Новые замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена

Новые замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым замещенным тетрациклическим производным тетрагидропирана, пирролидина и тетрагидротиофена, обладающим аффинностями связывания по отношению к рецепторам серотонина, в частности рецепторам 5-HT_2A и 5-HT_2C, и по отношению к рецепторам допамина, в частности рецепторам допамина D2, и обладающим свойствами ингибирования обратного захвата норэпинефрина, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения согласно изобретению, их применению в качестве лекарственных средств, в частности для профилактики и/или лечения ряда психиатрических и неврологических расстройств, в частности некоторых психотических, сердечно-сосудистых и гастрокинетических расстройств, и к способам их получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В WO 97/38991, опубликованной 23 октября 1997 (Janssen Pharmaceutica N.V.), описаны замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, которые могут быть использованы в качестве терапевтических средств для лечения или профилактики расстройств ЦНС, сердечно-сосудистых расстройств или желудочно-кишечных расстройств. В частности, соединения проявляют аффинность по отношению к рецепторам серотонина 5-НТ₂, в частности по отношению к рецепторам 5-HT_2A и 5-НТ_2С.

В WO 99/19317, опубликованной 22 апреля 1999 (Janssen Pharmaceutica N.V.), описаны замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана со специфичной картиной замещения галогенами в цикле дибензоазепина, дибензооксепина, дибензотиепина или дибензосуберана. Соединения применимы для лечения или профилактики расстройств ЦНС, сердечно-сосудистых расстройств или желудочно-кишечных расстройств и проявляют более быстрое начало действия по сравнению с соединениями, которые описаны в WO 97/38991.

В обеих заявках на выдачу патента WO 03/048146, опубликованной 12 июня 2003 (Janssen Pharmaceutica N. V.), и WO 03/048147, опубликованной 12 июня 2003 (Janssen Pharmaceutica N. V.), описаны способы получения каждого из 4 диастереомеров цис- и соответственно транс-конденсированных производных 3,3a,8,12b-тетрагидро-2H-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фурана в стереохимически чистой форме из одного энантиомерно чистого предшественника. Соединения проявляют аффинность по отношению к рецепторам серотонина 5-HT_2A, 5-HT_2C и 5-HT₇ и рецепторам H1 (pIC₅₀ = 7,15-7,89), рецепторам D2 и/или D3 и по отношению к переносчикам обратного захвата норэпинефрина (pIC₅₀ = 6,01-7,34).

В WO 03/040122, опубликованной 15 мая 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.), описаны соли, образованные миндальной кислотой и соединениями согласно заявкам на выдачу патента WO 97/38991 и WO 99/19317. Неожиданно было обнаружено, что указанные соли являются более стабильными при повышенной температуре и относительной влажности, чем соединения, описанные в WO 97/38991 и WO 99/19317.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является получение новых аналогов тетрациклических производных тетрагидропирана согласно заявкам на выдачу патента WO 97/38991 и WO 99/19317, которые отличаются от таких производных тем, что они в общем проявляют большую избирательность по отношению к переносчику обратного захвата норэпинефрина, чем рецепторы 5-НТ_2А/5-HT_2C и рецептор допамина D₂, с получением в результате соединений, которые в отношении своих антипсихотических свойств обладают более выраженным антидепрессивным действием. Соединения формулы (I), приведенной ниже, в которых атом азота основания в положении С-2 встроен в циклическую систему, оказывают мощное антагонистическое действие, направленное против рецепторов 5-НТ_2А, 5-НТ_2С и рецептора допамина D₂.

Цель достигается благодаря предлагаемым новым соединениям согласно формуле (I):

их N-оксидной форме, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или стереохимически изомерной форме, где:

пунктирная линия означает необязательную связь;

i и j означают целые числа, независимо друг от друга равные нулю, 1, 2, 3 или 4;

А и В каждый независимо друг от друга означают бензо-, нафтогруппу или радикал, выбранный из группы, состоящей из фуро-; тиено-; пирроло-; оксазоло-; тиазоло-; имидазоло-; изоксазоло-; изотиазоло-; оксадиазоло-; триазоло-; пиридино-; пиридазино-; пиримидино-; пиразино-; индоло-; индолизино-; изоиндоло-; бензофуро-; изобензофуро-; бензотиено-; индазоло-; бензимидазоло-; бензтиазоло-; хинолизино-; хинолино-; изохинолино-; фталазино-; хиназолино-; хиноксалино-; хромено- и нафтиридиногруппы;

каждый R⁹ независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; цианогруппы; гидроксигруппы; карбоксила; нитрогруппы; аминогруппы; моно- или ди(алкил)аминогруппы; алкилкарбониламиногруппы; аминосульфонила; моно- или ди(алкил)аминосульфонила; алкила; алкилоксигруппы; алкилкарбонила и алкилоксикарбонила;

X означает CR⁶R⁷, O, S, S(=O), S(=O)₂ или NR⁸;

где R⁶ и R⁷ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, алкила и алкилоксигруппы; или

R⁶ и R⁷ вместе взятые могут образовывать радикал, выбранный из группы, состоящей из метилена (=CH₂); моно- или ди(циано)метилена; двухвалентного радикала формулы -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -O(CH₂)₂O-, -O(CH₂)₃O-; или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать карбонил;

R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода; алкила; алкилкарбонила; арилкарбонила; арилалкила; арилалкилкарбонила; алкилсульфонила; арилсульфонила и арилалкилсульфонила;

C означает группу формулы (c-1), (c-2), (c-3) или (c-4);

где Y¹ означает S; S(=O); S(=O)₂ или NR¹⁰; где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, цианогруппы, алкила, алкилоксиалкила, формила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилкарбонила, арилкарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила и арилалкилсульфонила;

Y² означает Y¹ или O;

R¹⁰ и R¹¹ могут вместе образовывать двухвалентный радикал (e-1), (e-2) или (e-3);

-CH2-NH-CH2-	(e-1)
-CH2-NH-CH2-CH2-	(e-2)
-CH2CH2-NH-CH2-	(e-3)

каждый двухвалентный радикал (e-1), (e-2) и (e-3) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы, тиоксогруппы, алкила и алкилтиогруппы;

R¹² означает водород или алкил;

R¹³ означает водород или алкил;

R¹⁴ означает водород, гидроксигруппу, оксогруппу или группу формулы (d-1);

R¹¹ означает группу формулы (d-1);

где n означает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R¹ и R² каждый независимо означают водород; алкил; алкилкарбонил; алкилоксиалкил; алкилкарбонилоксиалкил; алкилоксикарбонилалкил; арилалкил; арилкарбонил; алкилоксикарбонил; арилоксикарбонил; арилалкилкарбонил; алкилоксикарбонилалкилкарбонил; моно- или ди(алкил)аминокарбонил; моно- или ди(арил)аминокарбонил; моно- или ди(арилалкил)аминокарбонил; моно- или ди(алкилоксикарбонилалкил)аминокарбонил; алкилсульфонил; арилсульфонил; арилалкилсульфонил; моно- или ди(алкил)аминотиокарбонил; моно- или ди(арил)аминотиокарбонил; моно- или ди(арилалкил)аминотиокарбонил; моно-, ди- или три(алкил)амидиногруппу; моно-, ди- или три(арил)амидиногруппу и моно-, ди- или три(арилалкил)амидиногруппу; или

R¹ и R² вместе взятые с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать радикал формулы (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) или (a-6);

где p равно нулю, 1, 2, 3 или 4;

q равно 1 или 2;

m равно нулю, 1, 2 или 3;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; гидроксигруппы; цианогруппы; алкила; алкилоксиалкила; арилоксиалкила; моно- или ди(алкил)аминоалкила; гидроксикарбонилалкила; алкилоксикарбонилалкила; моно- или ди(алкил)аминокарбонилалкила; моно- или ди(арил)аминокарбонилалкила; моно- или ди(алкил)аминокарбонилоксиалкила; алкилоксикарбонилоксиалкила; ариламинокарбонилоксиалкила; арилалкиламинокарбонилоксиалкила; арила; алкилоксигруппы; арилоксигруппы; алкилкарбонилоксигруппы; арилкарбонилоксигруппы; арилалкилкарбонилоксигруппы; алкилкарбонила; арилкарбонила; арилоксикарбонила; гидроксикарбонила; алкилоксикарбонила; алкилкарбониламиногруппы; арилалкилкарбониламиногруппы; арилкарбониламиногруппы; алкилоксикарбониламиногруппы; аминокарбониламиногруппы; моно- или ди(арилалкил)аминокарбониламиногруппы; алкилсульфонилалкиламинокарбониламиногруппы; или два радикала R³ вместе могут образовывать двухвалентный радикал

-CR5R5-CR5R5-O-	(b-1)
-O-CR5R5-CR5R5-	(b-2)
-O-CR5R5-CR5R5-O-	(b-3)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-	(b-4)
-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-	(b-5)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-	(b-6)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-	(b-7)
-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-	(b-8)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-	(b-9)

где R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппы, алкилоксигруппы и алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода; алкила; арилалкила; алкилоксиалкила; алкилкарбонилоксиалкила; алкилоксикарбонилалкила; арилкарбонилалкила; алкилсульфонилоксиалкила; арилоксиарила; алкилоксикарбониларила; алкилкарбонила; арилалкилкарбонила; алкилоксикарбонилалкилкарбонила; арилкарбонила; алкилоксикарбонила; арилоксикарбонила; арилалкилоксикарбонила; моно- или ди(алкил)аминокарбонила; моно- или ди(арил)аминокарбонила; моно- или ди(арилалкил)аминокарбонила; моно- или ди(алкилоксикарбонилалкил)аминокарбонила; алкилоксиалкиламинокарбонила; моно-, ди- или три(алкил)амидиногруппы; моно-, ди- или три(арил)амидиногруппы; моно-, ди- или три(арилалкил)амидиногруппы; алкилсульфонила; арилалкилсульфонила или арилсульфонила;

арил представляет собой фенил или нафтил; каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, алкилоксигруппы или алкила;

алкил означает насыщенный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 8 атомов углерода или насыщенный углеводородный радикал, содержащий неразветвленный или разветвленный остаток, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, и циклический остаток, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами: галогеном, цианогруппой, оксогруппой, гидроксигруппой, формилом, карбоксилом или аминогруппой; и

галоген означает фтор, хлор, бром и йод.

Более конкретно изобретение относится к соединению согласно формуле (I), его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, его стереохимически изомерным формам, его N-оксидной форме и его пролекарству, где каждый из A и B представляет собой бензогруппу, необязательно замещенную фтором. Предпочтительно A незамещен, а B замещен фтором в положении 11.

Более конкретно изобретение относится к соединению согласно формуле (I), его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, его стереохимически изомерным формам, его N-оксидной форме и его пролекарству, где C означает группу формулы (c-1) или (c-2); где

Y¹ означает S; S(=O); S(=O)₂ или NR¹⁰; где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, цианогруппы, алкила, алкилоксиалкила, формила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила и алкилоксиалкилкарбонила;

соседние R¹⁰ и R¹¹ вместе могут образовывать двухвалентный радикал (e-1), (e-2) или (e-3);

каждый радикал необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы, тиоксогруппы, алкила и алкилтиогруппы; и

R¹² означает водород.

Более конкретно изобретение относится к соединению согласно формуле (I), его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, его стереохимически изомерным формам, его N-оксидной форме и его пролекарству, где C означает группу формулы (c-3) или (c-4); где

Y² означает O;

R¹² означает водород;

R¹³ означает водород; и

R¹⁴ означает водород, гидроксигруппу, оксогруппу или группу формулы (d-1).

Более конкретно изобретение относится к соединению согласно формуле (I), его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, его стереохимически изомерным формам, его N-оксидной форме и его пролекарству, где (d-1) определяют как соединение, в котором:

n равно нулю или 1;

R¹ и R² каждый независимо означают водород; алкил или алкилоксикарбонилалкил; или R¹ и R² вместе взятые с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать радикал формулы (a-3), (a-5) или (a-6);

где p равно нулю или 1;

q равно 1;

m равно 1;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и гидроксигруппы; и

R⁴ означает алкил.

Более конкретно, изобретение относится к соединению согласно общей формуле (I), его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, его стереохимически изомерным формам, его N-оксидной форме и его пролекарству,

где i и j являются целыми числами, независимо друг от друга равными нулю или 1;

A и B каждый независимо друг от друга означают бензогруппу, необязательно замещенную фтором;

каждый R⁹ независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;

X означает CH₂ и O;

C означает группу формулы (c-1), (c-2), (c-3) или (c-4);

где Y¹ означает S; S(=O); S(=O)₂ или NR¹⁰; где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, цианогруппы, алкила, алкилоксиалкила, формила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила и алкилоксиалкилкарбонила;

Y² означает O;

соседние R¹⁰ и R¹¹ вместе могут образовывать двухвалентный радикал (e-1), (e-2) или (e-3); каждый радикал необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы, тиоксогруппы, алкила и алкилтиогруппы;

R¹² означает водород;

R¹³ означает водород;

R¹⁴ означает водород, гидроксигруппу, оксогруппу или группу формулы (d-1);

R¹¹ означает группу формулы (d-1);

где n равно нулю или 1;

R¹ и R² каждый независимо означают водород; алкил или алкилоксикарбонилалкил; или R¹ и R² вместе взятые с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать радикал формулы (a-3), (a-5) или (a-6);

где p равно нулю или 1;

q равной 1;

m равно 1;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и гидроксигруппы; и

R⁴ означает алкил.

Предпочтительно алкил представляет собой метил, этил или пропил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами: галогеном, цианогруппой, оксогруппой, гидроксигруппой, формилом, карбоксилом или аминогруппой. Предпочтительно алкил необязательно замещен гидроксигруппой.

Предпочтительно арил представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, алкилоксигруппы или алкила. Предпочтительно арил незамещен.

Предпочтительно галоген представляет собой фтор.

Предпочтительными соединениями также являются такие конкретные соединения согласно изобретению, в которых атомы водорода на атомах углерода 3a и 12b имеют трансконфигурацию, и соединения, имеющие (2α, 3aα, 12bβ) стереохимическую конфигурацию.

Наиболее предпочтительными соединениями также являются такие соединения согласно изобретению, которые выбраны из группы, состоящей из соединений, определяемых номерами соединений, приведенных в таблицах 1-4.

Подробное описание изобретения

В рамках настоящей заявки алкил определяют как одновалентный неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, бутил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил и гексил; алкил кроме того означает одновалентный циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Определение алкила также включает алкильный радикал, который необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими радикалами: фенилом, галогеном, цианогруппой, оксогруппой, гидроксигруппой, формилом и аминогруппой, например гидроксиалкил, в частности гидроксиметил и гидроксиэтил, и полигалогеналкил, в частности дифторметил и трифторметил.

В рамках настоящей заявки галоген является общим названием фтора, хлора, брома и йода.

В рамках настоящей заявки термин «соединения согласно изобретению» означает соединение согласно общей формуле (I), его фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, его стереохимически изомерные формы, его N-оксидную форму и его пролекарство.

В рамках настоящей заявки элемент, в частности при упоминании в связи с соединением согласно формуле (I), включает все изотопы и изотопные смеси такого элемента, либо встречающиеся в природе, либо полученные синтетически, либо преобладающую в природе форму, либо обогащенную по изотопу форму. В частности, в том случае, когда указан водород, следует понимать, что он относится к ¹H, ²H, ³H и их смесям; если указан углерод, то следует понимать, что он относится к ¹¹C, ¹²C, ¹³C, ¹⁴C и их смесям; если указан азот, то следует понимать, что он относится к ¹³N, ¹⁴N, ¹⁵N и их смесям; если указан кислород, то следует понимать, что он относится к ¹⁴O, ¹⁵O, ¹⁶O, ¹⁷O, ¹⁸O и их смесям; и если указан фтор, то следует понимать, что он относится к ¹⁸F, ¹⁹F и их смесям.

Следовательно к соединениям согласно изобретению также относятся соединения с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смеси, включая радиоактивные соединения, также называемые радиоактивно мечеными соединениями, в которых один или несколько нерадиоактивных атомов были заменены одним из его радиоактивных изотопов. Под термином «радиоактивно меченое соединение» подразумевают любое соединение согласно формуле (I), его N-оксидную форму, его фармацевтически приемлемую аддитивную соль или стереохимически изомерную форму, которая содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, испускающими позитроны или гамма-излучение. В случае способов связывания радиоактивного лиганда (анализ мембранных рецепторов) предпочтительным атомом для замены является атом ³H или атом ¹²⁵I. Для визуализации наиболее широко используемыми испускающими позитроны (PET) радиоактивными изотопами являются ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, которые все получают с помощью ускорителей и которые имеют период полураспада 20, 100, 2 и 10 минут соответственно. Поскольку периоды полураспада таких радиоактивных изотопов настолько малы, их использование возможно только в институтах, которые имеют ускоритель для их получения, что ограничивает их применение. Наиболее широко используемыми из них являются ¹⁸F, ^99mTc, ²⁰¹Tl и ¹²³I. Обращение с такими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и включение в молекулу известны специалисту.

В частности радиоактивный атом выбран из группы, состоящей из водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. Предпочтительно радиоактивный атом выбран из группы, состоящей из водорода, углерода и галогена.

В частности, радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из ³H, ¹¹C и ¹⁸F.

В определение фармацевтически приемлемых солей включены терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные формы солей, которые способны образовывать соединения согласно формуле (I). Указанные соли могут быть получены обработкой основания соединений формулы (I) подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогенводородной кислотой, в частности хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, пара-аминосалициловой кислотой и памовой кислотой.

Соединения согласно формуле (I), содержащие протоны кислоты, также могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей металлов или аминов обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей, образованных основаниями, включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли, образованные органическими основаниями, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрамина, и соли аминокислот, например аргинина и лизина.

Наоборот, указанные формы солей могут быть превращены в свободные формы обработкой соответствующим основанием или кислотой.

Термин аддитивная соль, который используют в рамках настоящей заявки, также включает сольваты, которые способны образовывать соединения согласно формуле (I), а также их соли. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты и алкоголяты.

Подразумевается, что N-оксидные формы соединений согласно формуле (I) включают такие соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида, особенно такие N-оксиды, в которых один или несколько третичных атомов азота (например радикала пиперазинила или пиперидинила) N-окислены. Такие N-оксиды могут быть легко получены специалистом, не имеющим изобретательского опыта, и они очевидно являются альтернативой соединениям согласно формуле (I), так как такие соединения представляют собой метаболиты, которые образуются при окислении в организме человека после поглощения. Общеизвестно, что окисление обычно является первой стадией, вовлеченной в метаболизм лекарственного средства (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, pages 70-75). Также общеизвестно, что форма метаболита соединения также может быть введена человеку вместо соединения как такового почти с таким же эффектом.

Соединения согласно изобретению имеют по меньшей мере 1 окисляемый атом азота (остаток третичных аминов). Поэтому весьма вероятно, что N-оксиды должны образовываться в процессе метаболизма у человека.

Соединения формулы (I) можно превратить в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным в данной области способам превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления в общем может быть осуществлена посредством взаимодействия исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, например, такие как бензолкарбопероксикислота или галогензамещенная бензолкарбопероксикислота, например 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и тому подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Термин «стереохимически изомерные формы», который использован выше, определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не оговорено или не указано особо, химические названия соединений означают смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь E- или Z-стереохимию по указанной двойной связи. Несомненно подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения.

Следуя правилам номенклатуры CAS, в том случае, когда в молекуле присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, R- или S-дескриптор присваивают (на основании правила последовательности Канна-Инголда-Прелога) хиральному центру, имеющему наименьший номер, реперному центру. Каждый из R* и S* указывают оптически чистые стереогенные центры с неопределенной абсолютной конфигурацией. Если используют «α» и «β»: положение наиболее приоритетного заместителя на асимметричном атоме углерода в циклической системе, имеющей наименьшей номер цикла, произвольно всегда находится в «α»-положении от средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение наиболее приоритетного заместителя на другом асимметричном атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях согласно формуле (I)) относительно положения наиболее приоритетного заместителя на реперном атоме называют «α», если он находится с той же стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или «β», если он находится с другой стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой.

Нумерация тетрациклических кольцевых систем, присутствующих в соединениях формулы (I-a) и (I-b), когда A и B означают бензогруппу, которая определяется номенклатурой Chemical Abstracts, показана ниже.

Соединения формулы (I-a) и (I-b) имеют по меньшей мере два асимметричных центра в положениях атома углерода 2 и 3. Указанный асимметричный центр и любой другой асимметричный центр, который может присутствовать (например в положении атома 8 в (I-a) или 9 в (I-b)), указаны дескрипторами R и S. В том случае, когда, например, остаток моноцианометилена присутствует в соединениях формулы (I-a) в положении 8, указанный остаток может иметь E- или Z-конфигурацию.

Изобретение также относится к производным соединениям (обычно называемым «пролекарствами») фармакологически активных соединений согласно изобретению, которые распадаются in vivo, давая соединения согласно изобретению. Пролекарства обычно (но не всегда) обладают более низкой эффективностью по отношению к рецептору-мишени, чем соединения, до которых они распадаются. Пролекарства особенно применимы в том случае, когда требуемое соединение имеет химические или физические свойства, которые делают его введение трудным или неэффективным. Например требуемое соединение может быть только плохо растворимым, оно может плохо транспортироваться через эпителий слизистой оболочки, или оно может иметь нежелательно короткое время полужизни в плазме. Дополнительное обсуждение пролекарств можно найти в Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp.112-176, и Drugs, 1985, 29, pp.455-473.

Формы пролекарств фармакологически активных соединений согласно изобретению, как правило, будут представлять собой соединения согласно формуле (I), его фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, его стереохимически изомерные формы и его N-оксидную форму, имеющие группу кислоты, которая этерифицирована или амидирована. К таким этерифицированным кислотным группам относятся группы формулы -COOR^x, где R^x означает C_1-6-алкил, фенил, бензил или одну из следующих групп:

Амидированные группы включают группы формулы - CONR^yR^z, где R^y означает H, C_1-6-алкил, фенил или бензил и R^z означает -OH, H, C_1-6-алкил, фенил или бензил. Соединения согласно изобретению, имеющие аминогруппу, могут быть дериватизованы кетоном или альдегидом, таким как формальдегид, с образованием основания Манниха. Такое основание будет гидролизоваться с кинетикой первого порядка в водном растворе.

Соединения формулы (I), которые получают способами, описанными ниже, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга известными в данной области способами разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерных солей в результате взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, избирательной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры высвобождают с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает в себя жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция происходит стереоспецифично. Предпочтительно, если требуется конкретный стереоизомер, указанное соединение может быть синтезировано стереоспецифичными способами получения. В таких способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные вещества.

Фармакология

Соединения согласно настоящему изобретению проявляют аффинность по отношению к рецепторам 5-HT₂, в частности по отношению к рецепторам 5-HT_2A и 5-HT_2C (номенклатура соответствует описанию в D.Hoyer "Serotonin (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders" под редакцией M.D.Ferrari и опубликованной в 1994 г. Boerhaave Commission of the University of Leiden), и аффинность по отношению к рецептору D2, а также активность, ингибирующую обратный захват норэпинефрина. Антагонистические по отношению к серотонину свойства предлагаемых в изобретении соединений можно продемонстрировать по их ингибирующему действию в тесте на 5-гидрокситриптофан у крыс, который описан в Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988).

Ввиду наличия способности блокировать рецепторы 5-HT₂, и в частности блокировать рецепторы 5-HT_2A и 5-HT_2C, а также рецептор D2, а также наличия активности, ингибирующей обратный захват норэпинефрина, соединения согласно изобретению применимы в качестве лекарственного средства, в частности для профилактического и терапевтического лечения состояний, опосредованных любым из указанных рецепторов.

Поэтому изобретение относится к соединению согласно общей формуле (I), его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, его стереохимически изомерным формам, его N-оксидной форме и его пролекарству для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I), его фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей, его стереохимически изомерных форм, его N-оксидной формы и его пролекарств для производства лекарственного средства для лечения, либо профилактического, либо терапевтического, либо и того и другого, состояний, опосредованных рецепторами 5-HT₂ и рецептором D₂, а также ингибированием обратного захвата норэпинефрина.

Ввиду указанных фармакологических и физико-химических свойств соединения формулы (I) применимы в качестве терапевтических средств при лечении или профилактике расстройств центральной нервной системы, подобных тревожности, депрессии и мягкой депрессии, биполярных расстройств, расстройств сна и сексуальных расстройств, психоза, пограничного психоза, шизофрении, мигрени, расстройств личности или обсессивно-компульсивных расстройств, социальных фобий или острых тревожных состояний с реакцией паники, органических умственных расстройств, умственных расстройств у детей, таких как ADHD, агрессии, расстройств памяти и нарушений чувства положения тела в пространстве у пожилых людей, наркомании, ожирения, булимии и сходных расстройств. В частности, предлагаемые в изобретении соединения могут быть использованы в качестве анксиолитических средств, антидепрессантов, антипсихотических средств, противошизофренических средств, средств против мигрени и в качестве средств, способных снимать привыкание к наркотическим лекарственным средствам.

Соединения формулы (I) также могут быть использованы в качестве терапевтических средств для лечения моторных расстройств. Может быть предпочтительным применение предлагаемых в настоящем изобретении соединений в комбинации с классическими в случае таких расстройств терапевтическими средствами.

Соединения формулы (I) также могут служить для лечения или профилактики повреждения нервной системы, вызванного травмой, инсультом, нейродегенеративными заболеваниями и тому подобным; сердечно-сосудистых расстройств, подобных высокому кровяному давлению, тромбозу, инсульту, и тому подобных; и желудочно-кишечных расстройств, подобных дисфункции моторики желудочно-кишечной системы, и тому подобных.

Ввиду указанных выше применений соединений формулы (I) следует, что настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от таких заболеваний, при этом указанный способ включает в себя системное введение терапевтического количества соединения формулы (I), эффективного при лечении описанных выше расстройств, в частности при лечении тревожности, психоза, депрессии, мигрени и привыкания к наркотическим лекарственным средствам.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), которые определены выше для применения в качестве лекарственного средства, в частности соединения формулы (I) могут быть использованы для производства лекарственного средства для лечения тревожности, психоза, депрессии, мигрени и привыкания к наркотическим лекарственным средствам.

Специалисты в области лечения таких заболеваний могут определить эффективное терапевтическое суточное количество на основе результатов тестирования, приведенных далее. Эффективное терапевтическое суточное количество может составлять примерно от 0,01 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно примерно от 0,05 мг/кг до примерно 1 мг/кг массы тела.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению, в частности соединения согласно формуле (I), его фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей, его стереохимически изомерных форм, его N-оксидной формы и его пролекарства.

Соединения согласно изобретению, в частности соединения согласно формуле (I), их фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, их стереохимически изомерные формы, их N-оксидные формы и их пролекарства или их любая подгруппа или комбинация могут быть приготовлены в различных фармацевтических формах в целях введения. В качестве подходящих композиций могут быть перечислены все композиции, обычно используемые в случае системно вводимых лекарственных средств. Чтобы приготовить фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве