Защищенная от применения не по назначению пероральная лекарственная форма

Защищенная от применения не по назначению пероральная лекарственная форма

Реферат

Настоящее изобретение относится к защищенной от применения не по назначению пероральной лекарственной форме с контролируемым высвобождением из нее опиоида для однократного приема в сутки, которая содержит по меньшей мере один опиоид (А), потенциально являющийся объектом его немедицинского употребления, по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В), необязательно образующие замедляющую высвобождение действующего вещества (опиоида) матрицу материалы, необязательно по меньшей мере одно замедляющее высвобождение действующего вещества (опиоида) покрытие, необязательно по меньшей мере физиологически совместимые вспомогательные вещества (Б) и необязательно воск (Г) и в которой компонент (В), соответственно возможно присутствующий компонент (Г) обладают сопротивлением разрушению по меньшей мере по 500 Н, предпочтительно по 750 Н.

Под "опиоидами" согласно настоящему изобретению подразумеваются соединения, которые вступают во взаимодействие с по меньшей мере одним опиоидным рецептором. Под опиоидами, за исключением (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, его физиологически совместимых соединений, таких как соли и/или его производные, а также соответствующими стереоизомерами и/или фармацевтически приемлемыми соединениями или производными подразумеваются те опиоидные соединения, которые потенциально являются объектом их немедицинского употребления или злоупотребления.

Опиоиды преимущественно используются для обезболивания. Для этого подобные аналгетики часто используют при длительных курсах лечения, например при обусловленных опухолями болях или при хронических болях. Важное значение прежде всего при длительном лечении имеет обеспечение пациенту хорошего качества жизни. К мерам, призванным повысить качество жизни пациента, относится помимо прочего применение лекарственных форм, допускающих возможность их однократного приема в сутки. Однако такие лекарственные формы с замедленным высвобождением из них действующего вещества (ретард-формы или дюрантные препараты) из-за относительно высокого содержания в них опиоида особо привлекательны для пристрастившихся к нему или злоупотребляющих им людей, стремящихся максимально быстро вызвать у себя желаемые, подобные опьянению эйфорические состояния.

Поскольку, однако, лекарственные ретард-формы, содержащие опиоиды, которые потенциально являются объектом их его немедицинского употребления, даже при их пероральном приеме в преднамеренно больших количествах обычно не приводят к требуемому результату, в частности наступлению так называемого "кайфа", такие лекарственные формы, например, в виде таблеток или капсул в целях их немедицинского употребления измельчают, например, в ступке и вдыхают полученный порошок, либо из полученного таким путем порошка экстрагируют опиоиды с помощью водной жидкости и полученный раствор, иногда после его фильтрации через вату или целлюлозу, вводят себе парентерально, обычно внутривенно. При введении опиоидов в организм таким способом по сравнению с пероральным приемом, а также по сравнению с вдыханием содержащего опиоид порошка в немедицинских целях дополнительно ускоряется поступление ("приток") опиоида в организм с достижением требуемого результата, а именно наступлением так называемого быстрого "прихода" или "кайфа".

Для предотвращения немедицинского употребления лекарственных действующих веществ в US 4070494 было предложено добавлять к лекарственной форме набухающее вещество. Такое вещество при добавлении воды для экстракции содержащегося в лекарственной форме опиоида набухает, образуя гель, который связывает действующее вещество, количество которого в отделенном от геля фильтрате в результате оказывается лишь на незначительном уровне.

Еще один подход по предотвращению немедицинского употребления действующих веществ путем их парентерального введения в организм предложен в публикации WO 95/20947, в которой описана многослойная таблетка, которая по отдельности содержит в разных ее слоях опиоид и по меньшей мере один гелеобразователь.

Другой подход по предотвращению немедицинского употребления действующих веществ путем их парентерального введения в организм предложен в публикации WO 03/015531 А2. В этой публикации описана лекарственная форма, содержащая аналгетический опиоид и краситель в качестве аверсивного (вызывающего отвращение) средства. Благодаря такому красителю лекарственная форма при совершении с ней недопустимых манипуляций окрашивается в цвет, при виде которого человек должен воздерживаться от дальнейшего применения такой лекарственной формы.

Еще одна известная возможность, призванная затруднить немедицинское употребление действующих веществ, заключается в добавлении к лекарственной форме антагониста опиоида, например налоксона или налтексона, или средств, которые вызывают физиологические защитные реакции, например корня ипекакуаны, иначе называемого рвотным корнем.

Поскольку, однако, лекарственные формы с контролируемым высвобождением опиоида для возможности его введения в организм в немедицинских целях в большинстве случаев требуется, как и ранее, измельчать в порошок, в основу настоящего изобретения была положена задача осложнить предшествующее немедицинскому применению опиоида измельчение в порошок лекарственной формы с контролируемым высвобождением опиоида обычно имеющимися в распоряжении подручными средствами, соответственно воспрепятствовать подобному измельчению лекарственной формы и тем самым предложить лекарственную форму для потенциально являющихся объектом немедицинского употребления опиоидов, которая при ее применении по прямому назначению проявляла бы требуемое терапевтическое действие при ее однократном приеме в сутки, но содержащиеся в которой опиоиды невозможно было бы перевести в пригодную для их немедицинского введения в организм форму путем простого измельчения такой лекарственной формы в порошок.

Указанная задача решается с помощью предлагаемой в изобретении защищенной от применения не по назначению пероральной лекарственной формы с контролируемым высвобождением по меньшей мере одного опиоида для однократного приема в сутки, которая наряду с по меньшей мере одним опиоидом (А), потенциально являющимся объектом его немедицинского употребления, и/или по меньшей мере одним из его фармацевтически приемлемых соединений, предпочтительно его солей, сольватов или производных, предпочтительно амидов, сложных эфиров или простых эфиров, и/или по меньшей мере одним стереоизомерным соединением, предпочтительно соответствующими энантиомерами, стереоизомерами, диастереоизомерами или рацематами и/или их физиологически совместимыми соединениями, такими как соли, сольваты или производные, в частности амиды, простые эфиры или сложные эфиры, содержит по меньшей мере один синтетический и/или природный полимер (В), необязательно по меньшей мере один материал, образующий замедляющую высвобождение опиоида матрицу, необязательно по меньшей мере одно замедляющее высвобождение опиоида покрытие, необязательно физиологически совместимые вспомогательные вещества (Б) и необязательно по меньшей мере один воск (Г) и в которой компонент (В) и возможно присутствующий компонент (Г) обладают сопротивлением разрушению по меньшей мере по 500 Н, предпочтительно по меньшей мере по 750 Н.

Благодаря применению компонента (В) и необязательно компонента (Г) с указанным минимальным сопротивлением разрушению (измеряемым по описанной ниже методике), предпочтительно в таких количествах, при которых и лекарственная форма имеет такое же минимальное сопротивление разрушению, составляющее по меньшей мере 500 Н, предпочтительно по меньшей мере 750 Н, удается воспрепятствовать измельчению лекарственной формы в порошок с помощью обычных подручных средств и тем самым значительно затруднить, соответственно пресечь последующее применение содержащегося в ней опиоида не по назначению, преимущественно его немедицинского употребления путем назального или парентерального введения в организм.

Обусловлено это тем, что без достаточного измельчения лекарственной формы исключается возможность безопасного парентерального, прежде всего внутривенного, или назального введения содержащегося в ней действующего вещества в организм либо экстракция из нее содержащегося в ней действующего вещества продолжается слишком долго, соответственно при ее пероральном приеме в немедицинских целях не происходит или происходит лишь недостаточное наступление "кайфа" из-за отсутствия спонтанного высвобождения из нее действующего вещества.

Под измельчением лекарственной формы в порошок согласно настоящему изобретению подразумевается ее измельчение до порошкообразного состояния обычными, имеющимися в распоряжении подручными средствами, такими, например, как ступка и пестик, молоток, колотушка или иные обиходные средства, позволяющие с приложением соответствующего усилия измельчать твердые материалы в порошок.

В соответствии с этим предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна для предотвращения применения опиоидов, потенциально являющихся объектом их немедицинского употребления, не по назначению путем их парентерального, назального и/или перорального введения в организм.

Опиоиды, потенциально являющиеся объектом их немедицинского употребления, равно как и их применяемые количества и способы их получения известны специалистам в данной области. Опиоиды могут присутствовать в предлагаемой в изобретении лекарственной форме как таковые, в виде их соответствующих производных, прежде всего амидов, сложных эфиров или простых эфиров, либо в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их солей или сольватов, а также в виде рацематов или стереоизомеров. Предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна также для введения в организм в ее составе нескольких опиоидов. Предпочтительно же использовать предлагаемую в изобретении лекарственную форму для введения в ее составе в организм человека или млекопитающего, предпочтительно человека, определенного опиоида с целью обеспечить с его помощью обезболивающее действие на протяжении по меньшей мере 24 ч.

Вещества, относящиеся к классу опиоидов, известны, например, из "Opioid Analgesics", Alan F. Casy и др., изд-во Plenum Publishing Corporation, 1986, прежде всего сс.508-518, из "Analgesics", H. Buschmann, изд-во WILEY-VCH, 2002, сс.171-245, а также из "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry", Elmar Fiedrichs и др., 6-е изд., изд-во WILEY-VCH, cc.1-53. Описанные в указанных публикациях опиоиды и их метаболиты являются особенно предпочтительными. В соответствии с этим указанные публикации включены в настоящее описание в качестве ссылки и составляют его часть.

Предлагаемые в изобретении лекарственные формы наиболее пригодны для предотвращения немедицинского употребления опиоида, выбранного из группы, включающей N-{1-[2-(4-этил-5-оксо-2-тетразолин-1-ил)этил]-4-метоксиметил-4-пиперидил}пропионанилид (альфентанил), аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бемидон, бензилморфин, безитрамид, 17-циклопропилметил-4,5α-эпокси-7α[(S)-1-гидрокси-1,2,2-триметилпропил]-6-метокси-6,14-эндо-этаноморфинан-3-ол (бупренорфин), буторфанол, карфентанил, клофеданол, клонитазен, (-)-метил-[3β-бензоилокси-2β(1αH,5αH)-тропанкарбоксилат] (кокаин), 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-7-морфинен-6α-ол (кодеин), дезоморфин, декстроморамид, (+)-(1-бензил-3-диметиламино-2-метил-1-фенилпропил)пропионат (декстропропоксифен), дезоцин, диаморфон, 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-6α-морфинанол (дигидрокодеин), 4,5α-эпокси-17-метил-3,6а-морфинандиол (дигидроморфин), дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, дигидроморфон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, 4,5α-эпокси-3-этокси-17-метил-7-морфинен-6α-ол (этилморфин), этонитазен, 4,5α-эпокси-7α-(1-гидрокси-1-метилбутил)-6-метокси-17-метил-6,14-эндо-этеноморфинан-3-ол (эторфин), фенпипрамид, N-(1-фенетил-4-пиперидил)пропионанилид (фентанил), героин, 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-6-морфинанон (гидрокодон), 4,5α-эпокси-3-гидрокси-17-метил-6-морфинанон (гидроморфон), гидроксипетидин, изометадон, гидроксиметилморфинан, 1-[4-(3-гидроксифенил)-1-метил-4-пиперидил]-1-пропанон (кетобемидон), (3S,6S)-6-диметиламино-4,4-дифенилгептан-3-илацетат (левацетилметадол), (-)-6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон (левометадон), (-)-17-метил-3-морфинанол (леворфанол), левофенацилморфан, левоксемацин, лофентанил, меперидин, 2-метил-2-пропилтриметилендикарбамат, мептазинол, метазоцин, метадон, метилморфин, метапон, 3-метилфентанил, 4-метилфентанил, 4,5α-эпокси-17-метил-7-морфинен-3,6α-диол (морфин), морфин-6-глюкоронид, мирофин, нальбуфен, налорфин, нарцеин, никоморфин, 6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гексанон (норметадон), норморфин, норпипанон, свернувшийся сок растений, относящихся к виду Papaver somniferum (опий), 4,5α-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-метил-6-морфинанон (оксикодон), оксиморфон, растения и части растений, относящихся к виду Papaver somniferum (включая подвид setigerum), папаверетум, 1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11-диметил-3-(3-метил-2-бутенил)-2,6-метано-3-бензазоцин-8-ол (пентазоцин), этил(1-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат) (петидин), фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, фолкодеин, 1'-(3-циано-3,3-дифенилпропил)[1,4'-бипиперидин]-4'-карбоксамид (пиритрамид), прогептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, метил {3-[4-метоксикарбонил-4-(N-фенилпропанамидо)пиперидино]пропаноат} (ремифентанил), N-{4-метоксиметил-1-[2-(2-тиенил)этил]-4-пиперидил}пропионанилид (суфентанил), этил(2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоксилат) (тилидин (цис и транс)), тебаин, трамадол, (1R,2R,4S)-2-[диметиламино)метил-4-(n-фторбензилокси)-1-(м-метоксифенил)циклогексанол, (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол, (15,25)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол, предпочтительно в виде рацемата, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил-2-(4-изобутилфенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенил-2-(4-изобутилфенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенил-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-ацетокси-4-трифторометилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-трифторометилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-4-хлор-2-гидроксибензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2',4'-дифтор-3-гидроксидифенил-4-карбоновой кислоты, а также соответствующие стереоизомерные соединения, их соответствующие производные, прежде всего амиды, сложные эфиры или простые эфиры, и их физиологически совместимые соединения, прежде всего их соли и сольваты, наиболее предпочтительно гидрохлориды, сульфаты, сахаринаты, активные метаболиты, дифеноксилаты, левометадон, нортилидин, пиритрамиды и виминол.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна прежде всего для предотвращения немедицинского употребления опиоидного действующего вещества, выбранного из группы, включающей оксикодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, трамадол и их физиологически совместимые производные или соединения, предпочтительно их соли и сольваты, предпочтительно их гидрохлориды, сульфаты, сахаринаты, и/или их стереоизомеры либо соответствующие соединения и/или производные.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма наиболее пригодна также для предотвращения немедицинского употребления опиоидного действующего вещества, выбранного из группы, включающей (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол, (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол, их физиологически совместимые соли, предпочтительно гидрохлориды, сульфаты, сахаринаты, физиологически совместимые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и рацематы и их физиологически совместимые производные, предпочтительно простые эфиры, сложные эфиры и амиды.

Эти соединения, соответственно способы их получения описаны в заявках ЕР-А-693475, соответственно ЕР-А-780369. В соответствии с этим указанные публикации включены в настоящее описание в качестве ссылки и составляют его часть.

Действующее вещество должно присутствовать в лекарственной форме с пролонгированным действием в количестве, при котором обеспечивается возможность ее однократного приема в сутки. Соответствующие дозировки действующего вещества известны специалистам в данной области.

Содержание действующего вещества в предлагаемой в изобретении лекарственной форме предпочтительно должно составлять от 0,05 до 80 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 60 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 40 мас.%.

Для придания предлагаемой в изобретении лекарственной форме необходимого сопротивления разрушению используют по меньшей мере один синтетический, полусинтетический и/или природный полимер (В) с сопротивлением разрушению, измеренным в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, по меньшей мере 500 Н, предпочтительно 750 Н. В предпочтительном варианте для этого используют по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, включающей полиалкиленоксиды, предпочтительно полиметиленоксид, полиэтиленоксид и полипропиленоксид, полиолефины, предпочтительно полиэтилен и полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонаты, полистиролы, поли(мет)акрилаты, их сополимеры и смеси по меньшей мере двух представителей указанных выше классов полимеров или смеси по меньшей мере двух указанных полимеров. Особенно предпочтительно применять растворимый или набухающий в воде полимер. Предпочтительны при этом высокомолекулярные, термопластичные полиалкиленоксиды. Наиболее предпочтительны полиэтиленоксиды с молекулярной массой, определенной путем реологических измерений, по меньшей мере 0,5 млн, предпочтительно по меньшей мере 1 млн, наиболее предпочтительно от 1 до 15 млн. Вязкость таких полимеров при 25°С при измерении на 5%-ном по массе водном растворе полимера с помощью вискозиметра Брукфилда, модель RVF (шпиндель №2, скорость вращения 2 об/мин), составляет от 4500 до 17600 сП, при измерении на 2%-ном по массе водном растворе полимера с помощью указанного вискозиметра (но с использованием шпинделя №1, соответственно 3 при скорости его вращения 10 об/мин) составляет от 400 до 4000 сП, соответственно при измерении на 1%-ном по массе водном растворе полимера с помощью указанного вискозиметра (но с использованием шпинделя №2 при скорости его вращения 2 об/мин) составляет от 1650 до 10000 сП (см. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Raymond С.Rowe и др., 4-е изд., 2003, с.460).

Для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы подобные полимеры предпочтительно использовать в виде порошков. Они могут быть растворимыми или набухающими в воде.

Компонент (В) предпочтительно использовать в количестве от 20 до 99,9 мас.%, более предпочтительно в количестве по меньшей мере 35 мас.%, наиболее предпочтительно в количестве по меньшей мере 50 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы.

В качестве вспомогательных веществ (Б) можно использовать обычно применяемые при приготовлении твердых лекарственных форм вспомогательные вещества. В предпочтительном варианте к ним относятся пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль, в количествах от 0,01 до 20 мас.%, более предпочтительно до 15 мас.%, наиболее предпочтительно до 10 мас.%, вспомогательные вещества, влияющие на высвобождение действующего вещества, о чем более подробно сказано ниже, предпочтительно гидрофобные или гидрофильные, более предпочтительно гидрофильные, полимеры, наиболее предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, и/или антиокислители. Для применения в качестве антиокислителей пригодны аскорбиновая кислота, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, соли аскорбиновой кислоты, монотиоглицерин, фосфористая кислота, витамин С, витамин Е и его производные, бисульфит натрия, наиболее предпочтительно бутилгидрокситолуол (БГТ) или бутилгидроксианизол (БГА) и α-токоферол.

Антиокислитель предпочтительно использовать в количестве от 0,01 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,03 до 5 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы.

Для придания предлагаемой в изобретении лекарственной форме необходимого сопротивления разрушению наряду с указанными выше полимерами дополнительно можно использовать, кроме того, по меньшей мере один природный, полусинтетический или синтетический воск (Г) с сопротивлением разрушению, измеренным в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, по меньшей мере 500 Н, предпочтительно 750 Н. Предпочтительны при этом воски с температурой размягчения, составляющей по меньшей мере 60°С. Более предпочтительны карнаубский воск и пчелиный воск. Наиболее предпочтителен карнаубский воск. Карнаубский воск представляет собой природный воск, который получают из листьев карнаубы (восконосной пальмы) и температура размягчения которого составляет по меньшей мере 90°С. Восковой компонент при его дополнительном использовании предпочтительно применять совместно с по меньшей мере одним полимером (В), предпочтительно полиэтиленоксидом, в таких количествах, чтобы сопротивление лекарственной формы разрушению, измеренное в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, составляло по меньшей мере 500 Н, предпочтительно по меньшей мере 750 Н.

Предлагаемые в изобретении лекарственные формы отличаются тем, что их благодаря их твердости невозможно измельчить в порошок обычными, имеющимися в распоряжении подручными средствами, такими как ступка и пестик. Тем самым практически полностью исключается возможность немедицинского употребления содержащегося в них действующего вещества путем его перорального, парентерального, прежде всего внутривенного, или назального введения в организм. Вместе с тем предлагаемые в изобретении лекарственные формы с целью предотвратить любое их возможное применение не по назначению в одном из предпочтительных вариантов могут содержать в качестве вспомогательных веществ (Б) дополнительные затрудняющие, соответственно предотвращающие немедицинское употребление входящего в их состав действующего вещества средства.

Так, в частности, предлагаемая в изобретении, защищенная от применения не по назначению лекарственная форма наряду с входящим в ее состав по меньшей мере одним опиоидом, потенциально являющимся объектом его немедицинского употребления, по меньшей мере одним полимером (В) и возможно по меньшей мере одним воском (Г) может также содержать в качестве вспомогательных веществ (Б) по меньшей мере один из следующих компонентов (а)-(е):

(а) по меньшей мере одно раздражающее полость носа и/или глотки вещество,

(б) по меньшей мере одно повышающее вязкость средство (загуститель), которое в извлеченном с помощью минимально необходимого количества водной жидкости экстракте, предпочтительно в виде извлеченного из лекарственной формы водного экстракта, образует гель, который в предпочтительном варианте при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости остается визуально различим,

(в) по меньшей мере один антагонист для присутствующих в лекарственной форме опиоидов, потенциально являющихся объектом их немедицинского употребления,

(г) по меньшей мере одно рвотное средство,

(д) по меньшей мере один краситель в качестве аверсивного средства,

(е) по меньшей мере одно горькое вещество.

Каждый из вышеуказанных компонентов (а)-(е) индивидуально пригоден для дополнительной защиты предлагаемой в изобретении лекарственной формы от применения не по назначению. Так, в частности, компонент (а) предпочтительно использовать для защиты лекарственной формы от немедицинского употребления содержащегося в ней действующего вещества путем его назального, перорального и/или парентерального, предпочтительно внутривенного, введения в организм, компонент (б) предпочтительно использовать в целях воспрепятствовать немедицинскому употреблению действующего вещества путем его парентерального, преимущественно внутривенного, и/или назального введения в организм, компонент (в) предпочтительно использовать для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его назального и/или парентерального, преимущественно внутривенного, введения в организм, компонент (г) предпочтительно использовать для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его парентерального, преимущественно внутривенного, и/или перорального и/или назального введения в организм, компонент (д) предпочтительно использовать в качестве визуального отталкивающего средства для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его перорального или парентерального введения в организм, а компонент (е) предпочтительно использовать для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его перорального или назального введения в организм. Использование по меньшей мере одного из указанных выше компонентов в дополнение к остальным ингредиентам предлагаемых в изобретении лекарственных форм позволяет дополнительно осложнить их применение не по назначению.

В одном из вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма может также содержать комбинацию из двух или более компонентов (а)-(е), предпочтительно комбинацию из компонентов (а), (б) и необязательно (в) и/или (е) и/или (д), соответственно из компонентов (а), (б) и необязательно (г) и/или (е) и/или (д).

В другом варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма может содержать все компоненты (а)-(е).

Если предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит в качестве дополнительной ее защиты от применения не по назначению компонент (а), то в качестве раздражающих полость носа и/или глотки веществ согласно изобретению могут использоваться все те вещества, которые при соответствующем попадании в организм через полость носа и/или глотки провоцируют ответную реакцию организма, которая либо проявляется в возникновении столь неприятных ощущений, например жжения, что пропадает дальнейшее желание или становится невозможным продолжить введение соответствующих(-его) опиоидов(-а) и/или опиатов(-а) в организм, либо на физиологическом уровне препятствует приему соответствующих(-его) опиоидов(-а) и/или опиатов(-а), например проявляется в повышенном выделении носового секрета или чиханье. Подобные обычно раздражающие полость носа и/или глотки вещества и при их парентеральном, прежде всего внутривенном, попадании в организм вызывают очень неприятные ощущения вплоть до появления невыносимых болей, отбивая всякое желание или делая невозможным дальнейшее введение соответствующего действующего вещества в организм.

К наиболее пригодным для применения в предусмотренных изобретением целях раздражающим полость носа и/или глотки веществам относятся вещества, которые вызывают жжение, зуд, позыв к чиханию, повышенное выделение секрета или одновременно оказывают по меньшей мере два таких раздражающих действия. Соответствующие вещества и их обычно применяемые количества известны специалистам в данной области либо могут быть определены путем проведения простых предварительных опытов.

Основу раздражающего полость носа и/или глотки вещества, используемого в качестве компонента (а), предпочтительно составляет одно или несколько раздражающих ("жгучих") веществ из по меньшей мере одного содержащего его(их) лекарственного или употребляемого в пищу растения либо одна или несколько содержащих его(их) частей такого растения.

Соответствующие лекарственные или употребляемые в пищу растения, содержащие раздражающие вещества, известны специалистам в данной области и описаны, например, в книге "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe", Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2-е, переработанное, изд., изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, cc. 82 и далее. Соответствующие разделы этой книги тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью.

Под лекарственной формой подразумевается отдельная, соответственно отделяемая разовая дозированная форма (дозированная единица), как, например, таблетка или капсула.

В предпочтительном варианте к предлагаемой в изобретении лекарственной форме можно добавлять в качестве компонента (а) одно или несколько раздражающих веществ из по меньшей мере одного соответствующего содержащего его(их) лекарственного или употребляемого в пищу растения, выбранного из группы, включающей Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (стручковый перец), Capsici Fructus acer (кайенский перец), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (перец), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma и Zingiberis Rhizoma, наиболее предпочтительно из группы, включающей Capsici Fructus (стручковый перец), Capsici Fructus acer (кайенский перец) и Piperis nigri Fructus (перец).

Под раздражающими веществами из содержащих их лекарственных или употребляемых в пищу растений предпочтительно подразумеваются о-метокси(метил)фенольные соединения, амиды кислот, горчичные масла или сульфидные соединения либо их производные.

По меньшей мере одно раздражающее вещество из содержащих его лекарственных или употребляемых в пищу растений наиболее предпочтительно выбирать из группы, включающей миристицин, элемицин, изоэвгенол, α-асарон, сафрол, джинджиролы, ксанторизол, капсаициноиды, предпочтительно капсаицин, производные капсаицина, такие как N-ваниллил-9Е-октадеценамид, дигидрокапсаицин, нордигидрокапсаицин, гомокапсаицин, норкапсаицин и номоркапсаицин, пиперин, предпочтительно транс-пиперин, глюкозинолаты, предпочтительно на основе нелетучих горчичных масел, наиболее предпочтительно на основе n-гидроксибензилированного горчичного масла, содержащего метилмеркаптогруппы горчичного масла или метилсульфонилированного горчичного масла, и производные указанных веществ.

В предпочтительном варианте содержание частей соответствующих лекарственных или употребляемых в пищу растений, содержащих раздражающие вещества, в предлагаемой в изобретении лекарственной форме может составлять от 0,01 до 30 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 мас.%, в каждом случае в пересчете на всю массу дозированной лекарственной формы.

При использовании же одного или нескольких раздражающих веществ из соответствующих лекарственных или употребляемых в пищу растений содержание такого(-их) вещества(веществ) в предлагаемой в изобретении дозированной лекарственной форме предпочтительно должно составлять от 0,001 до 0,005 мас.% в пересчете на всю ее массу.

Другая возможность воспрепятствовать применению предлагаемой в изобретении лекарственной формы не по назначению состоит в добавлении к ней по меньшей мере одного повышающего вязкость средства в качестве еще одного компонента (б), который предотвращает немедицинское употребление входящего в состав лекарственной формы действующего вещества и который в минимально необходимом количестве водной жидкости, предпочтительно в виде извлеченного из лекарственной формы водного экстракта, образует гель, безопасное введение которого в организм маловероятно и который в предпочтительном варианте при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости остается визуально различим.

Выражение "визуально различимый" согласно настоящему изобретению означает, что образовавшийся при добавлении минимально необходимого количества водной жидкости содержащий опиоид и/или опиат гель при его добавлении, предпочтительно с помощью инъекционной иглы, в дополнительное количество водной жидкости с температурой 37°С практически не растворяется в ней и сохраняет свою целостность и не поддается простым путем диспергированию, после которого стало бы возможным его безопасное парентеральное, прежде всего внутривенное, введение в организм. В предпочтительном варианте подобный гель должен оставаться визуально различим по меньшей мере в течение одной минуты, более предпочтительно в течение по меньшей мере десяти минут.

Повышение вязкости экстракта с образованием геля приводит к ухудшению его проходимости через иглу, соответственно его инъецируемости или даже полностью делает невозможным его инъекцию. Остающийся визуально различимым образовавшийся гель при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости, например при впрыскивании в кровь, сначала сохраняет форму практически сплошной нити, которая хотя и дробится при механическом воздействии на сравнительно мелкие фрагменты, однако не поддается диспергированию или даже растворению, после которого стало бы возможным безопасное парентеральное, прежде всего внутривенное, введение такого геля в организм. Тем самым в сочетании с по меньшей мере одним другим возможным компонентом (а), (г)-(е) применение гелеобразующего компонента благодаря подобному его свойству дополнительно приводит к появлению неприятного жжения, возникновению рвоты, приданию лекарственной форме или извлеченному из нее экстракту неприятного вкуса и/или приданию лекарственной форме или извлеченному из нее экстракту отталкивающего внешнего вида.

Поэтому внутривенное введение соответствующего геля с высокой вероятностью привело бы к закупорке сосудов и тем самым к нанесению серьезного вреда здоровью.

Для проверки того или иного повышающего вязкость средства на его пригодность для применения в предлагаемой в изобретении лекарственной форме в качестве компонента (б) опиоид(-ы) и/или опиат(-ы) смешивают с повышающим вязкость средством и суспендируют в 10 мл воды при температуре 25°С. Если при этом образуется гель, который отвечает указанным выше условиям, то соответствующее повышающее вязкость средство пригодно для применения в предлагаемых в изобретении лекарственных формах в целях дополнительного предотвращения, соответственно предупреждения немедицинского употребления содержащихся в них действующих веществ.

При добавлении к предлагаемой в изобретении лекарственной форме компонента (б) в качестве него предпочтительно использовать одно или несколько повышающих вязкость средств, выбранных из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу с 11 мас.% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Avicel^® RC 591), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Blanose^®, CMC-Na С300Р^®, Frimulsion BLC-5^®, Tyiose C300 P^®), полиакриловую кислоту (Carbopol^® 980 NF, Carbopol^® 981), камедь плодов рожкового дерева (Cesagum^® LA-200, Cesagum^® LID/150, Cesagum^® LN-1), пектины, предпочтительно из цитрусовых плодов или яблок (Cesapectin^® HM Medium Rapid Set), крахмал восковидной кукурузы (C*Gel 04201^®), альгинат натрия (Frimulsion ALG (E401)^®), гуаровую камедь (Frimulsion ВМ^®, Polygum 26/1-75^®), ι-каррагинан (Frimulsion D021^®), камедь карайи, геллановую камедь (Kelcogel F^®, Kelcogel LT100^®), галактоманнан (Meyprogat 150^®), камедь тары (Polygum 43/1^®), пропиленгликольальгинат (Protanal-Ester SD-LB^®), гиалуронат натрия, трагант, камедь тары (Vidogum SP 200^®), велановую камедь (K1А96), представляющую собой получаемый ферментативным путем полисахарид, и ксантаны, такие как ксантановая камедь (Xantural 180^®). Наиболее предпочтительны при этом ксантаны. Приведенные в скобках обозначения представляют собой торговые наименования, под которыми выпускаются и поставляются на рынок соответствующие материалы. Для соблюдения указанных выше условий повышающее(-ие) вязкость средство(-а) в целом достаточно использовать в количестве от 0,1 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,1 до 15 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы.

Содержание повышающих вязкость средств при их использовании в качестве компонента (б) в предлагаемой в изобретении лекарственной форме предпочтительно должно составлять не менее 5 мг в пересчете на каждую дозированную лекарственную фор