1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина в виде кристаллического сульфата

1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина в виде кристаллического сульфата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине в виде кристаллического, стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата и к способу его получения. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению указанной 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины в виде кристаллического, стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата по отдельности или в комбинации с другими соединениями. Настоящее изобретение также относится к композициям, включающим указанную 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину в виде кристаллического, стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата и инертный носитель, которые применимы в качестве антагониста уротензина II.

1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I, а также способ ее получения в виде свободного основания известны из WO-2004026836. Показано, что 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I является активным антагонистом рецептора уротензина II [Martine Clozel et al., in J. Pharmcol. Exp. Ther., 2004, 311, 204-212].

1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I в виде свободного основания обладает теми недостатками, что она является гигроскопичной, при высокой температуре и высокой влажности меняется ее цвет и при этих условиях она агломерируется в комок. Поэтому указанное соединение формулы I в виде свободного основания непригодно для использования в качестве фармацевтического продукта, поскольку его затруднительно включать в фармацевтические препараты. Кроме того, вследствие указанных выше характеристик крупномасштабное производство и хранение указанного соединения формулы I является затруднительным.

Объектом настоящего изобретения является получение 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в стехиометрически определенной и негигроскопической кристаллической форме, которая обладает улучшенными характеристиками, пригодными для использования в качестве фармацевтического продукта, фармацевтического препарата, крупномасштабного производства и хранения.

Настоящее изобретение относится к 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине формулы I в виде тригидрата сульфата. Сульфат 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I описан в публикации [Martine Clozel et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 2004; DOI: 10.1124/jpet.104.068320], но методика его получения не описана.

Настоящее изобретение также относится к 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине формулы I в виде дигидрата сульфата.

Настоящее изобретение также относится к способу получения 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата, который включает

a) смешивание 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I и органического растворителя и прибавление водного раствора серной кислоты или раствора серной кислоты в смеси воды и органического растворителя и перемешивание смеси; или

b) смешивание 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I и смеси органического растворителя и воды и прибавление водного раствора серной кислоты или раствора серной кислоты в смеси воды и органического растворителя и перемешивание смеси; или

c) прибавление 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде твердого вещества или растворенной в смеси органического растворителя и воды к водному раствору серной кислоты или к раствору серной кислоты в смеси воды и органического растворителя и перемешивание смеси; или

d) прибавление 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде твердого вещества или растворенной в органическом растворителе к водному раствору серной кислоты или к раствору серной кислоты в смеси воды и органического растворителя и перемешивание смеси; или

e) гидратирование обладающего неопределенным составом гидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины путем перемешивания в воде, в смеси воды и органического растворителя или путем воздействия атмосферы, обладающей регулируемой относительной влажностью.

В предпочтительном варианте осуществления этого способа сульфатом 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I является тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины.

Кроме того, настоящее изобретение относится к 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине формулы I в виде стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата, получаемого указанным выше способом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину формулы I в виде стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата, указанного выше, и инертный носитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к солям 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, указанным выше, и к их применению в качестве лекарственных средств.

Вследствие своей способности ингибировать воздействия уротензина II соли 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанные выше, можно применять для лечения заболеваний, которые связаны с усилением сужения сосудов, пролиферацией, или других патологических состояний, связанных с воздействиями уротензина II. Примерами таких заболеваний являются гипертензия, атеросклероз, стенокардия или ишемия миокарда, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, сердечные аритмии, почечная ишемия, хроническое заболевание почек, почечная недостаточность, удар, спазм сосудов головного мозга, ишемия головного мозга, слабоумие, мигрень, субарахноидальное кровоизлияние, диабет, диабетическая артериопатия, диабетическая нефропатия, заболевания соединительных тканей, цирроз, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, отек легких на больших высотах, синдром Рейно, портальная гипертензия, дисфункция щитовидной железы, отек легких, легочная гипертензия и фиброз легких. Их также можно применять для предупреждения рестеноза после баллонной или стентовой ангиопластики, для лечения рака, гипертрофии предстательной железы, эректильной дисфункции, тугоухости, слепоты, хронического бронхита, астмы, грамотрицательной септицемии, шока, серповидно-клеточной анемии, серповидно-клеточного острого синдрома молочной железы, гломерулонефрита, почечной колики, глаукомы, лечения и профилактики осложнений при диабете, осложнений после операции на сосудах или на сердце или после трансплантации органа, осложнений после лечения циклоспорином, боли, токсикомании, шизофрении, болезни Альцгеймера, тревоги, обсессивно-компульсивного поведения, эпилептических припадков, стресса, депрессии, разных типов слабоумия, нервно-мышечных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, а также других заболеваний, связанных с нарушением регуляции уротензина II или рецепторов уротензина II.

Эти композиции можно вводить в энтеральной или пероральной форме, например, в виде таблеток, драже, капсул из желатина, эмульсий, растворов или суспензий, в назальной форме, такой как спреи и аэрозоли, или ректально в форме суппозиториев. Соли 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, как отмечено выше, также можно вводить в виде внутримышечной, парентеральной или внутривенной формы, например в форме растворов для инъекций.

Эти фармацевтические композиции могут содержать соли 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, указанные выше, в комбинации с неорганическими и/или органическими инертными наполнителями, обычными для фармацевтической промышленности, такими как лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или соли этих соединений.

В капсулах из желатина можно использовать растительные масла, воски, жиры, жидкие или полужидкие полиолы и т.п. Для приготовления растворов и сиропов используют, например, воду, полиолы, сахарозу, глюкозу и т.п. Средства для инъекций готовят с использованием, например, воды, полиолов, спиртов, глицерина, растительных масел, лецитина, липосом и т.п. Суппозитории готовят с использованием натуральных или гидрированных масел, восков, жирных кислот (жиров), жидких или полужидких полиолов и т.п.

В дополнение к консервантам композиции могут содержать вещества, повышающие стабильность, вещества, увеличивающие или регулирующие вязкость, вещества, повышающие растворимость, подсластители, красители, вещества, улучшающие вкус, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, антиоксиданты и т.п.

Соли 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, как отмечено выше, также можно применять в комбинации с одним или большим количеством терапевтически полезных веществ, например с α- и β-блокаторами, такими как фентоламин, феноксибензамин, атенолол, пропранолол, тимолол, метопролол, картеолол, карведилол и т.п.; с сосудорасширяющими средствами, такими как гидралазин, миноксидил, диазоксид, флозехинан и т.п.; с антагонистами кальция, такими как дилтиазем, никардипин, нимодипин, верапамил, нифедипин и т.п.; с ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента, такими как цилазаприл, каптоприл, эналаприл, лизиноприл и т.п.; с активаторами кальциевых каналов, такими как пинацидил, хромакалим и т.п.; с антагонистами ангиотензинового рецептора, такими как лосартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, эпросартан, телмисартан и тасосартан и т.п.; с диуретиками, такими как гидрохлортиазид, хлортиазид, ацетоламид, буметанид, фуросемид, метолазон, хлорталидон и т.п.; с симпатолитиками, такими как метилдофа, клонидин, гуанабенз, резерпин и т.п.; с антагонистами эндотелинового рецептора, такими как босертан, клазосентан, тезосентан, дарусентан, атрасентан, энрасентан или ситасентан и т.п.; с антигиперлипидемическими средствами, такими как ловастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин, симвастатин и т.п.; и другими терапевтическими средствами, которые используются для лечения высокого артериального давления, сердечно-сосудистого заболевания или других нарушений, описанных выше.

Доза может меняться в широких пределах, но должна быть подобрана в соответствии с конкретным случаем. Обычно доза, вводимая в течение суток в пероральной форме, должна составлять от примерно 3 мг до примерно 3 г, предпочтительно - от примерно 5 мг до примерно 1 г, особенно предпочтительно - от примерно 10 до примерно 300 мг для взрослого человека, обладающего массой тела, равной примерно 70 кг. Дозу предпочтительно следует вводить в виде от 1 до 3 доз одинаковой массы в сутки. Обычно детям вводят меньшие дозы, соответствующие массе тела и возрасту.

Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим аморфные части солей 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, указанных выше.

Термин "степень кристалличности" или "кристаллический" используется для описания кристаллической части материала, не являющейся аморфным материалом, и она определяется, например, по форме линии и фоновой интенсивности на рентгенограмме.

При использовании этих методик степень кристалличности оказывается равной от 90 до 100%. В более предпочтительном варианте осуществления степень кристалличности находится в диапазоне от 92 до 100%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления степень кристалличности находится в диапазоне от 95 до 100%.

Термин "органические растворители" при использовании в настоящем изобретении означает растворители или смеси растворителей, таких как C₁-C₄-алканолы (СН₃ОН, С₂Н₅OН, н-С₃Н₇OН, I-С₃Н₇OН, н-С₄Н₉OН, i-C₄H₉OH, t-С₄Н₉OН), кетоны (ацетон, этилметилкетон, метилизобутилкетон), простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метил-трет-бутиловый эфир) или ацетонитрил. Предпочтительными "органическими растворителями" являются СН₃ОН, С₂Н₅OН, н-С₃Н₇OН, i-С₃Н₇OН и ацетон. Наиболее предпочтительными "органическими растворителями" являются СН₃ОН, С₂Н₅OН, i-С₃Н₇OН и ацетон.

Термин "раствор серной кислоты" при использовании в настоящем изобретении означает растворы серной кислоты в воде или растворы серной кислоты в смеси воды и органического растворителя, предпочтительно водные растворы. Растворы серной кислоты обладают концентрациями в диапазоне от 0,01 до 10 моль/л, более предпочтительно - концентрациями в диапазоне от 0,1 до 5 моль/л, наиболее предпочтительно - концентрациями в диапазоне от 0,2 до 2 моль/л.

Термин "стехиометрически определенная кристаллическая форма" при использовании в настоящем изобретении означает кристаллические соединения, описанные выше, которые содержат 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину формулы I, серную кислоту и воду в определенном молекулярном отношении X:Y:Z, где Х и Y равны 1 и Z обозначает число, равное от 0 до 4. В более предпочтительном варианте осуществления Z обозначает число, равное от 0 до 3. В наиболее предпочтительном варианте осуществления Z обозначает число, равное 2 или 3.

Приведенное выше общее описание настоящего изобретения будет дополнительно проиллюстрировано с помощью ряда неограничивающих примеров.

Примеры, соответствующие настоящему изобретению

Перечень аббревиатур:

ДСП - динамическая сорбция пара

ВВ - условия высокого вакуума

мин - минуты

OВ - относительная влажность

КТ - комнатная температура

РГГ - порошковая рентгенография, рентгенограмма.

Рентгенограммы (РГГ) снимали на приборе Bruker D5000, с использованием излучения Сu-К_альфа (1,5418 Ǻ), генератора 40 кВ - 30 мА, в диапазоне от 3 до 40° (2-тета). ДСП исследовали с помощью гравиметрических измерений (10-30 мг образца) при заданной температуре при регулируемой относительной влажности. Измерения проводили с помощью SMS (Surface Measurement Sytems) DVS 1000. Сначала образец сушили (0% OВ) в токе сухого азота при температуре проведения эксперимента. Затем образец подвергали циклическому воздействию атмосферы с разной относительной влажностью (OВ) (обычно при ступенчатом повышении, например, 20, 40, 60 80% OВ и при таком же ступенчатом снижении до 0% OВ). Длительность каждой стадии воздействия OВ была достаточной для установления равновесной массы.

Пример 1

Тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины

1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину (1 экв.) растворяют в этаноле при концентрации, равной 25 мас./мас.%, и смесь нагревают при 50°С. Прибавляют водный раствор серной кислоты (1М, 1,1 экв.). Кристаллизацию необязательно инициируют мокрой затравкой соединения примера 1 (0,5%). Суспензию охлаждают до 0°С при скорости охлаждения, равной 15°С/ч, и выдерживают при этой температуре не менее 1 ч, а затем отфильтровывают и промывают водным раствором этанола (50 мас.%/мас.). Твердое вещество сушат при 30°С в потоке влажного азота (50% OВ) и получают искомое соединение чистотой 97,7% с выходом примерно 90%.

Рентгенограмма (РГГ) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 1.

На фиг.1 приведена РГГ соединения, описанного в примере 1. В таблице 1 приведены положения пиков и их интенсивности.

При получении этих результатов использовали следующие значения параметров:

Пример 1. Тип: 2-Тета/тета меняются согласованно - Начало: 3,000° - Конец: 40,000° - Шаг: 0,020° - Длительность шага: 1 с - Температура: 25°С (комнатная температура) - Время начала: 2 с - 2-тета: 3,000° - тета: 1,500° - фи: 0,00° DIF - Y: 77,31% - d x by: 1. - WL: 1,54056 - 0-

Таблица 1
Углы 2-тета и интенсивности пиков на рентгенограмме (РГГ) соединения, описанного в примере 1
Угол 2-тета	Значение d	Интенсивность	Интенсивность
[°]	[ангстремы]	[импульсы]	[%]
7,214	12,244	10157	10,3
8,232	10,731	51311	52,2
9,013	9,803	12753	13
10,317	8,567	25230	25,7
10,899	8,111	5260	5,4
11,854	7,46	13398	13,6
12,276	7,204	58045	59,1
12,385	7,141	48973	49,9
13,559	6,525	22869	23,3
13,655	6,479	36267	36,9
13,832	6,397	42274	43
13,924	6,355	67326	68,5
14,267	6,203	15708	16
14,379	6,155	13167	13,4
14,894	5,943	11781	12
15,022	5,893	13629	13,9
15,312	5,782	12705	12,9
15,4	5,749	23092	23,5
15,762	5,618	16170	16,5
16,195	5,468	59851	60,9
16,7	5,304	13660	13,9
17,15	5,166	7580	7,7
17,242	5,139	11781	12
17,322	5,115	15708	16
17,88	4,957	55081	56,1
17,998	4,925	25179	25,6
18,34	4,833	22943	23,4
18,481	4,797	12936	13,2
19,076	4,649	18222	18,6
19,681	4,507	24880	25,3
20,08	4,418	14824	15,1
20,829	4.261	38203	38,9
21,32	4,164	5394	5,5
21,836	4,067	8044	8,2
22,614	3,929	13398	13,6
22,891	3,882	40775	41,5
23,483	3,785	16170	16,5
23,706	3,75	59467	60,5
24,046	3,698	18942	19,3
24,6	3,616	98226	100
25,011	3,557	21021	21,4
25,4	3,504	25257	25,7
25,76	3,456	23231	23,7
25,863	3,442	15246	15,5
26,217	3,396	10395	10,6
26,384	3,375	25209	25,7
27,449	3,247	13110	13,3
28,191	3,163	18423	18,8
29,144	3,062	22638	23
29,305	3,045	32340	32,9
29,9	2,986	12317	12,5
30,08	2,968	9631	9,8
30,56	2,923	19866	20,2
30,997	2,883	20289	20,7
31,155	2,868	12474	12,7
31,809	2,811	6865	7
32,444	2,757	14863	15,1
33,568	2,667	7444	7,6
35,804	2,506	6575	6,7
36,484	2,461	7120	7,2
37,241	2,412	12325	12,5
39,54	2,277	5676	5,8

Следует понимать, что, вследствие небольших изменений условий проведения эксперимента могут наблюдаться небольшие изменения значений 2-тета характеристических пиков на порошковых рентгенограммах.

Информация о кристаллической структуре тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 1:

Формула С₂₅Н₃₈N₄O₉S₁

Кристаллический класс	Моноклинный	Пространственная группа Р 1 21/с 1
а	9,90180 (10)	альфа	90,02
b	11,62120 (10)	бета	92,1147 (5)
с	24,4348 (2)	гамма	90,02

Координаты

S1 5 0,61225 0,30855 0,69926 1,00000 0,02322 0,02464 0,02313 0,00167 0,00063 0,00177

O2 4 0,75650 0,31402 0,71730 1,00000 0,02586 0,03254 0,02979 0,00278-0,00447 0,00256

O3 4 0,58955 0,38261 0,65118 1,00000 0,03122 0,04462 0,03211 0,01219-0,00409 0,00430

O4 4 0,57966 0,18851 0,68588 1,00000 0,03488 0,02929 0,04629 -0,00599 0,00578-0,00161

O5 4 0,52793 0,35026 0,74402 1,00000 0,03548 0,03517 0,03507 -0,00384 0,01084-0,00025

C6 1 1,06055 0,14970 0,64896 1,00000 0,02454 0,02130 0,02257 0,00206 0,00058-0,00056

C7 1 1,12232 0,24424 0,61313 1,00000 0,03172 0,02449 0,02891 0,00194 0,00403-0,00495

C8 1 1,11753 0,21849 0,55275 1,00000 0,02995 0,02402 0,02877 0,00430 0,00426-0,00571

C9 1 1,21317 0,14730 0,52949 1,00000 0,03226 0,02742 0,03788 0,00418 0,00723-0,00204

C10 1 1,20706 0,12488 0,47335 1,00000 0,05040 0,02742 0,04308 -0,00375 0,01655-0,00362

C11 1 1,10561 0,17362 0,44020 1,00000 0,05518 0,03689 0,03007-0,00216 0,00308-0,01324

C12 1 1,01004 0,24365 0,46248 1,00000 0,03887 0,03909 0,03499 0,00696-0,00108-0,00786

C13 1 1,01638 0,26594 0,51861 1,00000 0,03167 0,03385 0,03080 0,00592 0,00465-0,00114

С14 1 1,06064 0,19260 0,70839 1,00000 0,02371 0,02675 0,02450-0,00049-0,00073-0,00262

С15 1 0,99245 0,10870 0,74596 1,00000 0,02345 0,02899 0,02040 0,00092-0,00158 0,00013

N16 3 0,84909 0,08816 0,72582 1,00000 0,02198 0,02239 0,02046 0,00057 0,00103-0,00159

С17 1 0,84692 0,03907 0,66903 1,00000 0,02489 0,02614 0,02038-0,00248 0,00158-0,00282

С18 1 0,91619 0,12027 0,62983 1,00000 0,02443 0,02694 0,02117 0,00136 0,00007-0,00088

С19 1 0,77287 0,01423 0,76410 1,00000 0,02965 0,02321 0,02425 0,00293 0,00416-0,00174

С20 1 0,72630 0,08309 0,81299 1,00000 0,03694 0,02660 0,02164 0,00124 0,00755-0,00374

N21 3 0,65520 0,00988 0,84999 1,00000 0,03150 0,03283 0,01998 0,00113 0,00270-0,00819

С22 1 0,70082-0,00650 0,90231 1,00000 0,02529 0,02356 0,02126-0,00087 0,00274-0,00165

N23 3 0,61239-0,07503 0,93170 1,00000 0,02335 0,02555 0,02022 0,00053 0,00116-0,00338

С24 1 0,62202 -0,09992 0,98648 1,00000 0,02275 0,02173 0,02082-0,00006 0,00294 0,00242

С25 1 0,52400-0,17760 1,00846 1,00000 0,02295 0,02371 0,02385 0,00080 0,00346 0,00286

С26 1 0,53177-0,20051 1,06518 1,00000 0,02457 0,02575 0,02287 0,00108 0,00249 0,00319

N27 3 0,63200-0,14985 1,09755 1,00000 0,02772 0,03166 0,01952 0,00063 0,00208 0,00192

С28 1 0,72600-0,08148 1,07716 1,00000 0,02478 0,03071 0,02230-0,00180 0,00144 0,00249

С29 1 0,72175-0,05396 1,02179 1,00000 0,02536 0,02706 0,02325 0,00002 0,00233-0,00077

С30 1 0,83455-0,03727 1,11567 1,00000 0,03160 0,04595 0,02380-0,00433-0,00394-0,00283

С31 1 0,44021-0,27599 1,08943 1,00000 0,03315 0,03296 0,02721 0,00431 0,00675 0,00116

С32 1 0,34335-0,33018 1,05725 1,00000 0,03354 0,03358 0,03909 0,00468 0,00903-0,00618

С33 1 0,33499-0,30941 1,00057 1,00000 0,03129 0,03472 0,03698 0,00074 0,00063-0,00758

С34 1 0,42228-0,23517 0,97654 1,00000 0,02790 0,02945 0,02830 0,00056 0,00076-0,00283

O35 4 0,80651 0,03300 0,92140 1,00000 0,03090 0,04063 0,02968 0,00500 0,00135-0,01196

O36 4 1,13670 0,04565 0,64500 1,00000 0,02594 0,02489 0,02898 0,00159 0,00165 0,00240

O37 4 0,35801 0,20143 0,79365 1,00000 0,04596 0,05690 0,02594 0,00553 0,00357-0,01359

O38 4 0,62759 0,54632 0,79414 1,00000 0,03006 0,03907 0,05616-0,01265-0,00524 0,00291

O39 4 0,90339 0,32234 0,81772 1,00000 0,05421 0,02870 0,04454-0,00971-0,015120,00371

ДСП 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины тригидрата сульфата, описанного в примере 1

В таблице 2 приведены результаты для двух циклов (относительная влажность 0-85%) при измерении ДСП (40°С) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 1.

Таблица 2
Данные ДСП для соединения, описанного в примере 1
	Целевое значение	Изменение массы (%)
	ОВ (%)	Сорбция	Десорбция	Гистерезис
Цикл 1	0,0	0,00	-0,02
	20,0	9,71	9,97	0,26
	40,0	10,23	10,26	0,03
	60,0	10,42	10,40	-0,02
	85,0	10,68	10,68
Цикл 2	0,0	-0,02	-0,02
	20,0	9,81	9,98	0,17
	40,0	10,26	10,28	0,02
	60,0	10,42	10,42	0,01
	85,0	10,68	10,68

Пример 2

Тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины

К суспензии 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (21,36 кг) в СН₃ОН (178 л) в течение 10 мин прибавляют водный раствор Н₂SO₄ (6 л, 9,91%), прозрачный раствор фильтруют и дополнительное количество водного раствора H₂SO₄ (33,8 л, 1,07 М) прибавляют в течение 45 мин. Раствор охлаждают при -2°С в течение 1,5 ч и перемешивают при температуре от -5 до -9°С в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают охлажденным СН₃ОН (-5°С, 54 л), сушат в токе азота и получают сульфат 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде обладающего неопределенным составом гидрата. Взвесь полученной таким образом соли в Н₂О (16,2% мас./мас.) перемешивают в течение 3 дней при 25°С. Фильтрование и сушка (30°С) в потоке влажного азота (50% ОВ) дают искомое соединение.

Рентгенограмма (РГГ) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 2

На фиг.2 приведена РГГ соединения, описанного в примере 2.

В таблице 3 приведены положения пиков и их интенсивности.

При получении этих результатов использовали следующие значения параметров:

Пример 2. Тип: 2-Тета/тета меняются согласованно - Начало: 3,000° - Конец: 40,000° - Шаг: 0,020° - Длительность шага: 1 с - Температура: 30°С - Время начала: 2 с - 2-тета: 3,000° - тета: 1,500° - фи: 0,00° - Aux1: 0,0 DIF - Y: 77,08% - d x by: 1. - WL: 1,54056 - 0-

Таблица 3
Углы 2-тета и интенсивности полос на рентгенограмме (РГГ) соединения, описанного в примере 2
Угол 2-тета	Значение d	Интенсивность	Интенсивность
[°]	[ангстремы]	[импульсы]	[%]
6,405	13,788	20831	16
8,503	10,39	10816	8,3
8,755	10,092	24436	18,7
8,984	9,835	60489	46,3
9,137	9,671	130592	100
9,461	9,34	26839	20,6
9,784	9,033	24836	19
9,974	8,861	66097	50,6
10,15	8,708	17626	13,5
10,627	8,318	6810	5,2
11,897	7,433	12418	9,5
12,214	7,24	9614	7,4
12,316	7,181	12018	9,2
12,704	6,963	8412	6,4
12,907	6,853	9214	7,1
13,866	6,381	7611	5,8
14,12	6,267	34050	26,1
14,821	5,972	12819	9,8
15,259	5,802	4006	3,1
16,686	5,309	11617	8,9
17,434	5,082	15623	12
17,679	5,013	17225	13,2
17,964	4,934	26439	20,2
18,162	4,88	76112	58,3
18,402	4,817	49272	37,7
18,617	4,762	12018	9,2
19,045	4,656	5208	4
19,983	4,44	16825	12,9
20,09	4,416	34451	26,4
20,371	4,356	13219	10,1
20,717	4,284	32848	25,2
20,822	4,263	50474	38,7
21,105	4,206	30445	23,3
21,41	4,147	20831	16
21,777	4,078	15222	11,7
22,157	4,009	38456	29,4

Угол 2-тета	Значение d	Интенсивность	Интенсивность
[°]	[ангстремы]	[импульсы]	[%]
22,501	3,948	16024	12,3
23,121	3,844	6409	4,9
23,817	3,733	9614	7,4
23,959	3,711	13620	10,4
24,286	3,662	11617	8,9
24,435	3,64	23635	18,1
24,653	3,608	11216	8,6
25,492	3,491	40059	30,7
25,733	3,459	22032	16,9
26,039	3,419	14421	11
26,855	3,317	20029	15,3
27,104	3,287	24035	18,4
27,446	3,247	22032	16,9
27,657	3,223	31646	24,2
27,874	3,198	14822	11,3
28,119	3,171	17225	13,2
28,518	3,127	10415	8
29,444	3,031	7211	5,5
29,722	3,003	16024	12,3
30,224	2,955	14421	11
30,898	2,892	6409	4,9
31,262	2,859	4406	3,4
33,903	2,642	7611	5,8
34,338	2,609	5608	4,3
34,902	2,569	6409	4,9
36,09	2,487	11617	8,9
37,546	2,394	8813	6,7
37,703	2,384	6409	4,9
38,561	2,333	4406	3,4
39,436	2,283	3205	2,5
39,823	2,262	3605	2,8

ДСП тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 2

В таблице 4 приведены результаты для трех циклов (относительная влажность 0-85%) измерений ДСП (25°С) для тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 2.

Таблица 4
Данные ДСП для соединения, описанного в примере 2
	Целевое значение ОВ (%)	Изменение массы (%)
Сорбция	Десорбция	Гистерезис
Цикл 1	0,0	0,00	-0,01
	20,0	11,38	11,94	0,57
	40,0	12,00	12,31	0,32
	60,0	12,41	12,49	0,08
	85,0	12,70	12,70
Цикл 2	0,0	-0,01	0,00
	20,0	11,52	11,95	0,43
	40,0	12,06	12,32	0,25
	60,0	12,41	12,49	0,07
	85,0	12,70	12,70
Цикл 3	0,0	0,00	0,08
	20,0	11,55
	40,0	12,07
	60,0	12,40
	85,0	12,69	12,69

Пример 3

Дигидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины

К суспензии 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (21,36 кг) в СН₃ОН (178 л) в течение 10 мин прибавляют водный раствор Н₂SO₄ (6 л, 9,91%). Прозрачный раствор фильтруют и дополнительное количество водного раствора H₂SO₄ (33,8 л, 1,07 М) прибавляют в течение 45 мин. Раствор охлаждают при -2°С в течение 1,5 ч и перемешивают при температуре от -5 до -9°С в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают охлажденным СН₃ОН (-5°С, 54 л), сушат в токе азота и получают сульфат 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде обладающего неопределенным составом гидрата. Полученную таким образом соль подвергают воздействию влажной атмосферы (>70% ОВ) при 25°С и получают искомое соединение.

Рентгенограмма (РГГ) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 3

На фиг.3 приведена РГГ соединения, описанного в примере 3. В таблице 5 приведены положения пиков и их интенсивности.

При получении этих результатов использовали следующие значения параметров:

Пример 3. Тип: 2-Тета/тета меняются согласованно - Начало: 4,010° - Конец: 40,010° - Шаг: 0,020° - Длительность шага: 1 с - Температура: 25°С (комнатная температура) - Время начала: 0 с - 2-тета: 4,010° DIF - Y: 79,17% - d x by: 1. - WL: 1,54056 - 0-

Таблица 5
Углы 2-тета и интенсивности полос на рентгенограмме (РГГ) соединения, описанного в примере 3
Угол 2-тета	Значение d	Интенсивность	Интенсивность
[°]	[ангстремы]	[импульсы]	[%]
6,466	13,659	7918	5,9
7,197	12,273	3329	2,5
9,166	9,641	133099	100
9,696	9,115	102939	77,3
9,997	8,841	41811	31,4
10,238	8,634	18611	14
10,369	8,524	18712	14,1
11,693	7,562	12558	9,4
12,307	7,186	6910	5,2
12,736	6,945	4590	3,4
12,907	6,854	7313	5,5
13,644	6,485	5195	3,9
14,044	6,301	11600	8,7
14,188	6,237	23906	18
14,554	6,081	65465	49,2
15,449	5,731	3581	2,7
16,309	5,431	6506	4,9
16,621	5,329	10894	8,2
17,364	5,103	39642	29,8
18,164	4,88	100871	75,8
18,368	4,826	72375	54,4
18,949	4,68	47561	35,7
19,247	4,608	59009	44,3
19,48	4,553	110151	82,8
20,09	4,416	34750	26,1
20,451	4,339	38987	29,3
20,8	4,267	58556	44
21,065	4,214	48468	36,4
21,355	4,158	31976	24
22,126	4,014	41155	30,9

Угол 2-тета	Значение d	Интенсивность	Интенсивность
[°]	[ангстремы]	[импульсы]	[%]
22,511	3,947	32682	24,6
22,655	3,922	37574	28,2
23,944	3,713	14425	10,8
24,373	3,649	32430	24,4
25,179	3,534	41962	31,5
25,45	3,497	39340	29,6
25,902	3,437	33287	25
26,859	3,317	53411	40,1
27,16	3,281	55126	41,4
27,365	3,257	63599	47,8
27,702	3,218	42164	31,7
27,991	3,185	24915	18,7
28,521	3,127	21082	15,8
28,834	3,094	16139	12,1
29,448	3,031	16492	12,4
29,623	3,013	22646	17
30,243	2,953	12458	9,4
30,7	2,91	10188	7,7
31,107	2,873	10844	8,1
31,863	2,806	4842	3,6
32,211	2,777	5447	4,1
33,279	2,69	12962	9,7
33,848	2,646	13517	10,2
34,867	2,571	10037	7,5
35,632	2,518	5951	4,5
35,927	2,498	8776	6,6
36,609	2,453	10440	7,8
37,142	2,419	8070	6,1
37,476	2,398	14475	10,9
38,748	2,322	12508	9,4
39,201	2,296	12962	9,7
39,607	2,274	6456	4,9

Пример 4

Тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины

1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину (15,4 кг, 1 экв.) растворяют в этаноле (78 л) и смесь нагревают при 50°С. Водный раствор серной кислоты (1 М, 1,1 экв.) прибавляют в течение 35 мин. Кристаллизацию инициируют мокрой затравкой соединения примера 1 (1%), как это описано ниже. Суспензию охлаждают до 1°С при скорости охлаждения, равной 14°С/ч и выдерживают при этой температуре не менее 11 ч, а затем отфильтровывают и промывают водным раствором этанола (50% мас./мас., 50 л). Твердое вещество сушат при 30°С в потоке влажного азота (33-40% ОВ) и получают искомое соединение чистотой 99,4% с выходом примерно 79%.

Мокрую затравку, использованную в описанной выше методике, получают смешиванием тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (пример 1, 104 г) с насыщенным раствором (421 г) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (пример 1, 73,9 г) в водном растворе этанола (50% мас./мас., 810 г).

Пример 5

Тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины

1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину (1,01 кг, 1 экв.) при перемешивании (200±20 об/мин) растворяют в этаноле (3,05 кг) и смесь нагревают при 50°С. Водный раствор серной кислоты (1 М, 1,1 экв.) прибавляют в течение 20 мин. Кристаллизацию инициируют мокрой затравкой соединения примера 1 (1%), как это описано ниже. Полученную смесь выдерживают при 50°С в течение примерно 15 мин, затем ее охлаждают до 0°С при скорости охлаждения, равной 15°С/ч, и выдерживают при этой температуре в течение не менее 1 ч, а затем отфильтровывают и промывают водным раствором этанола (50% мас./мас., 3 кг). Твердое вещество сушат в кондуктивной сушилке с перемешиванием при температуре 35±3°С в потоке влажного азота (45±5% ОВ), необязательно при перемешивании (максимально 70 об/мин) в случае, если влажность осадка ниже 25%, и получают искомое соединение чистотой 99,8% с выходом примерно 94%.

Мокрую затравку, использованную в описанной выше методике, прибавляют двумя порциями и получают смешиванием тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (пример 1, 6,5 г) с насыщенным раствором (13,9 г для первой порции с добавлением 15,6 г для последующей промывки и второй порции) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (пример 1, 7,0 г) в водном растворе этанола (50% мас./мас., 50,0 г) в течение примерно 2 мин. Первую порцию мокрой затравки готовят не менее чем за 5 мин до использования, чтобы она была надлежащим образом смочена.

1. Кристаллическая 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I в виде сульфата, которая представляет собой тригидрат моносульфата.

2. 1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I в виде сульфата в кристаллической форме по п.1, обладающая порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг.1, где рентгенограмма снята с использованием источника излучения Сu-К_альфа (1,5418 Å).

3. 1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I в виде сульфата в кристаллической форме по п.1, обладающая порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг.2, где рентгенограмма снята с использованием источника излучения Сu-К_а