2,4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы
Иллюстрации
Показать все
Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназы фокальной адгезии (FАК), протеинтирозинкиназы ZAP-70, рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), тирозинкиназной активности анапластической лимфомы (ALK) и слитого белка NPM-ALK. В формуле (I)
R0, R1 и R2 независимо обозначают водород, С1-С8алкил, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, С1-С8алкоксигруппу, С1-С8алкилсульфинил, С1-С8алкилсульфонил, С5-С10арилсульфонил, галоген, карбамоил, сульфамоил и т.д.; R3 обозначает С1-С8алкилсульфинил, С1-С8алкилсульфонил, С5-С10арилсульфонил, карбамоил или сульфамоил; R4 обозначает водород или С1-С8алкил; R5 обозначает хлор или бром; R6 обозначает водород; R7, R8, R9 и R10 независимо обозначают С1-С8алкил, С5-С10арил, возможно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где заместители выбирают из С1-С8алкила, гидрокси, гидрокси-С1-С8алкила, С1-С8алкоксиС1-С8алкила, циано, оксо, С1-С8алкиламино, диС1-С8алкиламино, карбамоила, С1-С8алкилкарбонила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и О, который является возможно замещенным С1-С8алкилом; С1-С8алкоксигруппу, галоген-С1-С8алкоксигруппу и т.д.; А обозначает С. Изобретение относится также к фармацевтической композиции и к применению соединений формулы (I) для приготовления лекарственного средства. 5 н. и 10 з.п. ф-лы.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы I в которой каждый R0, R1 и R2 независимо обозначают водород, С1-С8алкил, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом, С1-С8алкоксигруппу, С1-С8алкилсульфинил, С1-С8алкилсульфонил, С5-С10арилсульфонил, галоген, карбоксигруппу, карбамоил, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом, сульфамоил, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом или галогенС1-С8алкилом;R3 обозначает С1-С8алкилсульфинил, С1-С8алкилсульфонил, С5-С10арилсульфонил, карбамоил, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом или сульфамоил, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом или галогенС1-С8алкилом;R4 обозначает водород или С1-С8алкил;R5 обозначает хлор или бром;R6 обозначает водород; икаждый R7, R8, R9 и R10 независимо обозначают С1-С8алкил, С5-С10арил, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом или С1-С8алкокси, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где заместители выбирают из С1-С8алкила, гидрокси, гидрокси-С1-С8алкила, С1-С8алкоксиС1-С8алкила, циано, оксо, С1-С8алкиламино, диС1-С8алкиламино, карбамоила, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом, С1-С8алкилкарбамоилС1-С8алкила, С1-С8алкилкарбониламино, С1-С8алкилкарбонила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и О, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом; С1-С8алкоксигруппу, 2-метоксиэтокси, галогенС1-С8алкоксигруппу, С5-С10арилС1-С8алкокси, который является незамещенньш или замещенным С1-С8алкилом или С1-С8алкилкарбонилом, 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклилокси, который является незамещенным или замещенным C1-C8алкилом или ацетилом, амино, метиламино, диметиламино, пропиламино, гидроксиэтилметиламино, ди(гидроксиэтил)амино, диметиламиноэтиламино, галоген, карбокси, С1-С8алкоксикарбонил, карбамоил, который является незамещенным или замещенным циклогексилом, или нитрогруппу; где R7, R8 и R9 независимо друг от друга также могут обозначать водород;или R7 и R8, R8 и R9 и/или R9 и R10 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, которое является незамещенным или замещенным С1-С8алкалом, С1-С8алкоксигруппой, галогенС1-С8алкилом, гидрокси, амино, галогеном;А обозначает С;и его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы I по п.1, гдекаждый R0 или R2 независимо обозначают водород, пиперазин, N-метилпиперазин;R1 обозначает водород, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин;R3 обозначает сульфамоил, метилсульфамоил или пропилсульфамоил;R4 обозначает водород;R5 обозначает хлор или бром;R6 обозначает водород; икаждый R7 и R9 независимо обозначают водород, С1-С8алкил, С5-С10арил, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом или галогенС1-С8алкилом, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где заместители выбирают из С1-С8алкила, гидрокси, гидроксиС1-С8алкила, C1-C8алкокси-C1-С8алкила, циано, оксо, С1-С8алкиламино, диС1-С8алкиламино, карбамоила, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом, С1-С8алкилкарбамоилС1-С8алкила, С1-С8алкилкарбониламино, С1-С8алкилкарбонила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и О, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом; C1-C8алкоксигруппу, амино, метиламино, диметиламино, пропиламино, гидроксиэтилметиламино, ди(гидроксиэтил)амино, диметиламиноэтиламино, галоген или карбамоил, который является незамещенным или замещенным циклогексилом;R8 обозначает водород, С1-С8алкил, С5-С10арил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где заместители выбирают из С1-С8алкила, гидрокси, гидроксиС1-С8алкила, С1-С8алкокси-С1-С8алкила, циано, оксо, С1-С8алкиламино, диС1-С8алкиламино, карбамоила, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом, С1-С8алкилкарбамоилС1-С8алкила, С1-С8алкилкарбониламино, С1-С8алкилкарбонила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и О, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом; С1-С8алкоксигруппу, галогенС1-С8алкоксигруппу, 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклилокси, который является незамещенным или замещенным С1-С8алкилом, амино, метиламино, диметиламино, пропиламино, гидроксиэтилметиламино, ди(гидроксиэтил)амино, диметиламиноэтиламино, галоген или нитрогруппу; иR10 обозначает С1-С8алкил, C1-C8алкоксигруппу, амино, метиламино, диметиламино, пропиламино, гидроксиэтилметиламино, ди(гидроксиэтил)амино, диметиламиноэтиламино или галоген; иликаждая пара соседних заместителей R7 и R8, или R8 и R9, или R9 и R10 обозначает -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -O-CH2-O- или -O-CF2-O-;А обозначает С;или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение формулы I по п.1, гдекаждый R0 или R2 независимо обозначают водород, пиперазин, N-метилпиперазин;R1 обозначает водород, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин;R3 обозначает сульфамоил, метилсульфамоил или пропилсульфамоил;R4 обозначает водород;R5 обозначает хлор или бром;R6 обозначает водород;каждый R7 и R9 независимо обозначают водород, метил, изопропил, фенил, о-, м- или п-метоксифенил, пиперидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, метокси, этокси, изопропокси, диметиламино, фтор или циклогексилкарбамоил;R8 обозначает водород, метил, пиперидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, метокси, этокси, трифторметокси, 1-метил-4-пиперидилокси, метиламино, фтор, хлор или нитрогруппу; иR10 обозначает метил, бутил, метокси, этокси, метиламино, диметиламино или фтор; илипара соседних заместителей R7 и R8 или R8 и R9 обозначают -O-СН2-O- или пара соседних заместителей R9 и R10 обозначает -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -СН2-СН2-СН2-,-CH2-СН2-СН2-СН2- или -O-CF2-O-;А обозначает С;или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение формулы I по п.1, гдекаждый R0, R1 или R2 обозначают водород;R3 обозначает сульфамоил, метилсульфамоил или пропилсульфамоил;R4 обозначает водород;R5 обозначает хлор или бром;R6 обозначает водород;каждый R7 и R8 независимо обозначают водород, метил, изопропил, фенил, о-, м- или п-метоксифенил, пиперидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, метокси, этокси, изопропокси, диметиламино, фтор или циклогексилкарбамоил;R8 обозначает водород, метил, пиперидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, метокси, этокси, трифторметокси, 1-метил-4-пиперидилокси, метиламино, фтор, хлор или нитрогруппу; иR10 обозначает метил, бутил, метокси, этокси, метиламино, диметиламино или фтор; илипара соседних заместителей R7 и R8 или R8 и R9 обозначает -О-СН2-О-, или пара соседних заместителей R9 и R10 обозначает -NH-CH-CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -СН2-СН2-СН2-СН2- или -О-СF2-О-;А обозначает С;или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение формулы I по п.1, где каждый R0, R1 или R2 обозначают водород, R3 обозначает метилсульфамоил, R4 обозначает водород, R5 обозначает бром, R6 обозначает водород, каждый R7 и R8 обозначают метоксигруппу, R9 обозначает водород и R10 обозначает метил, и А обозначает С, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение формулы I по п.1, где каждый R0, R1 или R2 обозначают водород, R3 обозначает метилсульфамоил, R4 обозначает водород, R5 обозначает бром, R6 обозначает водород, каждый R7 и R8 обозначает водород и пара соседних заместителей R9 и R10 обозначает -СН2-СН2-СН2-, и А обозначает С, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы соединений следующих названий или формул:2-[5-бром-2-(2,4-диметоксифениламино)пиримидин-4-иламино]-N-метилбензолсульфонамид;соединение формулы где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
| Соединение | Rx |
| 3-2 | |
| 3-3 | |
| 3-4 | |
| 3-5 | |
| 3-6 | |
| 3-7 | |
| 3-8 | |
| 3-9 | |
| Соединение | Rx |
| 3-10 | |
| 3-11 | |
| 3-12 | |
| 3-13 | |
| 3-14 | |
| 3-15 | |
| 3-16 | |
| 3-17 | |
| Соединение | Rx |
| 3-18 | |
| 3-19 | |
| 3-20 | |
| 3-23 | |
| 3-25 | |
| 3-26 | |
| 3-27 | |
| Соединение | Rx |
| 3-28 | |
| 3-29 | |
| 3-30 | |
| 3-31 | |
| 3-32 | |
| 3-33 | |
| 3-34 | |
| 3-36 | |
| Соединение | Rx |
| 3-37 | |
| 3-38 | |
| 3-39 | |
| 3-40 | |
| 3-41 | |
| 3-43 | |
| Соединение | Rx |
| 3-44 | |
| 3-46 | |
| 3-47 | |
| 3-48 | |
| 3-52 | |
| 3-53 | |
| Соединение | Rx |
| 3-54 | |
| 3-55 | |
| 3-56 | |
| 3-57 | |
| 3-58 | |
| 3-59 | |
| 3-61 | |
| 3-62 | |
| Соединение | Rx |
| 3-63 | |
| 3-64 | |
| 3-65 | |
| 3-66 | |
| 3-67 | |
| 3-68 | |
| 3-69 | |
| 3-74 | |
| Соединение | Rx |
| 3-75 | |
| 3-76 | |
| 3-77 | |
| 3-78 | |
| 3-79 | |
| 3-80 | |
| 3-81 | |
| Соединение | Rx |
| 3-82 | |
| 3-83 | |
| 3-84 | |
2-[5-бром-2-(2,3-[дифторметилендиокси]фениламино)пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид;2-[5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4-иламино]-N-метилбензамид;соединение формулы где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
| Соединение | Rx |
| 7-2 | |
| 7-3 | |
| 7-5 | |
| 7-6 | |
| 7-7 | |
| 7-8 | |
| Соединение | Rx |
| 7-11 | |
| 7-12 | |
| 7-13 | |
| 7-14 | |
| 7-17 | |
| Соединение | Rx |
| 7-18 | |
| 7-19 | |
| 7-22 | |
| 7-23 | |
| 7-24 | |
| 7-25 | |
| Соединение | Rx |
| 7-26 | |
| 7-27 | |
| 7-28 | |
| 7-29 | |
| 7-30 | |
соединение формулы где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
| Соединение | Rx |
| 8-1 | |
| 8-2 | |
| 8-3 | |
| 8-4 | |
соединение формулы где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
| Соединение | Rx |
| 9-2 | |
| 9-3 | |
| 9-4 | |
| 9-5 | |
соединение формулы где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
соединение формулы где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
| Соединение | Rx |
| 11-2 | |
| 11-3 | |
| 11-4 | |
соединение формулы где Ry имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
соединение формулы где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
соединение формулы где Ry имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
| Соединение | Ry |
| 16-1 | |
| 16-2 | |
| 16-3 | |
| | |
соединение формулы где Rx означает:
соединение формулы где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
| Соединение | Rx |
| 19-2 | |
| 19-4 | |
| 19-5 | |
| 19-6 | |
| 19-7 | |
| 19-8 | |
| Соединение | Rx |
| 19-9 | |
| 19-11 | |
| 19-12 | |
| 19-13 | |
| 19-14 | |
| 19-15 | |
| Соединение | Rx |
| 19-18 | |
| 19-19 | |
| 19-20 | |
| 19-21 | |
| 19-25 | |
| Соединение | Rx |
| 19-27 | |
| 19-28 | |
соединение формулы где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
| Соединение | Rx |
| 20-2 | |
| 20-3 | |
| 20-4 | |
| 20-5 | |
| 20-6 | |
| 20-7 | |
| 20-8 | |
| Соединение | Rx |
| 20-11 | |
| 20-12 | |
| 20-13 | |
| 20-14 | |
| 20-15 | |
| 20-16 | |
| Соединение | Rx |
| 20-17 | |
| 20-18 | |
| 20-19 | |
| 20-20 | |
| 20-23 | |
| 20-24 | |
| 20-27 | |
| 20-28 | |
| Соединение | Rx |
| 20-29 | |
| 20-30 | |
| 20-31 | |
| 20-32 | |
| 20-33 | |
| 20-34 | |
| 20-35 | |
соединение формулы где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
