Производные 4-аминопиперидина

Производные 4-аминопиперидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным 4-аминопиперидина, их получению и их использованию в качестве лекарственных препаратов.

В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I):

где R¹ выбирают из группы, включающей:

фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом, феноксигруппой, галогеном или низшим галогеналкилом;

нафтил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой;

тетрагидронафтил;

С₃-₇ циклоалкил;

-(CHR³)_m-фенил, где m обозначает 1, 2 или 3; и фенил при этом является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой, и где R³ независимо выбирают из водорода, низшего алкила или фенила;

-(СН₂)_n-гетероарил, где n обозначает 1, 2 или 3;

-(СН₂)_n-гетероарил, где n обозначает 1, 2, 3 и гетероарил является моно-, ди- или тризамещенным низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой;

-С(O)-СН₂-фенил, где фенил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой;

-С(O)-СН₂-гетероарил; и

-С(O)-СН₂-гетероарил, где гетероарил является моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой; и

R² выбирают из группы, включающей:

низший алкил, низший галогеналкил;

фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой;

нафтил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой;

гетероарил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой;

-COOH;

-C(O)-NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ обозначают низший алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, который может кроме этого содержать гетероатом, выбранный из N, О или S, и их фармацевтически приемлемым солям.

Фермент дипептидилпептидаза IV ЕС.3.4.14.5 (ЕС является аббревиатурой «Enzyme Committee» Международного союза биохимии), обозначаемый далее аббревиатурой DPP-IV, принимает участие в регулировании активности нескольких гормонов. В частности, DPP-IV вызывает эффективную и быструю деградацию глюкагон подобного пептида 1 (GLP-1), являющегося одним из наиболее потенциальных стимуляторов продуцирования и секреции инсулина. Ингибирование DPP-IV может потенцировать эффект эндогенного GLP-1 и приводит к более высоким концентрациям инсулина в плазме. У пациентов, страдающих от пониженной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа, повышенная концентрация плазменного инсулина может смягчать опасную гипергликемию и благодаря этому уменьшать риск повреждения тканей. Следовательно, DPP-IV ингибиторы рассматриваются в качестве возможных лекарственных препаратов для лечения пониженной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа (например, Villhauer, WO 98/19998). Другое родственное описание уровня техники может быть найдено в WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 и US 6011155.

Нами были найдены новые DPP-IV ингибиторы, которые эффективно снижают уровни глюкозы в плазме. Следовательно, соединения по настоящему изобретению применяются для лечения и/или профилактики диабета, в частности инсулиннезависимого сахарного диабета, и/или пониженной толерантности к глюкозе, а также других состояний, где амплификация действия пептида, нормально инактивируемого DPP-IV, приносит терапевтическую пользу. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть применены при лечении и/или профилактике ожирения, метаболического синдрома, защите β-клеток, аутоиммунных болезней, таких, как воспалительное заболевание кишечника, энцефалитный периаксиальный склероз и ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, красный плоский лишай и/или доброкачественная гипертрофия простаты. Соединения могут быть также использованы для профилактики СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) или для профилактики метастаза, в частности метастаза рака груди и простаты в легкие. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве диуретических агентов и для лечения и/или профилактики гипертензии.

Неожиданно соединения по настоящему изобретению проявили улучшенные терапевтические и фармакологические свойства, сравнимые с другими DPP-IV ингибиторами, известными из области техники, например, в контексте фармакокинетики и биодоступности.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их получение, лекарственные средства на основе соединений формулы I и их производство, а также применение соединений формулы I в соответствии с изобретением при контроле и профилактике заболеваний, упомянутых выше, и соответственно при получении соответствующих лекарственных средств.

Если не указано иначе, приведены следующие определения для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых в описании данного изобретения.

В этом описании термин "низший" используется для обозначения группы, включающей от одного до шести, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду, при этом фтор и хлор являются предпочтительными. Наиболее предпочтительным является хлор.

Термин "алкил", один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямолинейному моновалентному алкильному радикалу, содержащему от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Этот термин далее иллюстрируется такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, emop-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, н-гексил, 2-этилбутил и подобными им. Предпочтительными низшими алкильными радикалами являются метил, этил, н-пропил и н-бутил, при этом метил является особенно предпочтительным.

Термин «низший галогеналкил» относится к низшей алкильной группе, где, по крайней мере, один из водородных атомов низшей алкильной группы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Предпочтительными низшими галогеналкильными группами являются трифторметил, дифторметил, фторметил и хлорметил, при этом особенно предпочтительной является фторметильная группа.

Термин "алкоксигруппа" относится к группе R'-O-, где R' обозначает алкил. Термин "низшая алкоксигруппа" относится к группе R'-O-, где R' обозначает низший алкил. Примерами низших алкоксигрупп являются метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа и гексилоксигруппа, при этом особенно предпочтительной является метоксигруппа.

Термин "циклоалкил" или "С₃-С₇-циклоалкил" относится к моновалентному карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода. Этот термин далее относится к таким радикалам, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, при этом предпочтительными являются циклопропил и циклогексил.

Термин «гетероарил» относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, которое может включать 1, 2 или 3 атома, выбранные из азота, кислорода и/или серы, такому, как фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил или пирролил. Термин «гетероарил» относится, кроме того, к бициклическим ароматическим группам, включающим два 5- или 6-членных кольца, в котором одно или оба кольца могут содержать 1, 2 или 3 атома, выбранные из азота, кислорода или серы, таким, как индол или хинолин, или частично гидрированные бициклические ароматические группы такие, как, например, индолинил. Предпочтительными гетероарильными группами являются тиенил, пиридил и индолил, которые необязательно могут быть замещены, как описано выше, предпочтительно низшим алкилом или галогеном.

Выражение «R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, который дополнительно может содержать гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы» подразумевает, что R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо такое, как пирролидинил, дигидропирролил (пирролинил), пиперидил, имидазолидинил, морфолинил, пиперазинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, при этом тиазолидинил и дигидропирролил особенно предпочтительны.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органически кислотами, такими, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, салициловая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные им, которые являются нетоксичными для живых организмов. Предпочтительными солями являются формиаты, малеаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфоновой кислоты, при этом наиболее предпочтительными являются гидрохлориды.

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

где R¹ выбирают из группы, включающей:

фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом, феноксигруппой, галогеном или низшим галогеналкилом;

нафтил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой;

тетрагидронафтил;

С₃-₇ циклоалкил;

-(CHR³)_m-фенил, где m обозначает 1, 2 или 3; и фенил при этом является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой, и где R³ независимо выбирают из водорода, низшего алкила или фенила;

-(СН₂)_n-гетероарил, где n обозначает 1, 2 или 3;

-(СН₂)_n-гетероарил, где n обозначает 1, 2, 3 и гетероарил является моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой;

-С(O)-СН₂-фенил, где фенил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой;

-С(O)-СН₂-гетероарил; и

-С(O)-СН₂-гетероарил, где гетероарил является моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой; и

R² выбирают из группы, включающей

низший алкил, низший галогеналкил;

фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой;

нафтил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой;

гетероарил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой;

-СООН;

-C(O)-NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ обозначают низший алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, который может кроме этого содержать гетероатом, выбранный из N, О или S, и их фармацевтически приемлемым солям.

В предпочтительных соединениях по настоящему изобретению R¹ выбирают из группы, включающей:

фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой;

нафтил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой;

-(CHR³)_m-фенил, где m обозначает 1 или 2, и при этом фенил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой и где R³ обозначает водород;

-(СН₂)_n-гетероарил, где n обозначает 1 или 2;

-(СН₂)_n-гетероарил, где n обозначает 1 или 2, и гетероарил является моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой;

-С(O)-СН₂-фенил, при этом фенил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой;

-С(O)-СН₂-гетероарил; и

-С(O)-СН₂-гетероарил, где гетероарил является моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой.

Одной группой предпочтительных соединений формулы I по настоящему изобретению являются такие соединения, где R¹ выбирают из группы, включающей:

фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой;

нафтил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой; и

-(CHR³)_m-фенил, где m обозначает 1 или 2, и при этом фенил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным независимо низшей алкоксигруппой, и где

R³ обозначает водород.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, где R¹ обозначает:

фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой.

Более предпочтительно R¹ обозначает фенил, ди- или тризамещенный низшей алкоксигруппой, при этом наиболее предпочтительно, когда R¹ является 3,4-диметоксифенилом или 2,3,4-триметоксифенилом.

Другой группой предпочтительных соединений формулы I являются такие соединения, где R¹ обозначает

-(СН₂)_n-гетероарил, где n обозначает 1 или 2; или

-(СН₂)_n-гетероарил, где n обозначает 1 или 2, и гетероарил является моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой.

Предпочтительным гетероарилом являются индолил или пиридил.

Предпочтительно n обозначает 2.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R¹ обозначает

-С(O)-СН₂-фенил, при этом фенил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или феноксигруппой; или

-С(O)-СН₂-гетероарил.

Особенно предпочтительными являются -С(O)-СН₂-фенил и -С(O)-СН₂-тиенил.

В предпочтительных соединениях по настоящему изобретению R² выбирают из группы, включающей:

низший алкил;

фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой;

гетероарил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой;и

-C(O)-NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероцикл, который может кроме этого содержать гетероатом, выбранный из N, О или S.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где R² обозначает низший алкил, при этом наиболее предпочтительным является н-бутил.

Другой группой предпочтительных соединений формулы I являются соединения, где R² обозначает фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где R² обозначает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом или галогеном.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R² обозначает:

гетероарил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном, низшим галогеналкилом или низшей алкоксигруппой, при этом гетероарил, являющийся пиридилом или тиенилом, является особенно предпочтительным.

Кроме этого, предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где R² обозначает:

-C(O)-NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероцикл, который может кроме этого содержать гетероатом, выбранный из N, О или S.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где R² обозначает -С(O)-тиазолидинил или -(СО)-дигидропирролил.

Примерами соединений формулы I по настоящему изобретению являются следующие:

цис-3-бутил-1-фенетилпиперидин-4-иламин,

транс-3-бутил-1-фенетилпиперидин-4-иламин,

цис-3-бутил-1-бензилпиперидин-4-иламин,

транс-3-бутил-1-бензилпиперидин-4-иламин,

цис-3-бутил-1-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пиперидин-4-иламин,

транс-3-бутил-1-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пиперидин-4-иламин,

цис-3-бутил-1-[2-(3,4-диметоксифенил-1-ил)этил]пиперидин-4-иламин,

транс-3-бутил-1-[2-(3,4-диметоксифенил-1-ил)этил]пиперидин-4-иламин,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(3,4,5-триметоксифенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид транс-3-бутил-1-(3,4,5-триметоксифенил)пиперидин-4-иламина,

цис-3-бутил-1-(4-феноксифенил)пиперидин-4-иламин,

транс-3-бутил-1-(4-феноксифенил)пиперидин-4-иламин,

гидрохлорид (цис/транс)-3-бутил-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид транс-3-бутил-1-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-нафталин-2-илпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид транс-3-бутил-1-нафталин-2-илпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-3-бутил-1-нафталин-1-илпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-п-толилпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид транс-3-бутил-1-п-толилпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-3-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-4-метил-1-фенилпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид транс-3-бутил-4-метил-1-фенилпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(3-метокси-5-трифторметилфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-3-бутил-1-(3-метокси-5-трифторметилфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-3-бутил-1-циклогексилпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-3-бутил-1-(3,5-бис-трифторметилфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(6-метоксибифенил-3-ил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид транс-3-бутил-1-(6-метоксибифенил-3-ил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-3-бутил-1-бензгидрил-4-илпиперидин-4-иламина,

цис-3-фенил-1-фенетилпиперидин-4-иламин,

транс-3-фенил-1-фенетилпиперидин-4-иламин,

цис-3-фенил-1-бензилпиперидин-4-иламин,

транс-3-фенил-1-бензилпиперидин-4-иламин,

(цис/транс)-метил-1'-фенетил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,3']бипиридинил-4'-иламин,

цис-3-(3-хлорфенил)-1-фенетилпиперидин-4-иламин,

(цис/транс)-3-(3-хлорфенил)-1-бензилпиперидин-4-иламин,

(цис/транс)-3-(3-метилфенил)-1-бензилпиперидин-4-иламин,

цис-3-(3-хлорфенил)-1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]пиперидин-4-иламин,

транс-1-бензил-3-тиофен-2-илпиперидин-4-иламин,

гидрохлорид цис-3-о-толил-1-(3,4,5-триметоксифенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид транс-3-о-толил-1-(3,4,5-триметоксифенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-3-о-толил-1-(3,4,5-триметоксифенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-1-(3,4-диметоксифенил)-3-м-толилпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-1-(3,4-диметоксифенил)-3-п-толилпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-1-(3,4-диметоксифенил)-3-(3,4-диметилфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-1-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-метоксифенил)пиперидин-4-иламина,

(цис/транс)-1'-(3,4-диметоксифенил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,3']бипиридинил-4'-иламин,

((3R,4S)-4-амино-1-фенетилпиперидин-3-ил)тиазолидин-3-илметанон,

((3S,4R)-4-амино-1-фенетилпиперидин-3-ил)тиазолидин-3-илметанон,

[(3S,4R)-4-амино-1-(2-пиридин-2-илэтил)пиперидин-3-ил]тиазолидин-3-илметанон,

1-[(3S,4R)-4-амино-3-(тиазолидин-3-карбонил)пиперидин-1-ил]-2-фенилэтанон,

1-[(3S,4R)-4-амино-3-(тиазолидин-3-карбонил)пиперидин-1-ил]-2-тиофен-2-илэтанон,

3-[(3S,4R) и (3R,4S)-4-амино-1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота,

3-[(3S,4S) и (3R,4R)-4-амино-1-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-3-ил]тиазолидин-3-илметанон

3-[(3S,4S) и (3R,4R)-4-амино-1-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-3-ил]-(2,5-дигидропиррол-1-ил)-3-илметанон,

3-[(3S,4R) и (3R,4S)-4-амино-1-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-3-ил]-(2,5-дигидропиррол-1-ил)-3-илметанон, и

их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения формулы I выбирают из группы, включающей:

цис-3-бутил-1-фенетилпиперидин-4-иламин,

цис-3-бутил-1-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пиперидин-4-иламин,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(3,4,5-триметоксифенил)пиперидин-4-иламина,

цис-3-бутил-1-(4-феноксифенил)пиперидин-4-иламин,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-нафталин-2-илпиперидин-4-иламин,

гидрохлорид транс-3-бутил-1-нафталин-2-илпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-3-бутил-1-нафталин-1-илпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-п-толилпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-3-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-4-метил-1-фенилпиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(3-метокси-5-трифторметилфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-3-бутил-1-(3-метокси-5-трифторметилфенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид цис-3-бутил-1-(6-метоксибифенил-3-ил)пиперидин-4-иламина,

цис-3-фенил-1-фенетилпиперидин-4-иламин,

(цис/транс)-метил-1'-фенетил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,3']бипиридинил-4'-иламин,

цис-3-(3-хлорфенил)-1-фенетилпиперидин-4-иламин,

(цис/транс)-3-(3-хлорфенил)-1-бензилпиперидин-4-иламин,

(цис/транс)-3-(3-метилфенил)-1-бензилпиперидин-4-иламин,

цис-3-(3-хлорфенил)-1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]пиперидин-4-иламин,

гидрохлорид транс-3-о-толил-1-(3,4,5-триметоксифенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-3-о-толил-1-(3,4,5-триметоксифенил)пиперидин-4-иламина,

гидрохлорид (цис/транс)-1-(3,4-диметоксифенил)-3-м-толилпиперидин-4-иламина,

(цис/транс)-1'-(3,4-диметоксифенил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,3']бипиридинил-4'-иламин,

((3R,4S)-4-амино-1-фенетилпиперидин-3-ил)тиазолидин-3-илметанон,

((3S,4R)-4-амино-1-фенетилпиперидин-3-ил)тиазолидин-3-илметанон,

[(3S,4R)-4-амино-1-(2-пиридин-2-илэтил)пиперидин-3-ил]тиазолидин-3-илметанон,

1-[(3S,4R)-4-амино-3-(тиазолидин-3-карбонил)пиперидин-1-ил]-2-фенилэтанон,

1-[(3S,4R)-4-амино-3-(тиазолидин-3-карбонил)пиперидин-1-ил]-2-тиофен-2-ил-этанон,

3-[(3S,4S) и (3R,4R)-4-амино-1-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-3-ил] тиазолидин-3-илметанон

3-[(3S,4S) и (3R,4R)-4-амино-1-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-3-ил]-(2,5-дигидропиррол-1-ил)-3-илметанон,

3-[(3S,4R) и (3R,4S)-4-амино-1-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-3-ил]-(2,5-дигидропиррол-1-ил)-3-илметанон, и

их фармацевтически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительные соединения выбирают из группы, включающей:

цис-3-(3-хлорфенил)-1-фенетилпиперидин-4-иламин,

(цис/транс)-3-(3-хлорфенил)-1-бензилпиперидин-4-иламин,

(цис/транс)-3-(3-хлорфенил)-1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]пиперидин-4-иламин,

гидрохлорид цис-1-(3,4-диметоксифенил)-3-м-толилпиперидин-4-иламина,

((3S,4R)-4-амино-1-фенетилпиперидин-3-ил)тиазолидин-3-илметанон,

[(3S,4R)-4-амино-1-(2-пиридин-2-илэтил)пиперидин-3-ил]тиазолидин-3-илметанон,

3-[(3S,4R) и (3R,4S)-4-амино-1-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-3-ил]-тиазолидин-3-илметанон,

3-[(3S,4S) и (3R,4R)-4-амино-1-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-3-ил]-тиазолидин-3-илметанон, и

их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I имеют два асимметрических атома и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей диастереоизомеров, рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Изобретение включает все эти формы.

В предпочтительном варианте R² и аминогруппа пиперидиновой структуры находятся в транс-конфигурации, например,

или

В следующем предпочтительном варианте R² и аминогруппа пиперидиновой структуры находятся в цис-конфигурации, например,

или

В следующем варианте изобретение предлагает способ получения соединений формулы I, включающий

или

а) превращение соединения формулы

где R¹ и R² определены выше,

путем взаимодействия с гидроксиламином или его солью в оксим формулы

где R¹ и R² определены выше,

и дальнейшее восстановление оксима формулы III посредством каталитического гидрирования или альтернативно восстановление с помощью гидрида металла, с образованием соединения формулы I,

или

б) снятие защиты у производного 4-аминопиперидина формулы

где R¹ и R² определены выше и R^p обозначает амино-защитную группу.

R^p обозначает соответствующую группу, защищающую аминогруппу, такую как бензилоксикарбонил (Z или Cbz), аллилоксикарбонил (Алок), 9-флюоренилметоксикарбонил (Фмок), и предпочтительно трет-бутоксикарбонил (Бок).

Конкретнее соединения формулы (I) могут быть получены методами, приведенными ниже, методами, приведенными в примерах, или аналогичными методами. Соответствующие реакционные условия для отдельных реакционных стадий известны специалистам в области техники. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными либо могут быть получены методами, аналогичными методам, приведенным ниже, либо методами, приведенными в примерах, или методами, известными из уровня техники.

Соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены, как указано на схемах 1-6, приведенных ниже.

4-Аминопиперидины формулы I с R¹, имеющим значения -(CHR³)_m - фенил и -(СН₂)_n - гетероарил, где R³, n и m определены выше, и R² обозначает низший алкил, могут быть получены в соответствии со схемой 1:

Схема 1

На первой стадии R², обозначающий низший алкил, вводится в 3 положение посредством взаимодействия N-защищенного алкилового эфира 4-оксопиперидинкарбоновой кислоты (Alk обозначает низший алкил) с соответствующим алкилйодидом. N-защита может быть легко осуществлена с помощью бензильной группы (Bz). На второй стадии N-защиту удаляют, например, посредством каталитического гидрирования. На третьей стадии R¹ - галогенид с R¹, имеющим значения -(CHR³)_m - фенил и -(СН₂)_n - гетероарил, вводят в реакцию с лишенным защиты пиперидином, получая соответствующий 3-алкил-1-арил-4-оксопиперидин. В случае, когда R¹ обозначает бензил, эти две последние стадии могут быть пропущены. Превращение 3-алкил-1-арил-4-оксопиперидина в требуемый 4-аминопиперидин может быть проведено через образование оксима взаимодействием с гидроксиламином с последующим восстановлением, например, литийалюминийгидридом (ЛАГ) в соответствующем растворителе.

4-Аминопиперидины формулы I с R¹, обозначающим незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный нафтил, тетрагидронафтил или С_3-7 - циклоалкил, и R², обозначающим при этом низший алкил, могут быть получены в соответствии со схемой 2:

Схема 2

На первой стадии 4-оксопиперидиний йодид образуется из соответствующего N-бензилзащищенного 3-алкил-4-оксопиперидина взаимодействием его с метилйодидом в соответствующем растворителе. R¹ вводят реакцией 4-оксопиперидиний йодида с соответствующим анилином R¹NH₂, в результате чего получается соответствующий 3-алкил-1-арил-4-оксопиперидин. Превращение этого промежуточного соединения в требуемый 4-аминопиперидин может происходить через образование оксима в результате взаимодействия с гидроксиламином с последующим каталитическим гидрированием в присутствии обычного катализатора гидрирования такого, как никель Ренея или палладий на активированном угле, в соответствующем растворителе.

4-Аминопиперидины формулы I с R¹, имеющим значения -(CHR³)_m - фенил и -(СН₂)_n - гетероарил, где R³, n и m определены выше, и R² обозначает незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, незамещенный, или моно-, ди- или тризамещенный нафтил, или незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный гетероарил, могут быть получены в соответствии со схемой 3:

Схема 3

На первой стадии синтеза эфир акриловой кислоты вводят в реакцию с соответствующим арилалкиламином R¹NH₂ с получением соответствующего эфира арилалкиламинопропионовой кислоты, который затем превращают в результате взаимодействия с арилуксусной кислотой или галогенангидридом арилуксусной кислоты (R²COOH или R²COHal) в эфир R² ацетиламинопропионовой кислоты. Последующий цикл взаимодействия, например, с щелочным бутилатом или гидридом натрия, приводит к пиперидин-2, 4-диону, который затем превращается с помощью гидроксиламина в пиперидин-2, 4-дион-4-оксим. Этот интермедиат может быть в конце восстановлен, например, с использованием литийалюминийгидрида в соответствующем растворителе до требуемого 4-аминопиперидина.

4-Аминопиперидины формулы I с R¹, обозначающим незамещенный или моно-, ди - или тризамещенный независимо фенил, незамещенный или моно-, ди - или тризамещенный независимо нафтил, тетрагидронафтил или С_3-7-циклоалкил, и R₂, обозначающим незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо фенил, незамещенный или моно-, ди - или тризамещенный независимо нафтил, или незамещенный или моно-, ди - или тризамещенный независимо гетероарил, могут быть получены в соответствии со схемой 4:

Схема 4

Синтез 1-арил-3-арил-4-аминопиперидинов может быть проведен либо согласно схеме 2 из N-бензилзащищенного 3-алкил-4-оксопиперидиниййодида, который вводят в реакцию с анилином R¹NH₂, в результате чего получается соответствующий 3-алкил-1-арил-4-оксопиперидин. Обработка этого соединения гидроксиламином дает соответствующий оксим, который может затем быть восстановлен до требуемого 4-аминопиперидина.

Альтернативно N-бензилзащищенный йодид 3-алкил-4-оксопиперидиния на первой стадии вводят в реакцию с ариланилином R¹NH₂, в результате чего получается соответствующий 1-арил-4-оксопиперидин. Арильная группа может затем быть введена в положение 3 с помощью арилгалогенида R¹Ha₂ в присутствии ацетата палладия, трет-бутоксида натрия и Р(tBu)₃. Образовавшийся 3-арил-1-арил-4-оксопиперидин затем превращают в требуемый 4-аминопиперидин, как описано выше.

4-Аминопиперидины формулы I с R¹, имеющим значения -(CHR³)_m - фенил и -(СН₂)_n - гетероарил, где R³, n и m определены выше, и R² обозначает -С(O)-NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ обозначены выше, могут быть получены в соответствии со схемой 5:

Схема 5

На первой стадии аминогруппу диэфира 4-аминопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты защищают бензилоксикарбонильной группой (БОК). Эфирную группу в положении 3 затем гидролизуют, после чего следует образование амида с использованием стандартных условий пептидной конденсации. В последующих стадиях БОК-защитную группу в положении 1 удаляют, например, с помощью трифторуксусной кислоты, а затем арилалкильная группа может быть введена при N1 путем обработки соответствующим арилалкилгалогенидом R¹Hal. В конце требуемый 4-аминопиперидин получают удалением бензилоксикарбонильной защитной группы в присутствии HBr.

4-Аминопиперидины формулы I с R¹, обозначающим незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный нафтил, тетрагидронафтил или С_3-7-циклоалкил, и R², обозначающим незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный нафтил, или незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный гетероарил, могут быть получены в соответствии со схемой 6:

Схема 6

Эфир 1-бензил-4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты вначале вводят в реакцию с аммиаком, получая соответствующий тетрагидропиридин, который затем восстанавливают, например, боргидридом натрия с получением эфира 4-аминопиперидинкарбоновой кислоты. БОК-защиту аминогруппы в 4 положении и последущее удаление бензильной группы, например, посредством каталитического гидрирования в присутствии катализатора гидрирования, приводит к 4-N-БОК-защищенному эфиру пиперидин-3-карбоновой кислоты. Арилалкильная группа R¹ может быть введена с использованием соответствующего альдегида R¹CH=O с последующим восстановлением. Удаление БОК-защитной группы и гидролиз эфира соответствующим гидроксидом щелочного металла приводит к требуемой 1-арилалкил-4-аминопиперидинкарбоновой кислоте.

4-Аминопиперидины формулы I с R¹, имеющим значения -(CHR³)_m - фенил и -(СН₂)_n - гетероарил, где R³, n и m определены выше, и R² обозначает -С(O)-NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ обозначены выше, могут быть получены в соответствии со схемой 7:

Схема 7

На первой стадии синтеза ариламин R¹ вводят в реакцию с эфиром акриловой кислоты в присутствии CuCl и уксусной кислоты, получая соответствующий эфир 1-арил-4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты. Обработка этого промежуточного соединения ацетатом аммония и цианборгидридом натрия дает эфир 1-арил-4-аминопиперидин-3-карбоновой кислоты. БОК-защита свободной аминогруппы в 4 положении и последующий гидролиз приводят к свободной карбоновой кислоте, которая используется затем для конденсации с амином R⁴R⁵NH. Требуемый 4-аминопиперидин затем получают удалением БОК-защитной группы, например, с помощью трифторуксусной кислоты.

Изобретение относится далее к соединениям формулы I по определению выше, получаемых способом по определению выше.

Изобретение относится также к соединениям формулы I по определению выше для применения в качестве терапевтически активных субстанций для лечения и/или профилактики болезней, ассоциируемых с DPP-IV.

К таким болезням, которые ассоциируются с DPP-IV, относятся диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, и/или пониженная толерантность к глюкозе, а также другие состояния, где амплификация действия пептида, нормально инактивируемого DPP-IV, приводит к терапевтическому эффекту. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть применены также при лечении и/или профилактике ожирения, метаболического синдрома, защите β-клеток, аутоиммунных болезней таких, как воспалительное заболевание кишечника, энцефалитный периаксиаль