Производные хромана и их применения при лечении заболеваний цнс

Производные хромана и их применения при лечении заболеваний цнс

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к следующим соединениям замещенного хромана, имеющим формулу I, и композициям, содержащим эти соединения, их применениям в приготовлении лекарств, полезных в качестве терапевтических агентов, и способам их получения

или к их фармацевтически приемлемой соли,

где m имеет значение от 0 до 3;

р имеет значение от 1 до 3;

q имеет значение 0, 1 или 2;

Ar представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный 5- или 6- членный гетероарил;

каждый R¹ независимо представляет собой галогено, C_1-12-алкил, C_1-12-галогеноалкил, C_1-12-гетероалкил, циано, -S(O)_t-R^a, -С(=О)-NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -N(R^d)-C(=O)-R^e, -С(=O)N(R^d)- или -С(=О)-R^e, где t имеет значение от 0 до 2, каждый из R^a, R^b, R^c, R^d и R^e независимо представляет собой водород, C_1-12-алкил, C_1-12-алкокси или гидрокси;

R² представляет собой ;

Х представляет собой -О- или -NR⁹-;

n имеет значение 2 или 3;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород или C_1-12-алкил;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или C_1-12-алкил, или R⁷ и R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, или один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и

R⁹ представляет собой водород или C_1-12-алкил, или, когда R⁷ представляет собой водород или метил, R⁹ вместе с R⁸ и атомами, к которым они присоединены, может образовывать 6-членное кольцо.

Соединения по изобретению обладают избирательным сродством к 5-НТ-рецепторам, включая рецептор 5-НТ₆, рецептор 5-HT_2A или оба эти рецептора, и ожидается, что как таковые они будут полезны в лечении некоторых расстройств ЦНС (центральной нервной системы), таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психоз, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства настроения, мигрень, болезнь Альцгеймера (усиление когнитивной памяти), расстройства сна, расстройства приема пищи, такие как анорексия, булимия и ожирение, приступы панического расстройства, акатизия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдром дефицита внимания (СДВ), абстиненция, обусловленная злоупотреблением лекарственных средств, таких как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также расстройств, ассоциированных с травмой спинного мозга и/или травмой головы, таких как гидроцефалия. Также ожидается, что такие соединения будут полезны в лечении некоторых желудочно-кишечных (ЖК) расстройств, таких как функциональное расстройство кишечника и синдром раздраженного кишечника.

Действия 5-гидрокситриптамина (5-НТ) как основного модуляторного нейротрансмиттера в головном мозге опосредованы рядом семейств рецепторов, названных 5-НТ₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₅, 5-НТ₆ и 5-НТ₇. На основании высокого уровня мРНК рецептора 5-НТ6 в головном мозге установлено, что рецептор 5-НТ₆ может играть роль в патологии и лечении расстройств центральной нервной системы. В частности, 5-НТ2-селективные и 5-НТ6-селективные лиганды идентифицированы как потенциально полезные в лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства настроения, мигрень, болезнь Альцгеймера (усиление когнитивной памяти), расстройства сна, расстройства приема пищи, такие как анорексия, булимия и ожирение, приступы панического расстройства, акатизия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдром дефицита внимания (СДВ), абстиненция, обусловленная злоупотреблением лекарственных средств, таких как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также расстройств, ассоциированных с травмой спинного мозга и/или травмой головы, таких как гидроцефалия. Также ожидается, что такие соединения будут полезны в лечении некоторых желудочно-кишечных (ЖК) расстройств, таких как функциональное расстройство кишечника. Смотри, например, B.L.Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403-14120; D.R.Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, и A.J.Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.

Хотя некоторые модуляторы 5-НТ₆ и 5-НТ_2А уже описаны, продолжает существовать необходимость в соединениях, которые являются полезными для модулирования рецептора 5-НТ₆, рецептора 5-НТ_2А или обоих рецепторов.

В изобретении предложены соединения замещенных хинолинонов, композиции, содержащие данные соединения, их применения в приготовлении лекарства, пригодного для их применения в качестве терапевтических агентов, и способы их получения. В конкретных воплощениях в изобретении предложены соединения пиперазинилзамещенных хинолинонов и фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, а также их применения в приготовлении лекарства, полезного в лечении заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) и расстройств желудочно-кишечного тракта.

Все публикации, цитируемые в данном описании, включены в него посредством ссылки во всей своей полноте.

Если не указано иное, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, определены так, как приведено ниже. Необходимо отметить, что в контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа существительных включают соответствующие формы множественного числа, если из контекста четко не следует иное.

"Агонист" относится к соединению, которое усиливает активность другого соединения или рецепторного сайта.

"Алкил" означает одновалентную нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода (то есть "C_1-6-алкил"). Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, но не ограничены ими.

"Алкилен" означает нормальный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению.

"Алкенилен" означает нормальный ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например этенилен (-СН=СН-), 2,2-диметилэтенилен, пропенилен, 2-метилпропенилен, бутенилен, пентенилен, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению.

"Алкокси" означает группу -OR, где R представляет собой алкил, такой, как определено в данном описании. Примеры группировок алкокси включают метокси, этокси, изопропокси, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, но не ограничены ими.

Каждый R независимо представляет собой водород или алкил, такой, как определено в данном описании.

"Аминоалкил" означает группу -R-R', где R' представляет собой амино и R представляет собой алкилен, такой, как определено в данном описании. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и тому подобное. Группировка амино "аминоалкила" может быть замещена один или два раза алкилом с образованием "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила" соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и тому подобное. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению.

"Антагонист" относится к соединению, которое уменьшает или предотвращает действие другого соединения или рецепторного сайта.

"Арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа может быть возможно замещена в соответствии с тем, как определено в данном описании. Примеры арильных группировок включают фенил, нафтил, нафталенил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, включая их частично гидрогенизированные производные, но не ограничены ими.

"Арилен" означает двухвалентный арильный радикал, где арил является таким, как определено в данном описании. "Арилен" включает, например, орто-, мета- и пара-фенилен (1,2-фенилен, 1,3-фенилен и 1,4-фенилен соответственно), который может быть возможно замещен в соответствии с тем, как определено в данном описании.

"Арилалкил" и "аралкил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают радикал -R-R', где R представляет собой алкиленовую группу и R' представляет собой арильную группу, такие, как определено в данном описании, например бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, являются примерами арилалкила.

"Циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Циклоалкил может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галогено, галогеноалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если конкретно не указано иное. Примеры циклоалкильных группировок включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное, включая их частично ненасыщенные производные, такие как циклогексенил, циклопентенил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, но не ограничены ими.

"Циклоалкилалкил" означает группировку формулы -R-R', где R представляет собой алкилен и R' представляет собой циклоалкил, такие, как определено в данном описании.

"Гетероалкил" означает алкильный радикал, такой, как определено в данном описании, где один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n представляет собой целое число от 0 до 2), с учетом того, что присоединение гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где R^a представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и, когда n равно 0, R^d представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и, когда n равно 1 или 2, R^d представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Типичные примеры включают метокси, этокси, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, но не ограничены ими.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический одновалентный радикал, содержащий от 5 до 12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, где остальные кольцевые атомы представляют собой С, с учетом того, что точка присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть возможно замещено в соответствии с тем, как определено в данном описании. Примеры гетероарильных группировок включают имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пиридинил, пиридазил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, включая их частично гидрогенизированные производные, но не ограничены ими. Вышеупомянутые гетероарильные группировки могут быть частично насыщенными. Соответственно, "гетероарил" включает "имидазолинил", "тетрагидропиримидинил", а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению.

"Гетероарилен" означает двухвалентный гетероарильный радикал, где гетероарил является таким, как определено в данном описании. "Гетероарилен" может быть возможно замещен в соответствии с тем, как определено в данном описании. "Гетероарилен" включает, например, индолилен, пиримидинилен, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению.

Термины "галогено" и "галоген", которые можно использовать взаимозаменяемо, относятся к заместителю фтор, хлор, бром или иод.

"Галогеноалкил" означает алкил, такой, как определено в данном описании, в котором один или более чем один атом водорода замещен одинаковыми или разными атомами галогена. Типичные галогеноалкилы включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃), а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению.

"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, NH или N-алкил, а остальные кольцевые атомы образуют алкиленовую группу.

"Гетероциклил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из колец в количестве от одного до трех, включающую один, два, или три, или четыре гетероатома (выбранных из азота, кислорода или серы). Кольцо гетероциклила может быть возможно замещено в соответствии с тем, как определено в данном описании. Примеры группировок гетероциклила включают пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, включая их частично ненасыщенные производные, но не ограничены ими.

Термин "возможно замещенный", когда его используют в сочетании с "арилом", "фенилом", "гетероарилом", "циклоалкилом" или "гетероциклилом", означает арил, фенил, гетероарил или гетероциклил, который возможно замещен независимо заместителями в количестве от одного до четырех, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, галогено, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, галогеноалкила, галогеноалкокси, гетероалкила, -COR (где R представляет собой водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R'')_n-COOR (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил и R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил и R^a и R^b, независимо друг от друга, представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил).

Термин "уходящая группа" имеет значение, которое обычно связано с ним в химии органического синтеза, то есть означает атом или группу, замещаемые в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, но не ограничены ими.

"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Эти взаимодействия включают агонист, антагонист и тому подобное, такие, как определено в данном описании, но не ограничены ими.

Термин "возможный" или "возможно" означает, что последующее описанное событие или условие может не обязательно иметь место и что данное описание включает случаи, когда это событие или условие имеет место, и случаи, когда оно не имеет места.

"Болезненное состояние" означает любое заболевание, состояние, симптом или показание.

"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает, что этот растворитель является инертным в условиях реакции, описываемой в связи с ним, и включает, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению. Если не указано противоположное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, представляют собой инертные растворители.

"Фармацевтически приемлемый" означает то, что является полезным в приготовлении фармацевтической композиции, которая является в целом безопасной, нетоксичным и не является нежелательным ни биологически, ни в других отношениях, и включает то, что является приемлемым как для ветеринарного, так и для медицинского фармацевтического применения.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми в соответствии с тем, как определено в данном описании, и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, а также с теми группами, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению; или соли, образованные в результате либо замещения кислого протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо его взаимодействия с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные уксусной кислотой, соляной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, малеиновой кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, натрием, калием, кальцием, цинком и магнием.

Должно быть понятно, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), такие, как определено в данном описании, вышеупомянутой соли присоединения кислоты.

Термины "про-лекарство" и "пролекарство", которые в данном описании можно использовать взаимозаменяемо, относятся к любому соединению, которое высвобождает активное исходное лекарственное средство согласно формуле I in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту-млекопитающему. Пролекарства соединения формулы I готовят путем модификации одной или более чем одной функциональной группы, присутствующей в соединении формулы I, таким образом, чтобы данная(ые) модификация(и) могла(и) приводить к расщеплению in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, где группа гидрокси, амино или сульфгидрил в соединении формулы I связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo с восстановлением свободной группы гидроксил, амино или сульфгидрил соответственно. Примеры пролекарств включают сложные эфиры (например, производные ацетата, формиата и бензоата), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил)гидроксильных функциональных групп в соединениях формулы I, N-ацильные производные (например, N-ацетил) N-манниховы основания, основания Шиффа и енаминоны функциональных аминогрупп, оксимы, ацетали, кетали и енольные эфиры кетоновых и альдегидных функциональных групп в соединениях формулы I и тому подобное, но не ограничены ими, смотри Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" р.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985) и тому подобное.

"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая избирательно блокирует один реакционноспособный сайт в полифункциональном соединении, так что химическую реакцию можно проводить избирательно при другом незащищенном реакционноспособном сайте, в том значении, которое обычно связано с ним в химии синтеза. Некоторые способы по данному изобретению основаны на использовании защитных групп, которые могут блокировать реакционноспособные атомы азота и/или кислорода, присутствующие в реагентах. Например, термины "аминозащищающая группа" и "азотзащищающая группа" в данном описании использованы взаимозаменяемо и относятся к тем органическим группам, которые предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций при выполнении методик синтеза. Типичные азотзащищающие группы включают трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и тому подобное, но не ограничены ими. Специалистам в данной области техники известно, как выбрать группу, которую легко удалить и которая способна защитить от последующих реакций.

Термин "сольваты" означает формы присоединения растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию удерживать молекулы растворителя в кристаллическом твердом состоянии так, что они присутствуют в фиксированном молярном отношении, образуя таким образом сольват. Если растворителем является вода, образованный сольват представляет собой гидрат, когда растворителем является спирт, образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем присоединения одной или более чем одной молекулы воды к одному из веществ, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде Н₂О, в результате такого присоединения может образоваться один или более чем один гидрат.

"Субъект" означает млекопитающее и немлекопитающее. Млекопитающее означает любого представителя класса млекопитающих, включающего людей; приматов, не относящихся к человеку, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобное, но не ограниченного ими. Примеры немлекопитающего включают птиц и тому подобное, но не ограничены ими. Термин "субъект" не указывает на конкретный возраст или пол.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния является достаточным для осуществления такого лечения данного болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" обычно изменяется в зависимости от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термины "определенные выше" и "определенные в данном описании", когда они относятся к переменной, включают посредством ссылки широкое определение данной переменной, а также предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если они есть.

"Лечение" или "терапия" болезненного состояния включает:

(1) предупреждение болезненного состояния, то есть осуществление воздействия, не позволяющего клиническим симптомам болезненного состояния развиваться у субъекта, который может быть подвержен болезненному состоянию или предрасположен к нему, но еще не испытывает или не проявляет симптомов болезненного состояния;

(2) ингибирование болезненного состояния, то есть остановку развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или

(3) облегчение болезненного состояния, то есть осуществление временной или постоянной ремиссии болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термины "обработка", "приведение в контакт" и "взаимодействие", когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более реагентов в подходящих условиях с получением указанного и/или желаемого продукта. Следует принимать во внимание то, что реакция, которая дает указанный и/или желаемый продукт, может не обязательно являться результатом непосредственно объединения двух реагентов, которые были первоначально добавлены, то есть может существовать одно или более чем одно промежуточное соединение, которое образуется в данной смеси, что, в конечном счете, приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.

В целом номенклатура, используемая в данной заявке, основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютеризованной системе Beilstein Institute для образования систематической номенклатуры IUPAC.

Химические структуры, приведенные в данном описании, были получены с использованием ISIS® версия 2.2. Любая открытая валентность, присутствующая у атома углерода, кислорода или азота в структурах, приведенных в данном описании, указывает на присутствие водорода.

Должно быть понятно, что в объем данного изобретения включены не только различные изомеры, которые могут существовать, но также различные смеси изомеров, которые могут быть образованы. Кроме того, в объем настоящего изобретения также включены сольваты и соли соединений формулы I

или их фармацевтически приемлемая соль,

где m имеет значение от 0 до 3;

p имеет значение от 1 до 3;

q имеет значение 0, 1 или 2;

Ar представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;

каждый R¹ независимо представляет собой галогено, C_1-12-алкил, C_1-12-галогеноалкил, C_1-12-гетероалкил, циано, -S(O)_t-R^a, -С(=O)-NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -N(R^d)-C(=O)-R^e, -C(=O)N(R^d)- или -C(=O)-R^e, где t имеет значение от 0 до 2, каждый из R^a, R^b, R^c, R^d и R^e независимо представляет собой водород, C_1-12-алкил, C_1-12-алкокси или гидрокси;

R² представляет собой ;

Х представляет собой -О- или -NR⁹-;

n имеет значение 2 или 3;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород или C_1-12-алкил;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или С_1-12-алкил или R⁷ и R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, или один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и

R⁹ представляет собой водород или C_1-12-алкил, или, когда R⁷ представляет собой водород или метил, R⁹ вместе с R⁸ и атомами, к которым они присоединены, может образовывать 6-членное кольцо.

В некоторых воплощениях формулы I p имеет значение 2. Во многих таких воплощениях q имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы I Ar представляет собой возможно замещеннный фенил.

Предпочтительно в воплощениях формулы I m имеет значение 0 или 1.

Во многих воплощениях формулы I X представляет собой -NR⁹-.

В некоторых воплощениях как R³, так и R⁴ могут представлять собой водород. В других таких воплощениях как R³, так и R⁴ могут представлять собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы I n имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы I n имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы I как R⁵, так и R⁶ могут представлять собой водород. В других воплощениях один из R⁷ и R⁸ представляет собой водород, а другой представляет собой С_1-12-алкил, предпочтительно метил. В еще одних воплощениях как R⁷, так и R⁸ представляют собой C_1-12-алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы I R⁷ и R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное кольцо.

В некоторых воплощениях формулы I R⁹ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I R⁷ представляет собой водород или метил и R⁸ и R⁹ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное кольцо.

Во многих воплощениях изобретения соединения по изобретению представляют собой соединения формулы II

где m, q, Ar, R¹ R², R³ и R⁴ такие, как определено в данном описании.

В некоторых воплощениях формулы II q имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы II Ar представляет собой возможно замещеннный фенил.

Предпочтительно в воплощениях формулы II m имеет значение 0 или 1.

Во многих воплощениях формулы II Х представляет собой -NR⁹-.

В некоторых воплощениях формулы II как R³, так и R⁴ могут представлять собой водород. В других таких воплощениях как R³, так и R⁴ могут представлять собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы II n имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы II n имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы II как R⁵, так и R⁶ могут представлять собой водород. В других воплощениях один из R⁷ и R⁸ представляет собой водород, а другой представляет собой C_1-12-алкил, предпочтительно метил. В еще одних воплощениях как R⁷, так и R⁸ представляют собой C_1-12-алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы II R⁷ и R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное кольцо.

В некоторых воплощениях формулы II R⁹ представляет собой водород. В некоторых воплощениях формулы II R⁷ представляет собой водород или метил и R⁸ и R⁹ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное кольцо.

В некоторых воплощениях изобретения соединения по изобретению более конкретно представляют собой соединения формулы III

где s имеет значение от 0 до 4;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой галогено, C_1-12-алкил, C_1-12-галогеноалкил, C_1-12-гетероалкил, циано, -S(O)_t-R^a, -С(=O)-NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -N(R^d)-C(=O)-R^e, -C(=O)N(R^d)- или -C(=O)-R^e, где t имеет значение от 0 до 2, каждый из R^a, R^b, R^c, R^d и R^e независимо представляет собой водород, C_1-12-алкил, C_1-12-алкокси или гидрокси и

X, R⁷ и R⁸ такие, как определено в данном описании.

Предпочтительно s имеет значение от 0 до 2 и R¹⁰ представляет собой галогено, C_1-12-алкил, C_1-12-алкокси или C_1-12-галогеноалкил. Более предпочтительно s имеет значение 0 или 1 и R¹⁰ представляет собой фтор или хлор.

Во многих воплощениях формулы III X представляет собой -NR⁹-.

В некоторых воплощениях формулы III n имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы III n имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы III как R⁵, так и R⁶ могут представлять собой водород. В других воплощениях один из R⁷ и R⁸ представляет собой водород, а другой представляет собой C_1-12-алкил, предпочтительно метил. В еще одних воплощениях как R⁷, так и R⁸ представляют собой C_1-12-алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы III R⁷ и R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное кольцо.

В некоторых воплощениях формулы III R⁹ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы III R⁷ представляет собой водород или метил и R⁸ и R⁹ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное кольцо.

В некоторых воплощениях изобретения соединения по изобретению более конкретно представляют собой соединения формулы IV

где s имеет значение от 0 до 4;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой галогено, C_1-12-алкил, C_1-12-галогеноалкил, C_1-12-гетероалкил, циано, -S(O)_t-R^a, -С(=О)-NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -N(R^d)-C(=O)-R^e, -C(=O)N(R^d)- или -C(=O)-R^e, где t имеет значение от 0 до 2, каждый из R^a, R^b, R^c, R^d и R^e независимо представляет собой водород, C_1-12-алкил, C_1-12-алкокси или гидрокси и

R⁷ представляет собой водород или метил.

Пре