Система трансдермальной доставки никотина

Система трансдермальной доставки никотина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к системе трансдермальной доставки никотина, которая приклеивается на внешнюю поверхность кожи для обеспечения трансдермального всасывания никотина в организм.

Хорошо известно, что содержащийся в сигаретах никотин очень сильно вовлечен в привычку к курению. Для подавления привычки к курению в качестве способа уменьшения курения было предложено введение никотина в живой организм в иной форме, чем курение, и с ростом в мире настроя против курения были предложены различные способы введения никотина. Такие способы, называемые вспомогательной никотиновой терапией, включают в себя следующие способы.

Один из них представляет собой способ введения никотина, содержащегося в жевательной резинке или лекарственном леденце, в организм через ротовую полость. Согласно такому способу введения никотин всасывается через слизистую оболочку ротовой полости по мере того, как пациенты пережевывают резинку или лекарственный леденец в ротовой полости. Однако в действительности большое количество никотина поглощается со слюной, с помощью которой никотин, в основном, метаболизируется и выводится из крови во время прохождения через печень также как в случае перорального введения обычных лекарственных средств, что не позволяет рассчитывать на высокий эффект. Кроме того, поскольку такой способ представляет собой кратковременный способ введения, необходимо частое применение, и поскольку никотин непосредственно соприкасается с внутренней стенкой рта и пищевода, он вызывает дискомфортные побочные эффекты, такие как неприятный привкус, изжога, тошнота, икота и т.п.

Существует способ, при котором никотинсодержащий раствор помещают в одноразовый пластиковый контейнер или контейнер многоразового применения, который затем вводят в носовое отверстие для непосредственного введения раствора никотина, находящегося в контейнере, через слизистую оболочку носа. Однако такой способ нежелателен с точки зрения гигиены, поскольку контейнер непосредственно контактирует со слизистой оболочкой носа. Кроме того, обращение с контейнером и способ использования затруднительны. Кроме того, поскольку ожидается только кратковременный эффект, необходимо частое введение, как в упомянутом выше способе. В частности, такой способ является проблематичным, поскольку он включает в себя введение контейнера в носовое отверстие, которое делает введение спереди смущающим других и т.п.

В качестве способа, при котором решаются проблемы двух упомянутых выше способов введения, в последние годы осуществлен на практике способ, включающий в себя введение никотина трансдермально с помощью системы трансдермальной доставки никотина (например, в патенте США № 4597961). Способ, при котором применяется система трансдермальной доставки никотина путем одноразового приклеивания, может поддерживать концентрацию никотина в крови на постоянном уровне в течение длительного времени и не имеет дискомфортных побочных эффектов, связанных со способом, включающим в себя введение через ротовую полость. Кроме того, способ непрерывного введения никотина путем трансдермального всасывания предпочтительно используется, поскольку он легок в обращении и т.п. и очень удобен для применения.

Для применения указанных систем трансдермальной доставки никотина разработана программа прекращения курения, согласно которой обычно требуется однодневное приклеивание в течение нескольких недель в соответствие с программой. Несмотря на то, что для постепенного уменьшения суточной дозы никотина размер пластыря изменяется, для окончания программы требуется максимально от 8 до 10 недель. Во время указанного периода пациентам каждый день требуется замена системы трансдермальной доставки никотина.

При таком применении система трансдермальной доставки никотина, в которой для фиксации препарата на коже в качестве адгезива в адгезивном слое применяется традиционный акриловый клей или резиновый клей, связана с такой проблемой как раздражение кожи во время снятия препарата для замены. Кроме того, для удобства способа изготовления препарата в адгезивный слой препарата вводят нетканый материал или бумагу, что делает препарат в целом более толстым и в свою очередь вызывает ощущение шершавости во время применения, обусловленное физическим воздействием, и не обязательно хорошее ощущение во время приклеивания.

Применяемый здесь термин «хорошее ощущение во время приклеивания» означает, что в общем случае приклеиваемый препарат обладает превосходными качествами для фиксации на коже, для создания приятного ощущения и т.п., и что у пациентов нет ощущения инородности рядом с местом приклеивания препарата. Плохое ощущение во время приклеивания означает, что в общем случае приклеиваемый препарат обладает неудовлетворительными качествами для фиксации на коже, для создания приятного ощущения и т.п., и что у пациентов есть ощущение инородности (ощущение шершавости и т.д.) рядом с местом приклеивания препарата.

Несмотря на то, что обычные резиновые клеи хорошо приклеиваются к сухой коже, поскольку обладают низкой гидрофильностью, во время их применения на границе между кожей и клейкой поверхностью накапливается пот, который может приподнимать клей и вызывать отслаивание, тем самым приводя к отставанию препарата во время применения. Кроме того, пот приводит к заполнению пространства, легко вызывая раздражение, и необязательно создает хорошее ощущение во время приклеивания.

В случае полиизобутиленового (PIB) клея, который представляет собой типичный резиновый клей, существует доступный способ, включающий в себя смешение компонента, имеющего высокую молекулярную массу, и компонента, имеющего низкую молекулярную массу, для придания хорошей адгезивности и когезии по отношению к коже человека (например, JP-B-3035346). Однако для достижения хорошей адгезии по отношению к коже иногда необходимо пожертвовать когезией, и если адгезивность считается предпочтительной, возникает проблема, связанная с тем, что вследствие пониженной когезии клей вытекает по краям препарата во время хранения, тем самым приводя к текучести в холодном состоянии (текучести при низкой температуре). Текучесть в холодном состоянии создает трудности при извлечении препарата из упаковочного материала вследствие соединения клея с упаковочным материалом. В частности, в системе трансдермальной доставки никотина заметно выражено упомянутое выше явление текучести в холодном состоянии, поскольку никотин обладает сильным пластифицирующим действием в отношении клея.

Как упомянуто выше, система трансдермальной доставки никотина с адгезивным слоем, обладающая хорошей адгезивностью и когезией, неизвестна.

С точки зрения упомянутой выше ситуации, на сегодняшний день считается, что для применения системы трансдермальной доставки никотина желательно менять место приклеивания каждый раз при замене препарата, тем самым предупреждая раздражение кожи во время применения. Однако, поскольку препарат заменяют на новый, нельзя не учитывать воздействие при снятии препарата.

Следовательно, требуется усовершенствование системы трансдермальной доставки никотина с целью получения системы с высокой адгезивностью и когезией и одновременно дающей низкое раздражение кожи во время снятия системы и хорошее ощущение во время приклеивания.

Кроме того, поскольку никотин представляет собой высоколетучее и высокотоксичное лекарственное средство, известны способы изготовления различных систем трансдермальной доставки никотина, учитывающие такие свойства. Известен способ, включающий в себя поглощение высоколетучего соединения никотина материалом, обладающим абсорбционными свойствами, таким как нетканый материал, и прослаивание материала адгезивными слоями (например, JP-B-2708391). Согласно такому способу изготовления нетканый материал помещают между адгезивными слоями. Поскольку нетканый материал представляет собой элемент, применяемый для удобства осуществления стадии, который при этом не имеет функции препарата, препарат приобретает толщину, соизмеримую с нетканым материалом, помещенным между адгезивными слоями, что в свою очередь лишает получаемый препарат приятного ощущения и оказывает отрицательное влияние на ощущение во время приклеивания.

Кроме того, известен способ изготовления, который включает в себя получение раствора адгезивного покрытия путем растворения силиконового клея в растворителе с низкой точкой кипения, таком как гексан и т.п., и нанесение раствора при низкой температуре для уменьшения улетучивания никотина насколько возможно (например, JP-A-2002-531488). Однако низкотемпературное покрытие согласно такому способу не может полностью решить проблему улетучивания никотина, и для достижения необходимого количества никотина требуется операция по внесению дополнительного количества. Кроме того, способ изготовления является слишком сложным, что обусловлено специальным устройством для осуществления способа, а получаемый препарат для трансдермального всасывания имеет недостаточную адгезивность.

Задача настоящего изобретения состоит в получении системы трансдермальной доставки никотина с хорошей адгезивностью и когезией, одновременно соответствующей требованию низкого раздражения кожи во время снятия и создания приятного ощущения во время приклеивания.

Авторы настоящего изобретения, пытаясь решить упомянутые выше проблемы, провели тщательные исследования и обнаружили, что применение в качестве системы трансдермальной доставки никотина сшитого адгезивного слоя, содержащего никотин в форме свободного основания и жидкий ингредиент, совместимый с этим адгезивом, в упомянутом ниже конкретном соотношении позволяет получить хорошую адгезивность и когезию и одновременно достичь низкого раздражения кожи и создания приятного ощущения во время приклеивания, что привело к завершению настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает следующее.

(1) Систему трансдермальной доставки никотина с адгезивным слоем, содержащим никотин в форме свободного основания и жидкий ингредиент, совместимый с этим адгезивом, в которой адгезивный слой является сшитым, а жидкий ингредиент содержится в пропорции 20-75 вес. частей на 100 вес. частей адгезивного слоя в целом.

(2) Систему трансдермальной доставки никотина по упомянутому выше п.(1), в которой упомянутый выше жидкий ингредиент представляет собой сложный алкиловый эфир жирной кислоты и/или сложный глицериновый эфир жирной кислоты.

(3) Систему трансдермальной доставки никотина по упомянутому выше п.(1) или (2), в которой упомянутый выше жидкий ингредиент содержится в пропорции 20-60 вес. частей на 100 вес. частей адгезивного слоя в целом.

4) Систему трансдермальной доставки никотина по упомянутому выше п.(1) или (3), в которой упомянутый выше жидкий ингредиент представляет собой изопропилмиристат и/или каприловый/каприновый триглицерид.

(5) Систему трансдермальной доставки никотина по любому из упомянутых выше п.п.(1)-(4), в которой клей, содержащийся в адгезивном слое, представляет собой акриловый клей.

(6) Систему трансдермальной доставки никотина по упомянутому выше п.(5), в которой акриловый клей содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты и виниловый мономер с функциональной группой, способной участвовать в реакции сшивания, при массовом отношении 40-99,9: 0,1-10.

(7) Систему трансдермальной доставки никотина по упомянутому выше п.(6), в которой сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты представляет собой 2-этилгексилакрилат, а виниловый мономер с функциональной группой, способной участвовать в реакции сшивания, представляет собой акриловую кислоту и/или 2-гидроксиэтилакрилат.

(8) Систему трансдермальной доставки никотина по любому из упомянутых выше п.п.(1)-(7), в которой адгезивный слой содержит никотин в форме свободного основания в пропорции 1-40 мас.%.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости змеиной кожи выползка (поток) в экспериментальном примере 3 с применением препаратов по примерам 1-5 и контрольного образца.

На фиг.2 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости змеиной кожи выползка (поток) в экспериментальном примере 3 с применением препаратов по примерам 6-10 и контрольного образца.

На фиг.3 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости змеиной кожи выползка (суммарное количество проникающего лекарственного средства) в экспериментальном примере 3 с применением препаратов по примерам 1-5 и контрольного образца.

На фиг.4 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости змеиной кожи выползка (суммарное количество проникающего лекарственного средства) в экспериментальном примере 3 с применением препаратов по примерам 6-10 и контрольного образца.

На фиг.5 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (поток) в экспериментальном примере 4 с применением препаратов по примерам 11-14 и контрольного образца.

На фиг.6 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (суммарное количество проникающего лекарственного средства) в экспериментальном примере 4 с применением препаратов по примерам 11-14 и контрольного образца.

На фиг.7 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (поток) в экспериментальном примере 5 с применением препаратов по примерам 15-17 и контрольного образца.

На фиг.8 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (суммарное количество проникающего лекарственного средства) в экспериментальном примере 5 с применением препаратов по примерам 15-17 и контрольного образца.

На фиг.9 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (поток) в экспериментальном примере 6 с применением препаратов по примеру 18 и контрольного образца.

На фиг.10 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (поток) в экспериментальном примере 6 с применением препаратов по примерам 19-22.

На фиг.11 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (суммарное количество проникающего лекарственного средства) в экспериментальном примере 6 с применением препаратов по примерам 19-22.

Эффекты изобретения

Поскольку система трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению содержит в адгезивном слое никотин в форме свободного основания и жидкий ингредиент, совместимый с этим адгезивом, в конкретном диапазоне концентраций, и адгезивный слой подвергается сшиванию, ей присуща хорошая адгезивность и когезия, превосходная фиксация и приятное ощущение во время применения, а также меньшее раздражение кожи во время снятия препарата. Следовательно, препарат можно удобно применять в течение длительного времени с ежедневной заменой препарата.

Система трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению обычно содержит в адгезивном слое никотин в форме свободного основания и жидкий ингредиент, совместимый с этим адгезивом в адгезивном слое, где адгезивный слой является сшитым, а жидкий ингредиент содержится в пропорции 20-75 вес. частей на 100 вес. частей адгезивного слоя в целом.

В настоящем изобретении применяется никотин в форме свободного основания (то есть в виде свободной формы никотина без образования соли), поскольку он обладает высокой трансдермальной всасываемостью, находится в жидком состоянии при температуре окружающей среды и может наноситься непосредственно. Несмотря на то, что содержание никотина в форме свободного основания можно соответствующим образом определить в соответствии с целью введения, обычно он содержится в адгезивном слое в пропорции приблизительно 1-40 мас.%, предпочтительно 5-30 мас.%. Когда содержание составляет менее 1 мас.%, нельзя ожидать высвобождения никотина в эффективном для лечения количестве; когда содержание превышает 40 мас.%, лечебный эффект может быть ограничен и можно понести экономический ущерб.

В настоящем изобретении адгезивный слой содержит жидкий ингредиент, совместимый с этим адгезивом в адгезивном слое. Добавление жидкого ингредиента направлено на обеспечение приятного ощущения путем пластификации клея и уменьшения боли и раздражения кожи, вызванного приклеиванием к коже во время снятия системы трансдермальной доставки никотина с кожи. Следовательно, жидкий ингредиент специально не ограничивается при условии, что он совместим с этим адгезивом и обладает пластифицирующим действием, и для улучшения трансдермальной всасываемости никотина в форме свободного основания предпочтительно применяется жидкий ингредиент, обладающий активностью, промотирующей всасывание. В качестве жидкого ингредиента можно упомянуть, например, жиры и масла, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и т.п.; органические растворители, такие как диметилдецилсульфоксид, метилоктилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, метилпирролидон, додецилпирролидон и т.п.; жидкие поверхностно-активные вещества; диизопропиладипинат, сложный (ди)эфир фталевой кислоты (например, диизононилфталат, ди-(2-этилгексил)фталат и т.п.), пластификаторы, такие как диэтилсебацат и т.п.; углеводороды, такие как жидкий парафин; сложные эфиры жирных кислот, такие как сложный алкиловый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир спирта, в котором алкильный фрагмент представляет собой линейный алкил, алкил с разветвленной цепью или циклический алкил, содержащий от 1 до 13 атомов углерода, с насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода и т.п., в частности этилолеат, изопропилпальмитат, октилпальмитат, изопропилмиристат, изотридецилмиристат, этиллаурат и т.п.), сложный глицериновый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир глицерина и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 16 атомов углерода и т.п., в частности, каприловый/каприновый триглицерид и т.п.), сложный пропиленгликолевый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир пропиленгликоля и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 16 атомов углерода, и т.п., в частности дикаприлат пропиленгликоля и т.п.), сложный алкиловый эфир пирролидонкарбоновой кислоты и т.п.; сложный алкиловый эфир дикарбоновой кислоты алифатического ряда (например, сложный эфир спирта, в котором алкильный фрагмент представляет собой линейный алкил, алкил с разветвленной цепью или циклический алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной дикарбоновой кислоты алифатического ряда, содержащей от 6 до 16 атомов углерода, и т.п., в частности диизопропиладипинат, диэтилсебацат и т.п.); силиконовое масло; этоксилированный стеариловый спирт и т.п. Один или более видов из перечисленного применяется в сочетании. Из упомянутого выше предпочтительными являются представленные в качестве примера сложный алкиловый эфир жирной кислоты, сложный глицериновый эфир жирной кислоты, сложный пропиленгликолевый эфир жирной кислоты и сложный алкиловый эфир дикарбоновой кислоты алифатического ряда, и особенно предпочтительными являются сложный алкиловый эфир жирной кислоты и сложный глицериновый эфир жирной кислоты, особенно с точки зрения низкого раздражения кожи, безвредности и легкой доступности. Более конкретно, особенно предпочтительными являются диизопропилмиристат, каприловый/каприновый триглицерид, изопропилпальмитат, диэтилсебацат и дикаприлат пропиленгликоля, и более предпочтительными являются изопропилмиристат и каприловый/каприновый триглицерид.

Каприловый/каприновый триглицерид представляет собой сложный триэфир каприловой кислоты, каприновой кислоты и глицерина. В настоящем изобретении несмотря на то, что отношение каприловой кислоты к каприновой кислоте специально не ограничивается, обычно отношение каприловая кислота:каприновая кислота составляет приблизительно от 5:5 до приблизительно 9:1 (в массовом отношении). Каприловый/каприновый триглицерид может представлять собой коммерчески доступный продукт (например, Coconad MT (производимый корпорацией Kao Corporation) и т.п.).

В качестве жидкого ингредиента предпочтительным является сложный алкиловый эфир жирной кислоты, в частности изопропилмиристат, особенно исходя из аспекта хорошей трансдермальной всасываемости. В частности, исходя из аспекта хорошего приклеивания, предпочтительным является сложный глицериновый эфир жирной кислоты, особенно каприловый/каприновый триглицерид. В частности, можно обеспечить хорошее приклеивание и надлежащую трансдермальную всасываемость, которая не слишком высокая или слишком низкая, например, в упомянутой выше программе прекращения курения (особенно, в программе с применением приклеивания один раз в день), в результате которой с помощью одноразового приклеивания можно поддерживать концентрацию никотина в крови на постоянном уровне в течение длительного времени. Исходя из такого аспекта, предпочтительной является система, содержащая совместное присутствие изопропилмиристата и каприлового/капринового триглицерида.

Несмотря на то, что относительное содержание изопропилмиристата и каприлового/капринового триглицерида при их совместном присутствии специально не ограничивается, исходя из аспекта обеспечения надлежащей трансдермальной всасываемости и хорошего приклеивания, в частности, отношение изопропилмиристат: каприловый/каприновый триглицерид приблизительно составляет 1:8-2:1 (в массовом отношении).

Концентрация в смеси (относительное содержание) жидкого ингредиента составляет 20-75 вес. частей, предпочтительно 20-60 вес. частей на 100 вес. частей адгезивного слоя в целом, и исходя из аспекта низкого раздражения кожи она составляет, в частности, предпочтительно 25-55 вес. частей, и более предпочтительно 30-50 вес. частей на 100 вес. частей адгезивного слоя в целом. Когда относительное содержание жидкого ингредиента составляет менее 20 вес. частей, сила адгезии становится слишком сильной и при снятии препарата с поверхности кожи легко возникает раздражение кожи. Когда относительное содержание жидкого ингредиента превышает 75 вес. частей, сила адгезии становится слишком слабой, что с высокой вероятностью приводит к отставанию препарата от поверхности кожи во время применения.

Клей, применяемый в настоящем изобретении для образования адгезивного слоя, специально не ограничивается при условии, что его можно подвергать сшиванию, и что он может представлять собой, например, резино-полимерные материалы, такие как силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, стиролбутадиеновый каучук, стирол-изопрен-стирольный блоксополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блоксополимерный каучук и т.п., винилполимерные материалы, такие как поливиниловый спирт, простой поливинилалкиловый эфир, поливинилацетат и т.п., а в качестве основного компонента можно упомянуть упоминаемый ниже акриловый клей, содержащий сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты. В качестве клея, применяемого в настоящем изобретении, предпочтительно применяется акриловый клей (в частности, акриловый клей, содержащий в качестве основного компонента сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты).

Сшивание проводят путем химического сшивания, сшивания под действием физических факторов и т.п. Из указанного в качестве сшивания под действием физических факторов предпочтительным является сшивание при облучении электронным пучком или УФ-облучением, или в качестве химического сшивания предпочтительным является сшивание с добавлением сшивающего агента. Кроме того, упомянутый выше клей предпочтительно содержит функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания, такую как гидроксильная группа, карбоксильная группа, винильная группа и т.п.

Конкретные примеры клея, содержащего функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания, приведены ниже. Например, клей сшивают обычным способом, включающим в себя во время синтеза полимера, применяемого в качестве клея, сополимеризацию мономеров с гидроксильной группой, таких как гидроксиэтил(мет)акрилат и т.п., или мономеров с карбоксильной группой, таких как акриловая кислота, малеиновая кислота и т.п., взаимодействующих со сшивающим агентом, или введение реакционной точки для сшивания при облучении, или добавление мономера с двумя или более винильными группами, такого как дивинилбензол, диметакрилат этиленгликоля и т.п., и сополимеризацию мономера и других мономеров, тем самым вызывая сшивание во время реакции сополимеризации между молекулами или внутри молекул и т.п.

В качестве клея, содержащего функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания, предпочтительным является акриловый клей, содержащий функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания, поскольку легко можно проводить сшивание.

В качестве конкретного примера клея, содержащего функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания, в дальнейшем подробно описывается акриловый клей, содержащий функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания.

Исходя из аспекта легкости сшивания, в качестве такого акрилового клея предпочтительно применять сополимерную композицию, содержащую в качестве основного компонента сополимер сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты, в качестве второго мономерного компонента - виниловый мономер с функциональной группой, способной участвовать в реакции сшивания, и если необходимо, содержащей третий мономерный компонент.

В качестве примеров сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты можно упомянуть сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил и т.д.) и т.п., отдавая предпочтение сложному алкиловому эфиру (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 4 до 18 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил и т.п.). Указанные сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты можно применять при сочетании одного или более их видов.

Чтобы обеспечить адгезивность при температуре окружающей среды, более предпочтительным является мономер, который снижает температуру перехода полимера в стеклообразное состояние. Таким образом, более предпочтительным является сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 4 до 18 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил и т.п., предпочтительно, бутил, 2-этилгексил, циклогексил, особенно предпочтительно 2-этилгексил). В частности, более предпочтительным является бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат и т.п., и наиболее предпочтительным является 2-этилгексилакрилат.

В качестве второго мономерного компонента применяют виниловый мономер с функциональной группой, способной участвовать в реакции сшивания. В качестве примеров функциональной группы, способной участвовать в реакции сшивания, можно упомянуть гидроксильную группу, карбоксильную группу, винильную группу и т.п., отдавая предпочтение гидроксильной группе и карбоксильной группе. В качестве винилового мономера с функциональной группой, способной участвовать в реакции сшивания, в частности, можно упомянуть гидроксиэтил(мет)акрилат, гидроксипропил(мет)акрилат, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, метаконовую кислоту, цитраконовую кислоту, глутаконовую кислоту и т.п. Исходя из аспекта легкой доступности предпочтительными являются акриловая кислота, метакриловая кислота и гидроксиэтилакрилат (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат). Указанные вторые мономерные компоненты можно применять при сочетании одного или более их видов.

Третий мономерный компонент можно применять для регулирования когезии адгезивного слоя, регулирования растворимости/высвобождения никотина в форме свободного основания. В качестве третьего мономерного компонента можно упомянуть, например, сложные виниловые эфиры, такие как винилацетат, винилпропионат и т.п.; простые виниловые эфиры, такие как простой метилвиниловый эфир, простой этилвиниловый эфир и т.п.; виниламиды, такие как N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и т.п.; мономеры, содержащие алкоксильную группу, такие как сложный метоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, сложный этоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты и т.п.; мономеры, содержащие гидроксильную группу, такие как гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и т.п. (не рассматривая их в качестве точки сшивания, так как они применяются в качестве третьего мономерного компонента); мономеры, содержащие амидогруппу, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид и т.п.; виниловые мономеры, такие как стирол, винилпиридин, винилимидазол, винилморфолин и т.п. Указанные третьи мономерные компоненты можно применять при сочетании одного или более их видов.

Акриловый клей предпочтительно получают сополимеризацией сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты и второго мономера (винилового мономера с функциональной группой, способной участвовать в реакции сшивания) при массовом отношении сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты: второй мономер, равном 40-99,9:0,1-10.

Когда необходимо присутствие третьего мономерного компонента, акриловый клей предпочтительно получают сополимеризацией при добавлении сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты, второго мономера и третьего мономера при массовом отношении сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты:второй мономер:третий мономер, равном 40-99,9:0,1-10:0-50, более предпочтительно при массовом отношении, равном 60-95:3-5:15-30.

Реакция полимеризации специально не ограничивается и может проводиться согласно известному по существу способу. Например, можно упомянуть способ, включающий в себя реакцию упомянутого выше мономера при добавлении инициатора полимеризации (например, перекиси бензоила, азобисизобутиронитрила и т.п.) в растворителе (например, этилацетате и т.п.) при 50-70°C в течение 5-48 часов.

В настоящем изобретении в качестве сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты предпочтительно применяется 2-этилгексилакрилат в сочетании с акриловой кислотой и/или 2-гидроксиэтилакрилатом в качестве второго мономера.

В настоящем изобретении смесь упомянутого выше клея и жидкого ингредиента подвергают сшиванию, чтобы обеспечить надлежащую когезию при нанесении на кожу человека. Сшивание можно проводить путем химического сшивания с применением сшивающего агента, путем сшивания под действием физических факторов с применением облучения электронным пучком (например, γ-лучами), УФ-облучения и т.п. Сшивание можно проводить согласно способу, обычно используемому в соответствующей области техники.

В качестве сшивающего агента, который можно применять для химического сшивания, можно упомянуть изоцианатные соединения (например, Coronate HL (название продукта, производимого корпорацией Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.) и т.п.), хелатные соединения металлов (например, хелатные соединения металлов, получаемые из титана, циркония, цинка или алюминия, в частности, этилацетоацетат/диизопропилат алюминия (например, ALCH (название продукта производства корпорации Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) и т.п.)), органический пероксид, эпоксисоединение, меламиновую смолу, алкоголят металла и т.п. Исходя из аспекта реакционной способности и свойств, связанных с эксплуатацией, предпочтительными являются изоцианатные соединения (например, Coronate HL (название продукта, производимого корпорацией Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.) и т.п.); хелатное соединение металла, получаемое из титана, циркония, цинка или алюминия, в частности этилацетоацетат/диизопропилат алюминия (например, ALCH (название продукта производства корпорации Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) и т.п.). Указанные сшивающие агенты не вызывают загустения раствора вплоть до нанесения покрытия и сушки и имеют превосходные качества по технологичности.

Содержание сшивающего агента составляет приблизительно 0,01-5 вес. частей на 100 вес. частей клея. Когда содержание составляет менее 0,01 вес. частей, может присутствовать слишком мало точек сшивания, нельзя обеспечить достаточную когезию адгезивного слоя, остается остаток клея и может быть выражено сильное раздражение кожи, обусловленное когезионным разрушением поверхности кожи при снятии. Когда содержание составляет более 5 вес. частей, когезия становится высокой, однако нельзя достичь достаточного прилипания к коже, что вызывает возможность раздражения кожи и разложение никотина в форме свободного основания, обусловленные оставшимся непрореагировавшим инициатором.

После добавления сшивающего агента можно проводить химическое сшивание при нагревании до температуры, не меньшей, чем температура реакции сшивания. Температуру нагревания можно соответствующим образом определить в соответствии с видом сшивающего агента. Поскольку стадию изготовления можно упростить, если реакцию сшивания осуществлять параллельно с сушкой при нагревании во время стадии сушки, температура нагревания составляет предпочтительно от 50°C до 140°C, более предпочтительно от 60°C до 100°C. Время нагревания предпочтительно составляет от одного дня до одной недели, более предпочтительно от одного дня до трех дней.

Толщина адгезивного слоя в системе трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению специально не ограничивается, однако обычно составляет 40-300 мкм, предпочтительно 50-200 мкм.

Система трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению обычно содержит подложку, адгезивный слой и покровную пленку. То есть система трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению имеет структуру, где упомянутый выше адгезивный слой ламинируется на подложку, и клейкую поверхность адгезивного слоя (поверхность адгезивного слоя по другую сторону от того места, где ламинируют подложку) предпочтительно защищают нанесением покровной пленки вплоть до непосредственного применения. Кроме того, на подложку можно наносить средство для покрытия ее с обратной стороны, такое как силикон, фторсодержащий полимер, воск и т.п., чтобы образовывать рулон без применения покровной пленки.

Несмотря на то, что подложка специально не ограничивается и можно применять любую известную подложку, содержащийся в адгезивном слое никотин в форме свободного основания предпочтительно не должен просачиваться (теряться) через обратную сторону подложки, приводя к его низкому содержанию. Соответственно, подложку предпочтительно изготавливают из материала, не пропускающего никотин в форме свободного основания. В частности, можно применять одинарную пленку из сложного полиэфира, нейлона, сарана, полиэтилена, полипропилена, сополимера этилена-винилацетата, поливинилхлорида, сополимера этилена-этилакрилата, политетрафторэтилена, металлической фольги, полиэтилентерефталата и т.п., ламинированную пленку, в которой ламинированы один или более видов пленки, и т.п. Чтобы улучшить адгезию (характеристику сцепления) между подложкой и адгезивным слоем, подложка, среди других, предпочтительно представляет собой ламинированный лист из непористого листа, изготовленного из упомянутого выше материала,