Производные [4-(гетероарил)пиперазин-1-ил]-(2,5-замещенный фенил)метанона в качестве ингибиторов переносчика глицина-1 (glyt-1) для лечения неврологических и психоневрологических заболеваний

Производные [4-(гетероарил)пиперазин-1-ил]-(2,5-замещенный фенил)метанона в качестве ингибиторов переносчика глицина-1 (glyt-1) для лечения неврологических и психоневрологических заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

,

где

R¹ представляет собой -OR^1', -SR^1' или представляет собой гетероциклоалкильную группу;

R^1' представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или представляет собой -(CH₂)_n-циклоалкил;

R² представляет собой -S(O)₂-низший алкил, -S(O)₂NH-низший алкил, NO₂ или CN;

X¹ представляет собой CR³ или N;

X² представляет собой CR^3' или N;

R³/R^3' независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, низший алкил, CN, NO₂, -S(O)₂-фенил, -S(O)₂-низший алкил, -S(O)₂-пиридин-2, 3 или 4-ил, фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из NO₂ или галогена, или представляют собой низший алкил, замещенный галогеном, или представляют собой -С(O)-низший алкил;

n имеет значение 0, 1 или 2;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в лечении неврологических и психоневрологических расстройств. Неожиданно было найдено, что соединения общей формулы I являются хорошими ингибиторами глицинового переносчика 1 (GlyT-1) и что они обладают хорошей селективностью в отношении ингибиторов глицинового переносчика 2 (GlyT-2).

Шизофрения представляет собой прогрессирующее и изнуряющее неврологическое заболевание, характеризующееся эпизодическими позитивными симптомами, такими как бред, галлюцинации, расстройства мышления и психоз, и стойкими негативными симптомами, такими как притупленный аффект, нарушение внимания и социальная самоизоляция, и когнитивными нарушениями (Lewis D.A. and Lieberman J.A., Neuron, 28: 325-33, 2000). В течение нескольких десятилетий исследование было сконцентрировано на гипотезе "дофаминергической гиперактивности", что привело к терапевтическим вмешательствам, включающим блокаду дофаминергической системы (Vandenberg R.J. and Aubrey K.R., Exp. Opin. Ther. Targets, 5 (4): 507-518, 2001; Nakazato A. and Okuyama S., et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1): 75-98, 2000). Этот фармакологический подход плохо соответствует лечению негативных и когнитивных симптомов, которые являются лучшими показателями функционального результата (Sharma Т., Br. J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999).

В середине 1960-х годов была предложена дополнительная модель шизофрении, основанная на психотомиметическом действии, вызываемом блокадой глутаматной системы соединениями, подобными фенциклидину (РСР) и родственным агентам (кетамину), которые являются неконкурентными антагонистами NMDA-рецептора. Интересно, что у здоровых волонтеров РСР-индуцированное психотомиметическое действие включает позитивные и негативные симптомы, а также когнитивную дисфункцию и, таким образом, сильно напоминает шизофрению у пациентов (Javitt D.C. et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Кроме того, трансгенные мыши, экспрессирующие пониженные уровни NMDAR1-субъединицы, проявляют аномалии в поведении, подобные тем, которые наблюдают в фармакологически индуцированных моделях шизофрении, что подтверждает модель, в которой уменьшение активности NMDA-рецептора приводит к шизофреническому поведению (Mohn A.R. et al., Cell, 98: 427-236, 1999).

Глутаматная нейротрансмиссия, в частности активность NMDA-рецептора, играет ключевую роль в синаптической пластичности, обучении и памяти, а именно NMDA-рецепторы, по-видимому, служат в качестве дифференцированного переключателя для синхронизации порогового значения синаптической пластичности и формирования памяти (Wiley N.Y.; Bliss T.V and Collingridge G.L., Nature, 361: 31-39, 1993). Трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие NR2B-субъединицу NMDA, проявляют повышенную синаптическую пластичность, лучшие способности к обучению и лучшую память (Tang J.P. et al., Nature, 401: 63-69, 1999).

Таким образом, если патофизиология шизофрении включает дефицит глутамата, можно ожидать, что увеличение глутаматной трансмиссии, в частности посредством активации NMDA-рецептора, будет вызывать как антипсихотические эффекты, так и эффекты повышения когнитивной функции.

Известно, что в ЦНС аминокислота глицин имеет по меньшей мере две важные функции. Связываясь со стрихнин-чувствительными глициновыми рецепторами, она действует как тормозная аминокислота, а, действуя в качестве основного коагониста глутамата на функцию рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), эта аминокислота также оказывает влияние на возбудительную активность. В то время как глутамат высвобождается из синаптических окончаний в зависимости от активности, глицин присутствует предположительно на более постоянном уровне и, по-видимому, модулирует/контролирует рецептор для его ответа на глутамат.

Один из наиболее эффективных путей контроля синаптических концентраций нейромедиатора состоит в том, чтобы воздействовать на его обратный захват в синапсах. Переносчики нейромедиаторов действуют путем удаления нейромедиаторов из внеклеточного пространства и могут контролировать их внеклеточное время жизни и тем самым модулировать параметры синаптической передачи (Gainetdinov R.R. et al., Trends in Pharm. Sci., 23 (8): 367-373, 2002).

Глициновые переносчики, которые принадлежат натрий- и хлоридзависимому семейству переносчиков нейромедиаторов, играют важную роль в терминации постсинаптических глицинергических воздействий и поддержании низкой внеклеточной концентрации глицина путем обратного захвата глицина в пресинаптических нервных окончаниях и в близлежащих тонких глиальных отростках.

Из головного мозга млекопитающих были клонированы два разных гена глициновых переносчиков (GlyT-1 и GlyT-2), которые дают начало двум переносчикам примерно с 50% гомологией аминокислотной последовательности. GlyT-1 представлен четырьмя изоформами, являющимися результатом альтернативного сплайсинга и альтернативного использования промоторов (1а, 1b, 1с и 1d). Только две из этих изоформ были найдены в головном мозге грызунов (GlyT-1а и GlyT-1b). GlyT-2 также показывает некоторую степень гетерогенности. В головном мозге грызунов были идентифицированы две изоформы GlyT-2 (2а и 2b). Известно, что GlyT-1 локализуется в ЦНС и в периферических тканях, тогда как GlyT-2 является специфичным для ЦНС. GlyT-1 имеет преимущественно глиальное распределение, и его находят не только в областях, соответствующих стрихнинчувствительным глициновым рецепторам, но также за пределами этих областей, где, как предполагается, он участвует в модуляции функции NMDA-рецептора (Lopez-Corcuera В et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001). Соответственно, один из способов повышения активности NMDA-рецептора состоит в увеличении концентрации глицина в локальном микроокружении синаптических NMDA-рецепторов путем ингибирования переносчика GlyT-1 (Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703, 2003).

Ингибиторы глициновых переносчиков подходят для лечения неврологических и психоневрологических расстройств. Большинство связанных с ними болезненных состояний представляют собой психозы, шизофрению (Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), психотические расстройства настроения, такие как большое депрессивное расстройство тяжелого типа, расстройства настроения, связанные с психотическими расстройствами, такие как острый маниакальный синдром или депрессия, связанная с биполярными расстройствами, и расстройства настроения, связанные с шизофренией (Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), аутистические расстройства (Carlsson M.L., J. Neural Trans. 105: 525-535, 1998), когнитивные расстройства, такие как деменции, включая возрастную деменцию и сенильную деменцию Аьцгеймеровского типа, нарушения памяти у млекопитающих, включая человека, синдромы дефицита внимания, и боль (Armer R.E. and Miller D.J., Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001).

Соответственно, увеличение активации NMDA-рецепторов посредством ингибирования GlyT-1 может привести к агентам, которые лечат психоз, шизофрению, деменцию и другие заболевания, при которых нарушены когнитивные процессы, такие как синдромы дефицита внимания или болезнь Альцгеймера.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I per se, применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей в изготовлении лекарств для лечения заболеваний, связанных с активацией NMDA-рецепторов посредством ингибирования GlyT-1, их получение, лекарства на основе соединения согласно изобретению и их изготовление, а также применение соединений формулы I в лечении или предупреждении таких заболеваний, как психозы, дисфункция памяти и обучения, шизофрения, деменция и другие заболевания, при которых нарушены когнитивные процессы, такие как синдромы дефицита внимания или болезнь Альцгеймера.

Предпочтительными показаниями для применения соединений по настоящему изобретению является шизофрения, когнитивное нарушение и болезнь Альцгеймера.

Кроме того, изобретение включает все рацемические смеси, все соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры.

В контексте данного описания термин "низший алкил" означает насыщенную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.

В контексте данного описания термин "циклоалкил" означает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропил, циклопентил или циклогептил.

Термин "низший алкил, замещенный галогеном", означает насыщенную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, такую, как определено выше, где один или более чем один атом водорода замещен галогеном, например -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃, -СН(СН₃)CF₃, -С(СН₃)₂CF₃ или -СН(CF₃)СН₂СН₃.

Термин "галоген" означает хлор, иод, фтор и бром.

Термин "гетероциклоалкил" означает неароматический углеводородный радикал, например оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил. Предпочтительно морфолинил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Настоящее изобретение включает соединения следующих структур:

где заместители являются такими, как описано выше.

Предпочтительными соединениями по настоящей заявке являются соединения формулы IA.

Особенно предпочтительными соединениями формулы IA являются соединения, в которых R¹ представляет собой OR^1' и R^1' представляет собой низший алкил, например следующие соединения:

[4-(5-бензолсульфонил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-метанон,

2-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонил-бензоил)-пиперазин-1-ил]-тиазол-5-карбонитрил,

2-{4-[2-(2,2-диметил-пропокси)-5-метансульфонил-бензоил]-пиперазин-1-ил}-тиазол-5-карбонитрил,

[4-(5-бензолсульфонил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[2-(2,2-диметил-пропокси)-5-метансульфонил-фенил]-метанон,

[4-(5-бензолсульфонил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-(2-изобутокси-5-метансульфонил-фенил)-метанон,

{4-[5-(бутан-1-сульфонил)-тиазол-2-ил]-пиперазин-1-ил}-[2-(2,2-диметил-пропокси)-5-метансульфонил-фенил]-метанон,

(2-((R)-втор-бутокси)-5-метансульфонил-фенил)-[4-(5-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,

(2-((S)-втор-бутокси)-5-метансульфонил-фенил)-[4-(5-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон или

(2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[4-(4-метил-5-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон.

Другими предпочтительными соединениями формулы IA являются соединения, в которых R¹ представляет собой OR^1' и R^1' представляет собой низший алкил, замещенный галогеном, например следующие соединения:

2-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензоил]-пиперазин-1-ил}-тиазол-5-карбонитрил,

{4-[5-(бутан-1-сульфонил)-тиазол-2-ил]-пиперазин-1-ил}-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-метанон,

[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[4-(5-метил-4-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,

[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[4-(5-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,

[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этокси)-фенил]-[4-(5-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,

[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[4-(5-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,

[5-метансульфонил-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[4-(5-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,

[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-{4-[5-(2,2,2-трифтор-этил)-тиазол-2-ил]-пиперазин-1-ил}-метанон,

[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-{4-[5-(2,2,2-трифтор-этил)-тиазол-2-ил]-пиперазин-1-ил}-метанон,

[5-метансульфонил-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-{4-[5-(2,2,2-трифтор-этил)-тиазол-2-ил]-пиперазин-1-ил}-метанон,

[5-этансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[4-(5-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,

[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[4-(4-метил-5-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,

[5-метансульфонил-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[4-(4-метил-5-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон или

[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-фенил]-[4-(5-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон.

Другими предпочтительными соединениями формулы IA являются соединения, в которых R¹ представляет собой OR^1' и R^1' представляет собой -(CH₂)_n-циклоалкил, например следующие соединения:

2-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонил-бензоил)-пиперазин-1-ил]-тиазол-5-карбонитрил,

[4-(5-бензолсульфонил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-(2-циклопентилокси-5-метансульфонил-фенил)-метанон,

{4-[5-(бутан-1-сульфонил)-тиазол-2-ил]-пиперазин-1-ил}-(2-циклопентилокси-5-метансульфонил-фенил)-метанон,

3-[4-(5-циано-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-карбонил]-4-цикпопентилокси-N-метил-бензолсульфонамид или

4-циклопентилокси-N-метил-3-[4-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиперазин-1-карбонил]-бензолсульфонамид.

Другими предпочтительными соединениями формулы IA являются соединения, в которых R¹ представляет собой SR^1', например следующее соединение:

(2-изопропилсульфанил-5-метансульфонил-фенил)-[4-(5-трифторметил-тиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон.

Соединением формулы IБ, где R¹ представляет собой OR^1' и R¹ представляет собой низший алкил, является

(2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[4-(3-фенил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон.

Соединением формулы IБ, где R¹ представляет собой OR^1' и R^1' представляет собой (CH₂)_n-циклоалкил, является

4-циклопентилокси-N-метил-3-[4-(3-фенил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперазин-1-карбонил]-бензолсульфонамид.

Соединениями формулы IB, где R¹ представляет собой OR^1', являются, например, следующие соединения:

(2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[4-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,

(2-циклопропилметокси-5-метансульфонил-фенил)-[4-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,

(2-изобутокси-5-метансульфонил-фенил)-[4-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,

(5-метансульфонил-2-морфолин-4-ил-фенил)-[4-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон или

[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[4-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон.

Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области техники, например в соответствии с методиками, описанными ниже, которые включают

взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

в присутствии активирующего агента, такого как TBTU (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат),

с образованием соединения формулы

,

где X¹ и X² и заместители R¹ и R² являются такими, как определено выше,

и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с одной из вышеописанных методик и в соответствии с приведенными ниже схемами 1-7. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо известны из химической литературы или могут быть получены в соответствии с методиками, хорошо известными в данной области техники.

Соединения общей формулы I могут быть получены путем взаимодействия производных пиперазина формулы II с подходящей замещенной кислотой формулы III в присутствии активирующего агента, подобного TBTU (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборату), и основания, такого как N-этилдиизопропиламин (Схема 1).

Кислоты формулы III могут быть получены различными путями, приведенными на Схемах 2-5.

,

где Х = галоген.

Например, соединения формулы IIIa, где R^1' представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или -(СН₂)_n-циклоалкил, могут быть получены при повышенной температуре путем взаимодействия галогенного соединения формулы IV со спиртом формулы R^1'OH, возможно в присутствии медной соли, такой как Cu(I)Br, и основания, такого как триэтиламин (Схема 2).

Альтернативно, соединения формулы IIIa, где R^1' представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или -(СН₂)_n-циклоалкил, могут быть получены путем взаимодействия гидроксисоединения формулы V со спиртом формулы R^1'OH, в условиях реакции Мицунобу в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин или дифенил-2-пиридилфосфин, и диалкилазадикарбоксилата, такого как диэтилазадикарбоксилат (ДЭАД) или ди-трет-бутилазодикарбоксилат, с образованием промежуточных соединений формулы VI и последующего гидролиза в присутствии водного основания, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития (Схема 3).

,

где Х = галоген.

Соединения формулы IIIб, где R^1' представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или -(CH₂)_n-циклоалкил, могут быть получены при повышенной температуре путем взаимодействия галогенного соединения формулы IV с тиолом формулы R^1'SH, возможно в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия или карбонат натрия (Схема 4).

где X = галоген.

Соединения формулы IIIв, где R¹ представляет собой гетероциклоалкильную группу, содержащую N атом, могут быть получены при повышенной температуре путем взаимодействия галогенного соединения формулы IV с амином формулы , возможно в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия или карбонат натрия (Схема 5).

Галогенозамещенные и гидроксилзамещенные исходные вещества формулы IV и V (приведенные на Схемах 2-5) либо имеются в продаже, либо известны из химической литературы или могут быть получены с использованием ряда методик, хорошо известных в данной области техники.

hal = галоген

Y=Н или защитная группа (например Boc)

Производные пиперазина формулы II могут быть получены путем нагревания пиперазина с соответствующим галогенозамещенным гетероциклическим соединением формулы VII, возможно в присутствии палладийорганического катализатора (Схема 6). Альтернативно, производные пиперазина формулы II также могут быть получены путем нагревания N-защищенного пиперазина с соответствующим галогенозамещенным гетероциклическим соединением формулы VII, возможно в присутствии палладийорганического катализатора, и последующего отщепления защитной группы (Схема 6). Обычно защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc).

Галогенозамещенные гетероциклические соединения формулы VII либо имеются в продаже, либо известны из химической литературы или могут быть получены с использованием ряда методик, хорошо известных в данной области техники.

Y = защитная группа (например Boc)

В том случае, когда гетероциклическое соединение формулы II представляет собой производное тиазола, данные соединения могут быть получены альтернативным путем, приведенным на Схеме 7. Подходящий замещенный альфа-бром-кетон, соединение формулы VIII, конденсируют с амидом N-защищенной пиперазин-1-тиокарбоновой кислоты, соединением формулы IX. Затем удаляют защитную группу (например Boc) с азота и получают тиазолзамещенный пиперазин, соединение формулы II.

В том случае, когда соединения формулы II содержат реакционноспособную функциональную группу (например галоидные заместители, гидроксильные заместители или карбонильные заместители) или скрытую реакционноспособную функциональную группу (например скрытую карбонильную группу или скрытую гидроксильную группу) в R³, с целью модификации заместителя R³ могут быть проведены дополнительные реакции либо с соединениями формулы II, либо с соединениями формулы I. Примеры таких реакций включают взаимные превращения функциональных групп (например изменение окислительного состояния в R³, например при превращении гидроксильного заместителя в карбонильный заместитель или тиоэфирного заместителя в сульфоновый заместитель), реакции нуклеофильного замещения (например, в том случае, когда в R³ имеется реакционноспособный галоидный заместитель), реакции сочетания, опосредованные металлоорганическими катализаторами (например реакции сочетания Стилле или Сузуки, в том случае, когда в R³ имеется реакционноспособный галоидный заместитель), или реакции сочетания, опосредованные стехиометрическими реагентами (например реакцию Виттига, в том случае, когда в R³ имеется реакционноспособный карбонильный заместитель, или реакцию обмена галоген-металл с последующей реакцией с электрофилом, в том случае, когда в R³ имеется реакционноспособный галоидный заместитель). Такие реакции могут быть выполнены с использованием ряда методик, хорошо известных в данной области техники, и конкретные примеры могут быть даны посредством ссылки на Примеры, приведенные в данном описании ниже.

Выделение и очистка соединений

Выделение и очистку соединений и промежуточных соединений, приведенных в данном описании, можно осуществить, при желании, с помощью любой подходящей методики разделения или очистки, такой как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, хроматография в толстом слое, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления, или путем комбинации этих методик. Конкретные иллюстрации подходящих методик разделения и выделения могут быть даны посредством ссылки на подготовительные примеры и примеры, приведенные в данном описании ниже. Однако также могут быть использованы, конечно, и другие равноценные методики разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с использованием хиральной ЖХВД (жидкостной хроматографии высокого давления).

Соли соединений формулы I

Соединения формулы I могут являться основаниями, например, в тех случаях, когда остаток R¹ или R³/R^3' содержит основную группу, такую как алифатическая или ароматическая аминная группировка. В таких случаях соединения формулы I могут быть превращены в соответствующую соль присоединения кислоты.

Данное превращение выполняют путем обработки по меньшей мере стехиометрическим количеством подходящей кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и тому подобное, и в сходном растворителе добавляют кислоту. Температуру поддерживают в диапазоне от 0°С до 50°С. Полученная соль выпадает в осадок спонтанно или может быть осаждена из раствора менее полярным растворителем.

Соли присоединения кислот основных соединений формулы I могут быть превращены в соответствующее свободные основания путем обработки по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и тому подобное.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли присоединения обладают полезными фармакологическими свойствами. Конкретно, найдено, что соединения по настоящему изобретению являются хорошими ингибиторами глицинового переносчика I (GlyT-1).

Данные соединения были исследованы в соответствии с тестами, приведенными в настоящем описании ниже.

Растворы и вещества

Полная среда DMEM: питательная смесь F-12 (Gibco Life-technologies), эмбриональная телячья сыворотка (FBS) 5%, (Gibco life technologies), пенициллин/стрептомицин 1% (Gibco life technologies), гигромицин 0,6 мг/мл (Gibco life technologies), глутамин 1 мМ (Gibco life technologies).

Буфер для захвата (UB): 150 мМ NaCl; 10 мМ Hepes (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота)-Tris, рН 7,4; 1 мМ CaCl₂; 2,5 мМ KCl; 2,5 мМ MgSO₄; 10 мМ (+)D-глюкоза.

Клетки Flp™-in-CHO (Invitrogen, Кат. № R758-07), стабильно трансфицированные mGlyT1b кДНК.

Анализ ингибирования захвата глицина (mGlyT-1b)

В первый день клетки млекопитающего (Flp-in™-CHO), трансфицированные mGlyT-1b кДНК, засевали с плотностью 40000 клеток/лунку в полную среду F-12 без гигромицина в 96-луночные культуральные планшеты. На второй день среду отсасывали и клетки дважды промывали буфером для захвата (UB). Затем клетки инкубировали в течение 20 мин при 22°С либо без потенциального конкурирующего соединения (1), либо с 10 мМ нерадиоактивного глицина (2), либо с потенциальным ингибитором в какой-либо концентрации (3). Для того чтобы получить данные для вычисления концентрации ингибитора, приводящей к 50%-ному ингибированию (например ИК₅₀, концентрации конкурирующего соединения, обеспечивающей 50%-ное ингибирование захвата глицина), использовали диапазон концентраций потенциального ингибитора. Сразу после этого добавляли раствор, содержащий 60 nM [³H]-глицин (11-16 Ки/ммоль) и 25 мкМ нерадиоактивный глицин. Планшеты инкубировали при мягком покачивании, и реакцию останавливали путем отсасывания смеси и промывания (три раза) охлажденным до 0°С UB. Клетки лизировали сцинтилляционной жидкостью, покачивали в течение 3 часов, и радиоактивность клеток подсчитывали с использованием сцинтилляционного счетчика.

Предпочтительные соединения показывают для GlyT-1 ИК₅₀ (мкМ) в диапазоне от 0,006-0,100, как приведено в таблице ниже.

Пример №	ИК50 (мкМ)	Пример №	ИК50 (мкМ)	Пример №	ИК50 (мкМ)
4	0,061	55	0,073	79	0,067
10	0,082	59	0,098	80	0,046
14	0,083	66	0,061	81	0,044
16	0,065	67	0,046	84	0,076
19	0,043	68	0,082	93	0,075
29	0,017	69	0,056	99	0,021
30	0,023	70	0,057	100	0,055
31	0,024	71	0,069	101	0,026
39	0,070	74	0,031	103	0,006
41	0,018	77	0,100
42	0,046	78	0,089

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно применять в качестве лекарств, например, в форме фармацевтических препаратов. Данные фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако также может быть сделано ректальное введение, например, в форме суппозиториев, или парентеральное введение, например в форме растворов для инъекций.

Для изготовления фармацевтических препаратов соединения формулы I могут быть использованы вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул может быть использована лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. Однако в зависимости от природы активного вещества в случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и тому подобное. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.

Более того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, корригенты, соли для регулирования осмотического давления, буферные агенты, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать еще и другие терапевтически полезные вещества.

Лекарства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются предметом настоящего изобретения, как и способ их изготовления, который включает доведение одного или более чем одного соединения формулы I и/или фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества до формы галенова препарата вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.

Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются те, которые включают расстройства центральной нервной системы, например лечение или предупреждение шизофрении, когнитивного нарушения и болезни Альцгеймера.

Конечно, дозировку можно варьировать в широких пределах, и обычно в каждом конкретном случае она должна быть подобрана в соответствии с индивидуальными потребностями. В случае перорального введения доза для взрослых может меняться от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг в сутки соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточная доза может быть введена в виде однократной дозы или в виде дробных доз, и, кроме того, также может быть превышен верхний предел, когда для этого имеются показания.

Препарат таблеток (влажная грануляция)
Пункт	Ингредиенты	мг/таблетку
		5 мг	25 мг	100 мг	500 мг
1.	Соединение формулы I	5	25	100	500
2.	Лактоза безводная DTG	125	105	30	150
3.	Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4.	Микрокристаллическая целлюлоза	30	30	30	150
5.	Стеарат магния	1	1	1	1
6.	Всего	167	167	167	831

Методика изготовления

1. Вещества 1, 2, 3 и 4 смешивают и гранулируют с очищенной водой.

2. Гранулы сушат при 50°С.

3. Гранулы пропускают через подходящее помольное оборудование.

4. Добавляют вещество 5, и перемешивают в течение трех минут; прессуют на подходящем прессе.

Препарат капсул
Пункт	Ингредиенты	мг/таблетку
		5 мг	25 мг	100 мг	500 мг
1.	Соединение формулы I	5	25	100	500
2.	Лактоза водная	159	123	148	-
3.	Кукурузный крахмал	25	35	40	70
4.	Тальк	10	15	10	25
5.	Стеарат магния	1	2	2	5
6.	Всего	200	200	300	600

Методика изготовления

1. Вещества 1, 2 и 3 смешивают в подходящем смесителе в течение 30 минут.

2. Добавляют вещества 4 и 5, и смешивают в течение 3 минут.

3. Заполняют подходящую капсулу.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но предполагается, что они не ограничивают его объем.

В примерах использованы следующие аббревиатуры:

н-Вос-пиперазин: трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат,

Oxone®: (моноперсульфат калия) 2KHSO₅•KHSO₄•K₂SO₄,

TBTU: 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат.

Синтез промежуточных соединений формулы III

Пример А1

2-Изопропокси-5-метансульфонил-бензойная кислота

(а) 2-Хлор-5-метансульфонил-бензойная кислота

К 99 ммоль 2-хлор-5-(метилтио)бензойной кислоты (приобретенной у Alcfrich) в 400 мл метанола при 0°С добавляли 296 ммоль Oxone®, и данную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали 3 раза 400 мл этилацетата, и объединенные органические фазы дважды промывали 300 мл 1 н. HCl и 300 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушили с использованием MgSO4. В результате упаривания при пониженном давлении получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) 2-Изопропокси-5-метансульфонил-бензойная кислота

Смесь 2,13 ммоль 2-хлор-6-метансульфонил-бензойной кислоты, 0,64 ммоль Cu(I)Br в 5 мл триэтиламина и 25 мл изопропанола нагревали до 120°С в течение 16 ч в герметически закрытой пробирке. Летучие компоненты удаляли под вакуумом и остаток переносили в 70 мл 1 н. HCl. В результате экстракции этилацетатом, сушки объединенных органических фракций и упаривания получали остаток, который очищали путем обратнофазовой препаративной ЖХВД с элюцией градиентом ацетонитрил/вода. В результате упаривания фракций, содержащих продукт реакции, получали указанное в заголовке соединение. МС (масса/заряд): 257,0 ([М-Н]^-, 100%).

Пример А2

рац-5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензойная кислота

Получали по аналогии с Примером А1 (б) из 2-хлор-5-метансульфонил-бензойной кислоты (Пример А1 (а)) и рац-1,1,1-трифтор-пропан-2-ола. Неочищенное вещество очищали путем препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (масса/заряд): 311,3 ([М-Н]^-, 100%).

Пример A3

5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензойная кислота

Получали по аналогии с Примером А1 (б) из 2-хлор-6-метансульфонил-бензойной кислоты (Пример А1 (а)) и 2,2,2-трифтор-этанола. Неочищенное вещество очищали путем препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (масса/заряд): 297,0 ([М-Н]^-, 100%).