки тирозина и треонина в CDK (Gould и сотр., Science (1990), 250, 1573-1576).

Фосфатазы подразделяются на 3 группы: серин/треонин-фосфатазы (PP-азы), тирозин-фосфатазы (PTP-азы) и фосфатазы двойной специфичности (DSP-азы). Эти фосфатазы играют важную роль в регулировании многих клеточных функций.

Что касается фосфатазы cdc25 человека, белки cdc25 кодируются 3 генами (cdc25-A, cdc25-B и cdc25-C). Кроме того, были идентифицированы варианты, происходящие из альтернативного сплайсинга гена cdc25B: cdc25Bl, cdc25B2 и cdc25B3 (Baldin и сотр., Oncogene (1997), 14, 2485-2495).

Роль фосфатаз Cdc25 в онкогенезе известна лучше, и механизмы действия этих фосфатаз проиллюстрированы, в частности, в следующих ссылках: Galaktionov и сотр., Science (1995), 269, 1575-1577; Galaktionov и сотр., Nature (1996), 382, 511-517; и Mailand и сотр., Science (2000), 288, 1425-1429.

О суперэкспрессии разных форм cdc25 сообщается при многих классах опухолей человека, например:

- Рак груди: ср. Cangi и сотр., Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000);

- Лимфомы: ср. Hernandez и сотр., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152; и Hernandez и сотр., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767;

- Рак шеи и головы: ср. Gasparotto и сотр., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368;

- Рак поджелудочной железы: ср. Junchao Guo и сотр., Oncogene (2004), 23, 71-81.

Кроме того, группа E.Sausville сообщает об обратной корреляции между уровнем экспрессии cdc25-B в выборке из 60 линий и их чувствительностью к ингибиторам CDK, что наводит на мысль, что присутствие cdc25 может оказывать противодействие некоторым противоопухолевым агентам и, в частности, ингибиторам CDK (Hose и сотр., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).

Таким образом, наряду с другими целями, в настоящее время идет поиск соединений, способных ингибировать фосфатазы Cdc25, чтобы использовать эти соединения, в частности, как противораковые агенты.

Фосфатазы Cdc25 играют также роль в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера (ср. Zhou и сотр., Cell Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806; Ding и сотр., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90; Vincent и сотр., Neuroscience (2001), 105(3), 639-50), так что можно также считать возможным использовать соединения, обладающие активностью ингибировать эти фосфатазы, для лечения этих заболеваний.

Другой проблемой, на которую направлено изобретение, является поиск лекарственных средств, предназначенных для предотвращения или лечения отторжения при пересадке органов, а также для лечения аутоиммунных заболеваний. В эти расстройства/заболевания вовлечена ненадлежащая активация лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Однако известные к настоящему времени лекарственные средства, подавляющие иммунитет, имеют побочные эффекты, которые могли бы быть уменьшены или модифицированы продуктами, конкретной целью которых являются способы сигнализации в кроветворных клетках, которые инициируют и поддерживают воспаление.

Объектом изобретения являются прежде всего новые ингибиторы фосфатаз cdc25 (в частности, фосфатазы cdc25-C), которые являются производными димерного типа бензотиазол-4,7-дионов и бензоксазол-4,7-дионов и отвечают общей формуле (I), определенной ниже. Учитывая вышесказанное, эти соединения могут использоваться в качестве лекарственных средств, в частности, при лечении и/или предупреждении следующих заболеваний или расстройств:

- ингибирование быстрого роста опухоли, самостоятельно или в комбинации с другим лечением;

- ингибирование пролиферации нормальных клеток, самостоятельно или в комбинации с другим лечением;

- нейродегенератичные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера;

- профилактика спонтанной алопеции;

- профилактика алопеции, вызванной экзогенными продуктами;

- профилактика алопеции, вызванной облучением;

- профилактика спонтанного или вызванного нормальными клетками апоптоза;

- предупреждение мейоза и/или оплодотворение;

- предупреждение созревания овоцитов;

- все заболевания/все расстройства, соответствующие указанному использованию ингибиторов CDK, и, в частности, пролиферативные неопухолевые заболевания (например, ангиогенез, псориаз или рестеноз), пролиферативные опухолевые заболевания, паразитология (пролиферация простейших), вирусные инфекции, нейродегенеративные заболевания, миопатии; и/или

- все заболевания/все расстройства, соответствующие клиническому использованию витамина K и его производных.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению благодаря своим свойствам ингибировать фосфатазы cdc25 пригодны также для использования для ингибирования или предупреждения быстрого роста микроорганизмов, в частности дрожжей. Одно из преимуществ этих соединений состоит в их малой токсичности для здоровых клеток.

Ныне, заявитель неожиданно обнаружил, что соединения, отвечающие общей формуле (I)

в форме рацематов, энантиомеров или любых комбинаций этих форм, в которой:

каждый из W и W' независимо означает O или S;

R¹ означает один из радикалов -CH₂-CR⁶R⁷-CH₂-, -(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-, -(CH₂)_p-[O-(CH₂)_q]_r-O-(CH₂)_p- и -(CH₂)_s-CO-NR⁸-(CH₂)_t-, в которых каждый из m и n независимо является целым числом от 2 до 6 (предпочтительно целым числом от 2 до 4 и более предпочтительно целым числом от 2 до 3), p и t каждый независимо является целым числом от 2 до 12 (предпочтительно целым числом от 2 до 8 и более предпочтительно целым числом от 2 до 6), q означает целое число от 2 до 4 (предпочтительно целое число от 2 до 3), r означает целое число от 0 до 4 (предпочтительно целое число от 0 до 2), s означает целое число от 1 до 12 (предпочтительно целое число от 1 до 8 и более предпочтительно целое число от 1 до 6), X выбран из радикалов -NR⁵-, -S, -CO-, -CR⁶R⁷-, циклоалкила и арила, при условии, что когда X означает -S-, -CO-, - CR⁶R⁷-, циклоалкил или арил, то m и n равны,

причем R⁵ означает атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал, возможно, замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из атома галогена и алкильного радикала или алкокси, причем каждый из R⁶ и R⁷ независимо означает атом водорода или алкильный радикал, и R⁸ означает атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал,

или R¹ означает

при условии, что →* означает место присоединения к общей формуле (I);

или R¹ означает радикал -(CH₂)_w-N(Y)-(CH₂)_w-, в котором Y является радикалом

W" означает O или S, и w есть целое число от 2 до 3;

R² означает атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал;

R³ означает атом водорода или атом галогена;

каждый из R⁴, R'⁴ и R"⁴ независимо означает атом водорода, алкильный радикал, алкоксиалкильный радикал, арилоксиалкильный радикал, фенильный радикал, имеющий два заместителя, которые вместе образуют метилендиокси- или этилендиоксирадикал, радикал -CH₂-NR⁹R¹⁰, радикал -CO-NR¹⁴R¹⁵, или карбоциклический арильный или карбоциклический арилалкильный радикал, возможно, замещенный от 1 до 4 раз заместителями, выбранными независимо из атома галогена и алкильного, галоалкильного радикала, алкокси-, галоалкокси- или арильного радикала,

или R⁴ означает радикал

причем R⁹ каждый раз, когда он встречается, независимо означает алкильный радикал, и R¹⁰ каждый раз, когда он встречается, независимо означает атом водорода или алкильный радикал, или R⁹ и R¹⁰ образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 звеньями, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, причем звенья, необходимые для замыкания гетероцикла, выбраны независимо из радикалов -CR¹¹R¹²-, -O-, -S-, и -NR¹³-, причем R¹¹ и R¹² каждый раз, когда они встречаются, независимо означают атом водорода или алкильный радикал, и R¹³ означает алкильный или арилалкильный радикал, или R¹³ означает фенильный радикал, возможно, замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из атома галогена и алкильного радикала или алкокси,

причем R¹⁴ каждый раз, когда он встречается, независимо означает алкильный радикал, галоалкильный радикал, циклоалкильный радикал, циклоалкилалкильный радикал, алкоксиалкильный радикал, один из карбоциклического или гетероциклического арильного радикала, или карбоциклического или гетероциклического арилалкильного радикала, в котором арильное кольцо, возможно, замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом, алкоксирадикалом, галоалкильным радикалом и радикалом -SO₂-NH₂,

или R¹⁴ означает радикал

или R¹⁴ означает один из радикалов -(CH₂)_a-[O-(CH₂)_b]_c-O-Alk, -(CH₂)_d-[O-(CH₂)_e]_fNR¹⁶R¹⁷ или -(CH₂)_g-A, в которых a, b и e каждый независимо является целым числом от 2 до 4, c есть целое число от 1 до 4, f означает целое число от 0 до 4, d является целым числом от 2 до 12 (и предпочтительно целым числом от 2 до 8, в частности целым числом от 2 до 6), и g означает целое число от 1 до 12 (и предпочтительно целое число от 1 до 8, в частности целое число от 1 до 6), Alk означает алкильный радикал, R¹⁶ означает атом водорода или алкильный, алкоксикарбонильный или аралкоксикарбонильный радикал, R¹⁷ означает атом водорода или алкильный радикал, и A означает насыщенный гетероцикл, насчитывающий от 1 до 2 гетероатомов, выбранный независимо из O, N и S и соединенный с группой -(CH₂)_g- через звено N или CH, причем указанный насыщенный гетероцикл содержит, кроме того, от 2 до 6 дополнительных звеньев, выбранных независимо из -CHR¹⁸-, -CO-, -NR¹⁹-, -O- и -S-, причем R¹⁸ означает атом водорода или алкильный радикал, и R¹⁹ означает атом водорода, алкильный радикал или алкоксикарбонильную или аралкоксикарбонильную группу,

и R¹⁵ каждый раз, когда он встречается, независимо означает атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал, причем R¹⁵ может также означать радикал, идентичный R¹⁴, когда R¹⁴ является карбоциклический или гетероциклическим алкильным, галоалкильным, алкоксиалкильным или арилалкильным радикалом, арильное кольцо которого, возможно, замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом, алкоксирадикалом, галоалкильным радикалом и радикалом -SO₂-NH₂,

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный гетероцикл с 4-7 звеньями, содержащими всего от 1 до 2 гетероатомов, причем звенья, необходимые для замыкания гетероцикла, выбраны независимо из радикалов -CR²⁰R²¹-, -O-, -S- и -NR²²-, причем R²⁰ и R²¹ означают атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал, и R²² означает -COR²³ или -SO₂R²⁴,

причем R²³ означает алкильный радикал, карбоциклический арильный радикал, возможно, замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом, или R²³ означает гетероциклический арильный радикал или насыщенный гетероцикл, насчитывающий 5-7 звеньев и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных независимо из O, N и S (и, в частности, один из радикалов пиперидино, пиперазино, морфолинo, тиоморфолинo или 2-тетрагидрофурил),

причем R²⁴ означает атом водорода или алкильный радикал (и предпочтительно алкильный радикал),

или, наконец, R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический арильный радикал, выбранный из радикалов

ароматическое кольцо которого может быть от 1 до 3 раз замещено заместителями, выбранными независимо из группы, образованной алкильным радикалом и алкоксирадикалом;

при условии, что в случае, когда R¹ означает радикал -(CH₂)_w-N(Y)-(CH₂)_w-, W, W' и W" одинаковы (другими словами, все означают либо O, либо S), R⁴, R'⁴ и R”⁴ одинаковы, и каждый из атомов азота, примыкающий к 1,3-бензотиазол-4,7-дионовому или 1,3-бензоксазол-4,7-дионовому циклу, присоединен в положении 5 соответствующего 1,3-бензотиазол-4,7-дионового или 1,3-бензоксазол-4,7-дионового цикла, или каждый присоединен в положении 6 соответствующего 1,3-бензотиазол-4,7-дионового или 1,3-бензоксазол-4,7-дионового цикла;

и их соли являются сильными ингибиторами фосфатаз Cdc25 (и, в частности, фосфатазы Cdc25C), что делает их пригодными для использования в качестве противораковых агентов.

Таким образом, изобретение относится в первую очередь к соединениям общей формулы (I), определенным ранее, и к солям таких соединений.

Под циклоалкилом, если дополнительно не уточняется, понимается циклоалкильный радикал, насчитывающий от 3 до 7 атомов углерода.

Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом понимается карбоциклическая или гетероциклическая система с 1-3 конденсированными циклами, содержащая по меньшей мере один ароматический цикл, причем система называется гетероциклической, когда по меньшей мере один из циклов, которые она содержит, включает по меньшей мере один гетероатом (O, N или S); когда карбоциклический или гетероциклический арильный радикал называют замещенным, то, если далее не уточняется, под этим понимается, что указанный карбоциклический или гетероциклический арильный радикал замещен от 1 до 3 раз, предпочтительно от 1 до 2 раз, радикалами, отличающимися от атома водорода, которые, если далее не уточняется, выбраны из атома галогена и алкильного или алкоксирадикалов; кроме того, если далее не уточняется, под арилом имеется в виду исключительно карбоциклический арил.

Под арилалкилом в рамках настоящего изобретения понимается алкил-арильный радикал.

Под алкилом, если не уточняется дополнительно, понимается линейный или разветвленный алкильный радикал, насчитывающий от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода (и, в частности, от 1 до 6 атомов углерода).

Под линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, понимаются, в частности, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, пентильный, неопентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный радикалы. Под галоалкилом понимается, в частности, трифторметильный радикал. Под галоалкокси понимается, в частности, трифторметоксирадикал. Под карбоциклическим арилом понимаются, в частности, фенильный и нафтильный радикалы. Под арилалкилом понимаются, в частности, фенилалкильные радикалы, в частности бензильный радикал. Под насыщенной циклической углеродной системой, насчитывающей от 1 до 3 конденсированных циклов, выбранных независимо из 3-7-звенных циклов, понимаются, в частности, циклопропильный, циклобутильный, циклогексильный и адамантильный радикалы. Под гетероциклическим арилом, или гетероарилом, понимаются, в частности, тиенильный, фуранильный, пирролильный, имидазолильный, тиазолильный, оксазолильный и пиридильный радикалы. Наконец, под галогеном понимаются атомы фтора, хлора, брома или йода.

Под галогеном или атомом галогена понимается атом хлора, брома, фтора или йода.

Под алкокси, если не уточняется дополнительно, понимается линейный или разветвленный алкоксирадикал, насчитывающий от 1 до 6 атомов углерода (и, в частности от 1 до 4 атомов углерода).

Под галоалкилом понимается алкильный радикал, в котором по меньшей мере один из атомов водорода (а возможно, и все) замещены атомом галогена.

Под циклоалкилалкильным, алкоксиалкильным, галоалкильным и галоалкоксирадикалами понимаются соответственно циклоалкилалкильный, алкоксиалкильный, галоалкильный, галоалкокси- и арилалкильный радикалы, у которых алкильный, циклоалкильный и арильный остатки имеют указанные выше значения.

Когда указывается, что радикал, возможно, замещен от 1 до 4 раз, он предпочтительно возможно замещен от 1 до 3 раз, более предпочтительно возможно замещен от 1 до 2 раз и еще более предпочтительно возможно замещен один раз.

Под солью соединения понимаются соли присоединения указанного соединения с органической или неорганической кислотой или, при необходимости, с основанием и, в частности, фармацевтически приемлемые соли указанного соединения.

Под фармацевтически приемлемой солью понимаются, в частности, соли присоединения с неорганическими кислотами, такие как хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В объем настоящего изобретения входят также, когда они применимы, соли, образованные из оснований, таких как гидроксид натрия или калия. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей можно обратиться к статье "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

В определенных случаях соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметрические атомы углерода. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению имеют две возможные энантиомерные формы, то есть конфигурации "R" и "S". Настоящее изобретение включает обе эти энантиомерные формы и любые комбинации этих форм, в том числе рацемические смеси "RS". Для простоты, когда в структурной формуле не указана какая-либо конкретная конфигурация, следует понимать, что представлены обе энантиомерные формы и их смеси.

Согласно общему варианту изобретения соединениями общей формулы (I) или их солями будут такие, в которых R¹ не является радикалом -(CH₂)_w-N(Y)-(CH₂)_w-, причем W и W' являются одинаковыми, и R⁴ и R'⁴ одинаковы; далее в настоящем описании такие соединения общей формулы (I), в которых R¹ не является радикалом -(CH₂)_W-N(Y)-(CH₂)_W-, а W и W' одинаковы, и R⁴ и R'⁴ одинаковы, будут называться "соединениями общей формулы (I) _D " _.

Один частный аспект этого общего варианта изобретения относится к соединениям общей формулы (I) _D, в которых каждое из W и W' означает S, которые в дальнейшем описании будут называться "соединениями общей формулы (I) _DS", а также к солям этих соединений. Изобретение относится, в частности, к соединениям общей формулы (I) _DS, в которых связующее звено -N(R²)-R¹-N(R²)- будет расположено так, что оно соединяет положения 5 звеньев 1,3-бензотиазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы (I) _DS5

в которой R¹ имеет то же значение, что и общей формуле (I) _D , а R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в общей формуле (I), а также к солям этих соединений. Оно относится также к соединениям общей формулы (I) _DS, в которых связующее звено -N(R²)-R¹-N(R²)- расположено так, что оно соединяет положения 6 звеньев 1,3-бензотиазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы (I) _DS6

в которой R¹ имеет то же значение, что и в общей формуле (I) _D, а R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в общей формуле (I), а также к солям этих соединений.

Другой частный аспект этого общего варианта изобретения относится к соединениям общей формулы (I) _D, в которой каждый из W и W' означает О, которые в дальнейшем описании будут называться "соединениями общей формулы (I) _DO", а также к солям этих соединений. Изобретение относится, в частности, к соединениям общей формулы (I) _DO, в которой связующее звено -N(R²)-R¹-N(R²)- будет расположено так, чтобы оно соединяло положения 5 звеньев 1,3-бензоксазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы (I) _DO5

в которой R¹ имеет то же значение, что и в общей формуле (I) _D, а R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в общей формуле (I), а также к солям этих соединений. Оно относится также к соединениям общей формулы (I) _DO, в которой связующее звено -N(R²)-R¹-N(R²)- расположено так, что оно соединяет положения 6 звеньев 1,3-бензоксазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы (I) _DO6

в которой R¹ имеет то же значение, что и в общей формуле (I) _D, и R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в общей формуле (I), а также к солям этих соединений.

Согласно другому общему варианту изобретения соединениями общей формулы (I) или их солями будут такие соединения, в которых R¹ является радикалом -(CH₂)_w-N(Y)-(CH₂)_W-, далее в данном описании соединения общей формулы (I), где R¹ означает радикал -(CH₂)_W-N(Y)-(CH₂)_W-, будут называться "соединениями общей формулы (I) _T".

Один частный аспект этого общего варианта изобретения относится к соединениям общей формулы (I) _Т, в которой каждый из W, W' и W" означает S, которые далее в настоящем описании будут называться "соединениями общей формулы (I) _ТS", а также к солям этих соединений. Изобретение относится, в частности, к соединениям общей формулы (I) _ТS, в которой связующее звено -N(R²)-R¹-N(R²)- расположено так, что оно соединяет положения 5 звеньев 1,3-бензотиазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы (I) _ТS5

в которой w, R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в общей формуле (I), а также к солям этих соединений. Оно относится также к соединениям общей формулы (I) _ТS, в которой связующее звено -N(R²)-R¹-N(R²)- расположено так, что оно соединяет положения 6 звеньев 1,3-бензотиазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы (I) _ТS6

в которой R¹ имеет то же значение, что и в общей формуле (I) _Т, и R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в общей формуле (I), а также к солям этих соединений.

Другой частный аспект этого общего варианта изобретения относится к соединениям общей формулы (I) _Т, в которой каждый из W, W' и W" означает O, которые далее в настоящем описании будут называться "соединениями общей формулы (I) _ТО", а также к солям этих соединений. Изобретение относится, в частности, к соединениям общей формулы (I) _TО, в которой связующее звено -N(R²)-R¹-N(R²)- будет расположено так, что оно соединяет положения 5 звеньев 1,3-бензоксазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы (I) _ТО5

в которой w, R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в общей формуле (I), а также к солям этих соединений. Оно относится также к соединениям общей формулы (I) _DO, в которой связующее звено -N(R²)-R¹-N(R²)- расположено так, что оно соединяет положения 6 звеньев 1,3-бензоксазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы (I) _ТО6

в которой w, R², R³ и R имеют те же значения, что и в общей формуле (I), а также к солям этих соединений.

Согласно еще одному общему варианту изобретения соединениями общей формулы (I) или их солями будут такие, где R¹ не является радикалом -(CH₂)_W-N(Y)-(CH₂)_W-, и один из W и W' означает O, а другой означает S, и/или R⁴ и R'⁴ являются разными; далее в настоящем описании соединения общей формулы (I), где R¹ не означает радикал -(CH₂)_W-N(Y)-(CH₂)_W-, и один из W и W' означает O, а другой означает S, и/или R⁴ и R'⁴ являются разными, будут называться "соединениями общей формулы (I) _DM".

Предпочтительно соединениями общей формулы (I) или их солями будут такие, которые обладают по меньшей мере одной из следующих характеристик:

- R¹ означает один из радикалов -CH₂-CR⁶R⁷-CH₂-, -(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-, -(CH₂)_p-[O-(CH₂)_q]_r-O-(CH₂)_p-, -(CH₂)_s-CO-NR⁸-(CH₂)_r-, или же R¹ означает радикал -(CH₂)_W-N(Y)-(CH₂)_W-;

- R² означает атом водорода или метильный, этильный или бензильный радикал;

- R³ означает атом водорода или атом галогена;

- каждый из R⁴, R'⁴ и R"⁴ независимо означает атом водорода, алкильный радикал, -CO-NR¹⁴R¹⁵ или карбоциклический арильный или карбоциклический арилалкильный радикал, возможно замещенный от 1 до 4 раз заместителями, выбранными независимо из атома галогена и алкильного, галоалкильного, алкокси-, галоалкокси- или арильного радикала.

Более предпочтительно соединениями общей формулы (I) или их солями будут такие, которые обладают по меньшей мере одной из следующих характеристик:

- R¹ означает один из радикалов -(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-, или же R¹ означает радикал -(CH₂)_W-N(Y)-(CH₂)_W- (причем w предпочтительно означает 2);

- R² означает атом водорода или метильный радикал;

- каждый из R⁴, R'⁴ и R"⁴ независимо означает атом водорода, алкильный радикал, -CO-NR¹⁴R¹⁵, или карбоциклический арильный или карбоциклический арилалкильный радикал, возможно замещенный от 1 до 4 раз заместителями, выбранными независимо из атома галогена (причем из галогенных заместителей предпочтительны атомы фтора) и алкильного, трифторметильного, алкокси-, трифторметокси- или фенильного радикала.

Еще более предпочтительно соединениями общей формулы (I) или их солями будут те, которые имеют по меньшей мере одну из следующих характеристик:

- R¹ означает -(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-;

- R² означает атом водорода.

Еще более предпочтительно соединениями общей формулы (I) или их солями будут такие, в которых:

- R¹ означает один из радикалов -CH₂-CR⁶R⁷-CH₂-, -(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-, -(CH₂)_p-[O-(CH₂)_q]_r-O-(CH₂)_p-, -(CH₂)_s-CO-NR⁸-(CH₂)_t-, или же R¹ означает радикал -(CH₂)_W-N(Y)-(CH₂)_W-;

Еще более предпочтительно соединениями общей формулы (I) или их солями будут такие, где:

- R¹ означает -(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-.

Кроме того, вообще говоря, предпочтительны такие соединения общей формулы (I) (или их соли), которые имеют по меньшей мере одну из следующих характеристик:

- X означает -NR⁵- или -CR⁶R⁷-;

- R⁸ означает атом водорода или метильный радикал;

- R¹⁴ каждый раз, когда он встречается, независимо означает алкильный радикал, циклоалкильный радикал, циклоалкилалкильный радикал, алкоксиалкильный радикал, один из карбоциклического арильного или карбоциклического или гетероциклического арилалкильного радикала, арильное кольцо которого возможно замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом,

или R¹⁴ означает один из радикалов -(CH₂)_a-[O-(CH₂)_b]_c-O-Alk, -(CH₂)_d-[O-(CH₂)_e]_rNR¹⁶R¹⁷ или -(CH₂)_g-A, в которых a, b и e каждый независимо означает 2 или 3, c является целым числом от 1 до 3, f есть целое число от 0 до 3, d является целым числом от 2 до 6, и g есть целое число от 1 до 6, Alk означает алкильный радикал, R¹⁶ означает атом водорода или алкоксикарбонильный радикал, R¹⁷ означает атом водорода или метильный радикал, и A означает насыщенный гетероцикл, насчитывающий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных независимо из O, N и S, и соединяемый с группой -(CH₂)_g- звеном N или CH, причем указанный насыщенный гетероцикл содержит, кроме того, от 2 до 6 дополнительных звеньев, выбранных независимо из -CHR¹⁸-, -CO-, -NR¹⁹-, -O- и -S-, причем R¹⁸ означает атом водорода или метильный радикал, а R¹⁹ означает атом водорода, алкильный радикал или алкоксикарбонильную группу,

или R¹⁴ означает радикал

а R¹⁵', каждый раз, когда он встречается, независимо означает атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал, причем R¹⁵ может также означать радикал, идентичный R¹⁴, когда R¹⁴ означает алкильный, алкоксиалкильный или арилалкильный карбоциклический или гетероциклический радикал, арильное кольцо которого, возможно, замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом,

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 4-7-звенный гетероцикл, содержащий всего от 1 до 2 гетероатомов, причем звенья, необходимые для замыкания гетероцикла, выбраны независимо из радикалов -CR²⁰R²¹-, -O-, -S- и -NR²²-, причем R²⁰ и R²¹ означают атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал, и R²² означает -COR²³ или -SO₂R²⁴,

причем R²³ означает алкильный радикал, карбоциклический арильный радикал, возможно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом, или R²³ означает гетероциклический арильный радикал или насыщенный гетероцикл, выбранный из радикалов пиперидино, пиперазино, морфолинo, тиоморфолинo и 2-тетрагидрофурила,

R²⁴ означает атом водорода или алкильный радикал;

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический арильный радикал типа

ароматическое кольцо которого может быть от 1 до 3 раз замещено заместителями, выбранными независимо из группы, образованной алкильным радикалом и алкоксирадикалом.

Вообще говоря, еще более предпочтительны такие соединения общей формулы (I) (или их соли), которые имеют по меньшей мере одну из следующих характеристик:

- X означает -NR⁵-, где R⁵ означает метильный или арилалкильный радикал, возможно замещенный группой алкокси (и, в частности, метокси);

- R⁸ означает атом водорода;

- R¹⁴ каждый раз, когда он встречается, независимо означает алкильный радикал, циклоалкильный радикал, циклоалкилалкильный радикал, алкоксиалкильный радикал, один из карбоциклического арильного или карбоциклического или гетероциклического арилалкильного радикала, арильное кольцо которого возможно, замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом,

или R¹⁴ означает один из радикалов -(CH₂)_d-[O-(CH₂)_e]_fNR¹⁶R¹⁷ или -(CH₂)_g-A, в которых e означает 2 или 3, f является целым числом от 0 до 3, d является целым числом от 2 до 6, и g является целым числом от 1 до 6, R¹⁶ означает атом водорода или алкоксикарбонильный радикал (и, в частности, трет-бутоксикарбонильный), R¹⁷ означает атом водорода, и A означает насыщенный гетероцикл, насчитывающий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных независимо из O, N и S, и присоединяемый к группе -(CH₂)_g- звеном N или CH, причем указанный насыщенный гетероцикл содержит, кроме того, от 2 до 6 дополнительных звеньев, выбранных независимо из -CHR¹⁸-, -CO-, -NR¹⁹-, -O- и -S-, причем R¹⁸ означает атом водорода или метильный радикал, и R¹⁹ означает атом водорода, алкильный радикал или алкоксикарбонильную группу (и, в частности, трет-бутоксикарбонильную),

или R¹⁴ означает радикал

и R¹⁵ всякий раз, когда он встречается, независимо означает атом водорода, причем R¹⁵ может также означать радикал, идентичный R¹⁴, когда R¹⁴ означает алкильный, алкоксиалкильный или арилалкильный карбоциклический или гетероциклический радикал, арильное кольцо которого возможно замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкокси-радикалом,

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 4-7-звенный гетероцикл, содержащий всего от 1 до 2 гетероатомов, причем звенья, необходимые для замыкания гетероцикла, выбраны независимо из радикалов -CR²⁰R²¹-, -O-, -S- и -NR²²-, причем R²⁰ и R²¹ означают атом водорода или алкильный радикал, и R²² означает -COR²³ или -SO₂R²⁴,

причем R²³ означает алкильный радикал, карбоциклический арильный радикал, возможно, замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом, или R²³ означает гетероциклический арильный радикал или насыщенный гетероцикл, выбранный из радикалов пиперидино, пиперазино, морфолинo, тиоморфолинo и 2-тетрагидрофурила,

R²⁴ означает атом водорода или алкильный радикал;

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический арильный радикал типа

ароматическое кольцо которого может быть от 1 до 3 раз замещено заместителями, выбранными независимо из группы, образованной алкильным радикалом и алкоксирадикалом, в частности метокси.

Вообще говоря, еще более предпочтительны такие соединения общей формулы (I) (или их соли), которые имеют по меньшей мере одну из следующих характеристик:

- X означает -NR⁵-, где R⁵ означает метильный радикал;

- R¹⁴ всякий раз, когда он встречается, независимо означает алкильный радикал, циклоалкильный радикал, циклоалкилалкильный радикал, алкоксиалкильный радикал, один из карбоциклического арильного или карбоциклического или гетероциклического арилалкильного радикалов, арильное кольцо которого возможно замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом,

или R¹⁴ означает один из радикалов -(CH₂)_d-[O-(CH₂)_e]_rNR¹⁶R¹⁷ или -(CH₂)_g-A, в которых e означает 2 или 3, f является целым числом от 0 до 3, d является целым числом от 2 до 6, и g является целым числом от 1 до 6, R¹⁶ означает атом водорода или алкоксикарбонильный радикал (и, в частности трет-бутоксикарбонильный), R¹⁷ означает атом водорода, и A означает насыщенный гетероцикл, насчитывающий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных независимо из O, N и S, и присоединяемый к группе -(CH₂)_g- звеном N или CH, причем указанный насыщенный гетероцикл содержит, кроме того, от 2 до 6 дополнительных звеньев, выбранных независимо из -CHR¹⁸-, -CO-, -NR¹⁹-, -О- и -S-, причем R¹⁸ означает атом водорода или метильный радикал, и R¹⁹ означает атом в