Дипиразолы в качестве средств для центральной нервной системы

Дипиразолы в качестве средств для центральной нервной системы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым дипиразольным соединениям, составам и способам лечения и профилактики психоневрологических заболеваний, являющихся следствием, прежде всего, дисфункции рецепторов глутамата AMPA и NMDA.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Глутамат является одним из наиболее распространенных возбуждающих нейромедиаторов в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих. Он опосредует быструю и медленную нейротрансмиссию таких нормальных нейрофизиологических процессов, как запоминание и обработка памяти и синаптическая пластичность. Результаты посмертных и фармакологических исследований явно указывают на нарушение нейротрансмиссии глутамата в патофизиологии нескольких психоневрологических расстройств, в том числе шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, эпилепсии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, слабоумия, вызванного СПИДом, нейрогенных болей, депрессии, умеренного когнитивного нарушения, нарушения запоминания и памяти и прочих (Lehohla, et al., Metab Brian Dis, 2004; Coyle, et al., Ann. NY Acad. Sci., 2003; Coyle, et al., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 2002; Krystal, et al., Arch Gen Psychiatry, 2002; Dingledine et al., Pharmacol. Rev., 1999; and Ozawa, et al., Prog. Neurobiol., 1998).

Нейротрансмиссия глутамата опосредуется тремя ионотропными рецепторами глутамата. Эти рецепторы представляют собой катион-избирательные ионные каналы, которые регулируют синаптическую нейротрансмиссию. Ионотропные рецепторы глутамата можно разделить на три типа: рецепторы альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (AMPA), рецепторы каиновой кислоты (KA) и рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), имеющие уникальные фармакологические, электрофизиологические и биохимические свойства (Nakanishi, Science, 1992). Кроме того, каждый из этих ионотропных рецепторов глутамата состоит из многих гетеромерных субъединиц, которые вносят вклад в гетерогенность рецептора в различных тканях (Ozawa, et al., Prog Neurobiol, 1998). Тем не менее каждый из ионотропных рецепторов глутамата содержит доминирующие субъединицы, в том числе необходимые для функциональности, которые, как считается, играют основную роль в регуляции функции.

Регуляция ионотропных рецепторов глутамата отчасти достигается фосфорилированием определенных остатков тирозина, треонина и серина несколькими киназами и, наоборот, дефосфорилированием этих остатков определенными фосфатазами. (Carvalho, et al., Neurochem. Res., 2000 and Swope, et al., Adv Second Messenger Phosphoprotein Res. 1999). От того, находятся ли субъединицы рецептора в фосфорилированном состоянии, в большой степени зависит активность рецептора. Например, рецепторы NMDA регулируются несколькими киназами и фосфатазами, действующими на его субъединицу NR1. Было показано, что протеинкиназа C (PKC) и цАМФ-зависимая протеинкиназа (PKA) фосфорилируют остатки серина 896 и 897 субъединицы NR1, соответственно (Tingley, et al., J. Biol. Chem., 1997 и Snyder, et al., Neuropharmacology, 2003). Аналогичным образом, рецепторы AMPA регулируются несколькими киназами и фосфатазами, действующими на субъединицу GluR1; PKA фосфорилирует остаток серина 845 (Roche, et al., Neuron 16: 1179-1188, 1999; Wang, et al., Science 253: 1132-1135, 1991). Протеинфосфатаза I (PP1) дефосфорилирует эти остатки серина, вызывая переключение молекулы на рецепторную активность.

Спинофилин (также называемый нейрабином II) - это вспомогательный белок, способствующий взаимодействию белков, обогащенный дендритными шипиками из нейронов ЦНС, которые служат основным местом глутаматергических синапсов в мозге (Allen, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997; Hsieh-Wilson, et al., Biochemistry, 1999). Спинофилин был изначально идентифицирован по его способности связывать F-актин и протеинфосфатазу I (PP1). Взаимодействие спинофилина с PP1 наиболее важно для функционирования ионотропных рецепторов глутамата, так как спинофилин выступает в роли модулятора глутаматергической синаптической нейротрансмиссии за счет регулирования способности PP1 дефосфорилировать ионотропные рецепторы глутамата через локализацию. Свидетельства такой функции были продемонстрированы методом фиксации потенциала всей клетки AMPA при пропускании индуцированных каиновой кислотой токов AMPA в отдельных остро диссоциированных префронтальных кортикальных нейронах (Yan, et al., Nature Neurosci. 1999). В этих экспериментах индуцированное агонистом протекание вызванных каиновой кислотой токов ингибировалось пептидом, соответствующим связывающему домену PP1 спинофилина, а не тем же пептидом, который содержит точечную мутацию, что свидетельствует о том, что когда спинофилин больше не взаимодействует с PP1, рецепторы AMPA (в данном примере) больше не дефосфорилируются с уменьшением функции и потому остаются более активными.

Чтобы найти соединения с небольшим размером молекул, которые имитировали бы описанное выше действие пептида спинофилина, использовался новый анализ взаимодействия белков между PP1 и спинофилина для выявления ингибиторов связывания. Затем методом фиксации напряжений всей клетки исследовалась способность этих соединений ингибировать индуцированное агонистом протекание токов AMPA и модулировать токи, вызванные NMDA.

Таким образом, описанные в данном патенте соединения могут находить применение в лечении нескольких психоневрологических нарушений, связанных с дисфункцией нейротрансмиссии глутамата.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предметом данного изобретения является соединение формулы I:

или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где:

R₁ выбирают из группы, включающей арил, бензил, C_3-8циклоалкил, C_1-10алкил, C_3-8циклоалкилC_1-6алкил, гетероарил, арилкарбонил, арилC_1-6алкилC_3-8циклоалкилкарбонил, C_1-10алкилкарбонил, гетероарилкарбонил и

где X представляет собой водород, бензил, арилC_2-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_1-10алкил, или C_3-8циклоалкилC_1-6алкил;

где указанные арил, бензил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро или арила;

R₂ выбирают из группы, включающей C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил или арил, где арил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро, арила или алкокси;

R₃ выбирают из группы, включающей арил, C_3-8циклоалкил, C_1-6алкил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро, арила или алкокси;

R₄ выбирают из группы, включающей водород, арил, арилC_2-6алкил, бензил, гидроксиC_2-6алкил C_1-6перфторалкил, C_3-8циклоалкил или C_1-6алкил, где арил или бензил необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро, арила или алкокси;

R₅ означает H, C_1-6алкил или C_3-8циклоалкил; и

при условии, что

а) когда R₁ и R₄ выбирают из группы, включающей фенил или 4-хлорфенил, а R₅ означает водород, то R₂ и R₃ оба не могут быть метилами;

b) когда R₁ выбирают из группы, включающей фенил или 4-хлорфенил, а R₄ и R₅ означает водород, то R₂ и R₃ оба не могут быть метилами;

Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I).

Другой аспект данного изобретения описывает способ лечения психоневрологических нарушений, поддающихся коррекции модуляцией рецепторов AMPA и NMDA, состоящий во введении млекопитающему, нуждающемуся в лечении такого нарушения, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, где:

R₁ выбирают из группы, включающей арил, бензил, C_3-8циклоалкил, C_1-10алкил, C_3-8циклоалкилC_1-6алкил, гетероарил, арилкарбонил, арилC_1-6алкилC_3-8циклоалкилкарбонил, C_1-10алкилкарбонил, гетероарилкарбонил и

где X представляет собой водород, бензил, арилC_2-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_1-10алкил, или C_3-8циклоалкилC_1-6алкил;

где указанные арил, бензил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро или арила;

R₂ выбирают из группы, включающей C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил или арил, где арил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро, арила или алкокси;

R₃ выбирают из группы, включающей арил, C_3-8циклоалкил, C_1-6алкил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро, арила или алкокси;

R₄ выбирают из групп, включающей водород, арил, арилC_2-6алкил, бензил, гидроксиC_2-6алкил C_1-6перфторалкил, C_3-8циклоалкил или C_1-6алкил, где арил или бензил необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро, арила или алкокси;

R₅ означает H, C_1-6алкил или C_3-8циклоалкил.

ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в данном патенте термины имеют следующие значения:

В данном патенте выражение «C_1-6алкил», используемое само по себе или вместе с другими терминами, означает алкил (или алкилен в соответствующих случаях) с линейной или разветвленной цепью, имеющий в своем составе метильные и этильные группы, а также пропильные, бутильные, пентильные или гексильные группы с линейной или разветвленной цепью. К алкильным группам относятся метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил. В соответствии с этим следует понимать выражения «C_1-6алкокси», «C_1-6алкоксиC_1-6алкил», «гидроксиC_1-6алкил», «C_1-6алкилкарбонил», «C_1-6алкоксикарбонилC_1-6алкил», «C_1-6алкоксикарбонил», «аминоC_1-6алкил», «C_1-6алкилкарбамоилC_1-6алкил», «C_1-6диалкилкарбамоилC_1-6алкил», «моно- или ди-C_1-6алкиламиноC_1-6алкил», «аминоC_1-6алкилкарбонил», «дифенилC_1-6алкил», «фенилC_1-6алкил», «фенилкарбонилC_1-6алкил» и «феноксиC_1-6алкил».

В данном патенте выражение «C_2-6алкенил» может означать этенильную или имеющую прямую или разветвленную цепь пропенильную, бутенильную, пентенильную или гексенильную группы. Аналогично, выражение «C_2-6алкинил» может означать этинильную, пропинильную, имеющую прямую или разветвленную цепь бутинильную, пентинильную и гексинильную группы.

В данном патенте выражение «C_1-6 перфторалкил» означает, что все атомы водорода в названной алкильной группе замещены атомами фтора. Примерами таких групп являются трифторметильная и пентафторэтильная, а также имеющие линейную или разветвленную цепь гептафторпропильная, нонафторбутильная, ундекафторпентильная и тридекафторгексильная группы. В соответствии с этим следует понимать производное выражение «C_1-6 перфторалкокси».

В данном патенте выражение «C_3-8циклоалкил» означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

В данном патенте выражение «C_3-8циклоалкилC_1-6алкил» означает, что соответствующий приведенному здесь определению C_3-8циклоалкил присоединен к соответствующему приведенному здесь определению C_1-6алкилу. Характерными примерами являются циклопропилметил, 1-циклобутилэтил, 2-циклопентилпропил, циклогексилметил, 2-циклогептилэтил и 2-циклооктилбутил и подобные им группы.

В данном патенте «галоген» или «гало» означает хлор, фтор, бром или йод.

В данном патенте выражение «карбамоил» означает --NC(O)-- группу, где радикал связан по двум положениям с двумя отдельными дополнительными группами.

В данном патенте термин «арил» означает карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, такую как фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, бифениленил и подобные им группы. К арилам также относятся частично гидрированные производные перечисленных выше карбоциклических ароматических систем. Частными примерами таких частично гидрированных производных являются 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил и подобные им группы.

В данном патенте «гетероарил» означает гетероциклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую один или несколько гетероатомов, которыми могут быть азот, кислород и сера, такую как фуранил, тиофенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, тиадиазинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил (тианафтенил), индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и подобные им группы. К гетероарилам также относятся частично гидрированные производные перечисленных выше гетероциклических систем. Частными примерами таких частично гидрированных производных являются 2,3-дигидробензофуранил, пирролинил, пиразолинил, индолинил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазепинил и подобные им группы.

В данном патенте «гетероциклил» означает насыщенное кольцо из 3-8 атомов с одним или несколькими гетероатомами, которыми могут быть азот, кислород и сера. Типичными примерами являются пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азиридинил, тетрагидрофуранил и подобные им группы.

В данном патенте «таутомер» или «таутомеризм» означают совместное существование двух (или более) соединений, отличающихся друг от друга только положением одного (или более) подвижных атомов и распределением электронной плотности, например, кето-енольные таутомеры и таутомеризм.

В данном патенте «лечением» или «терапией» называется любое лечение, в частности, ослабляющее симптомы, устраняющее, на время или постоянно, причину симптомов и предотвращающее или замедляющее появление симптомов и развитие заболевания, нарушения и расстройства.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, эффективного в лечении указанного заболевания или расстройства.

В данном патенте под «пациентом» понимается теплокровное животное, например крыса, мышь, собака, кошка, морская свинка, а также примат, например человек.

В данном патенте выражение «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный растворитель, диспергатор, носитель, адъювант или другое вещество, которое смешивают с соединением, составляющим предмет настоящего изобретения, чтобы получить лекарственный препарат, т.е. лекарственную форму, пригодную для введения пациенту. Одним из примеров такого носителя является фармацевтически приемлемое масло, часто используемое для парентерального введения.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» в данном патенте означает соли соединений, составляющих предмет данного изобретения, которые могут использоваться в медицинских препаратах. Тем не менее и другие соли могут быть полезны в получении соединений, составляющих предмет данного изобретения, или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений, составляющих предмет данного изобретения, относятся соли, образованные путем присоединения кислоты, образующиеся, например, при смешивании раствора соединения, составляющего предмет данного изобретения, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, уксусная кислота, салициловая кислота, коричная кислота, 2-феноксибензойная кислота, гидроксибензойная кислота, фенилуксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, углекислота или фосфорная кислота. Могут также получаться кислые соли металлов, например, моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут существовать в форме гидратов или быть в значительной степени обезвоженными. Более того, если соединения настоящего изобретения включают кислотную функцию, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния, и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли.

Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии по крайней мере одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любой пропорции также являются предметом настоящего изобретения.

В приведенных далее примерах и описаниях синтеза используемые термины следует понимать в следующих значениях: «кг» - килограммы, «г» - граммы, «мг» - миллиграммы, «мкг» - микрограммы, «пг» - пикограммы, «моль» - моли, «ммоль» - миллимоли, «нмоль» - наномоли, «л» - литры, «мл» - миллилитры, «мкл» - микролитры, «°C» - градусы Цельсия, «R_f» - коэффициент удерживания, «т.пл.» - точка плавления, «расп.» - распад, «т.к.» - точка кипения, «мм рт. ст.» - давление в миллиметрах ртутного столба, «см» - сантиметры, «нм» нанометры, «[α]²⁰ _D» - удельное вращение D-линии натрия при 20°C, полученное в 1-дециметровой кювете, «c» - концентрация в г/мл, «THF» - тетрагидрофуран, «DMF» - диметилформамид, «NMP» - 1-метил-2-пирролидинон, «MP-карбонат» - макропористая полистирольная анионообменная смола, то есть связанный смолой эквивалент карбоната тетраалкиламмония, «солевой раствор» - насыщенный водный раствор хлорида натрия, «M» - молярный, «мМ» - миллимолярный, «мкМ» - микромолярный, «нМ» - наномолярный, «ТСХ» - тонкослойная хроматография, «ВЭЖХ» - высокоэффективная жидкостная хроматография, «МСВР» - масс-спектр высокого разрешения, «МСХИ» - масс-спектрометрия с химической ионизацией, «t_R» - время удерживания, «фунт» фунты, «галл.» - галлоны, «п.выс.» - потери при высушивании, «мкКи» - микрокюри, «i.p.» - интраперитонеально, «i.v.» внутривенно.

Один из аспектов данного изобретения - растворенные соединения, имеющие общую структуру, представленную формулой I:

или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где:

R₁ выбирают из группы, включающей арил, бензил, C_3-8циклоалкил, C_1-10алкил, C_3-8циклоалкилC_1-6алкил, гетероарил, арилкарбонил, арилC_1-6алкилC_3-8циклоалкилкарбонил, C_1-10алкилкарбонил, гетероарилкарбонил и

где X представляет собой водород, бензил, арилC_2-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_1-10алкил или C_3-8циклоалкилC_1-6алкил;

где указанные арил, бензил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро или арила;

R₂ выбирают из группы, включающей C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил или арил, где арил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро, арила или алкокси;

R₃ выбирают из группы, включающей арил, C_3-8циклоалкил, C_1-6алкил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро, арила или алкокси;

R₄ выбирают из группы, включающей водород, арил, арилC_2-6алкил, бензил, гидроксиC_2-6алкил C_1-6перфторалкил, C_3-8циклоалкил или C_1-6алкил, где арил или бензил необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро, арила или алкокси;

R₅ означает H, C_1-6алкил или C_3-8циклоалкил; и

при условии, что

a) когда R₁ и R₄ представляют собой фенил или 4-хлорфенил, а R₅ означает водород, то R₂ и R₃ оба не могут быть метилами;

b) когда R₁ представляет собой фенил или 4-хлорфенил, а R₄ и R₅ означают водород, то R₂ и R₃ оба не могут быть метилами;

В следующем осуществлении соединения формулы I, составляющего предмет данного изобретения, R₁ выбирают из группы, включающей арил, бензил, C_3-8циклоалкил, C_1-10алкил, арилC_1-6алкил и , где X означает бензил, R₂ и R₃ означают C_1-6алкил и R₅ означает водород или C_1-6алкил.

В другом осуществлении соединения формулы I, составляющего предмет данного изобретения, R₁ означает арил, R₂ и R₃ означают C_1-6алкил, R₄ означает водород, R₅ означает водород или C_1-6алкил.

К типичным примерам соединений, представляющих данную реализацию соединения формулы I, относятся: 2'-(2-фторфенил)-5,5'-диметил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 2'-(4-изопропилфенил)-5,5'-диметил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 2'-(4-фторфенил)-5,5'-диметил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 5,5'-диметил-2'-(4-трифторметилфенил)-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 5,5'-диметил-2'-(4-метоксифенил)-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 2'-(3-фторфенил)-5,5'-диметил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 2'-(2-метилфенил)-5,5'-диметил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 5,,5'-диметил-2'-(4-трифторметоксифенил)-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 5,5'-диметил-2'-(4-метилфенил)-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 5,5'-диметил-2'-(3-метилфенил)-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 5,5'-диметил-2'-(2-этилфенил)-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 5,5'-диметил-2'-(3,4-дихлорфенил)-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 5,5'-диметил-2'-(3-хлорфенил)-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 2'-(4-трет-бутилфенил)-5,5'-диметил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 5,5'-диметил-2'-(3-трифторметилфенил)-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол и 5'-метокси-5,3'-диметил-1'-фенил-2H,1'H-[3,4']бипиразолил.

В следующем осуществлении соединения формулы I, составляющего предмет данного изобретения, R₁ представляет собой арил, R₂ и R₃ означают C_1-6алкил, R₄ означает арилC_2-6алкил или бензил, R₅ означает водород или C_1-6алкил.

К типичным примерам соединений, представляющих данную реализацию соединения формулы I, относятся: 5,5'-диметил-2-фенилэтил-2'-фенил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 2-бензил-5,5'-диметил-2'-фенил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол и 2-бензил-5'-метокси-5,3'-диметил-1'-фенил-2H,1'H-[3,4']бипиразол, и 2-(3-гидроксибензил)-5,5'-диметил-2'-фенил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол.

В другом осуществлении соединения формулы I, составляющего предмет данного изобретения, R₁ представляет собой арил или бензил, R₂ и R₃ означают C_1-6алкил, R₄ означает гидроксиC_1-6алкил, C_1-6перфторалкил, C_3-8циклоалкил или C_1-6алкил, и R₅ означает водород.

К типичным примерам соединений, представляющих данную реализацию соединения формулы I, относятся: 5,5'-диметил-2'-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 2-циклогексил-5,5'-диметил-2'-фенил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 2-(2-гидроксиэтил)-5,5'-диметил-2'-фенил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол и 2,5,5'-триметил-2'-фенил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол.

В другом осуществлении соединения формулы I, составляющего предмет данного изобретения, R₁ представляет собой арил, R₂ и R₃ означает C_1-6алкил, R₄ означает арил, а R₅ означает водород.

К типичным примерам соединений, представляющих данную реализацию соединения с формулой I, относятся: 2-(4-метоксифенил)-5,5'-диметил-2'-фенил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол и 2-(4-фторфенил)-5,5'-диметил-2'-фенил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол.

В другом осуществлении соединения формулы I, составляющего предмет данного изобретения, R₁ выбирают из групп, включающей арилC_2-6алкил или бензил, R₂ и R₃ представляют собой C_1-6алкил, а R₄ и R₅ означает водород.

К типичным примерам соединений, представляющих данную реализацию соединения с формулой I, относятся: 5,5'-диметил-2'-фенэтил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол, 2'-(3-гидроксибензил)-5,5'-диметил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол и 2'-бензил-5,5'-диметил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол.

В следующем осуществлении соединения формулы I, составляющего предмет данного изобретения,

R₁ обозначает , где X означает бензил, R₂ и R₃ означают C_1-6алкил, а R₄ и R₅ означают водород.

Типичным примером данной реализации соединения формулы I является 2'-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5,5'-диметил-2H, 2'H-[3,4'] бипиразолил-3'-ол.

В другом осуществлении соединения формулы I, составляющего предмет данного изобретения, R₁ представляет собой C_3-8циклоалкил, R₂ и R₃ обозначают C_1-6алкил, а R₄ и R₅ обозначают водород.

Типичным примером данной реализации соединения формулы I является 2'-циклогексил-5,5'-диметил-2H, 2'H-[3,4]бипиразолил-3'-ол.

В другом осуществлении настоящего изобретения раскрывается соединение 5,1',5'-триметил-2'-фенил-1', 2'-дигидро-2H-[3,4']бипиразолил-3'-он.

В другом осуществлении настоящего изобретения раскрывается лекарственный препарат, состоящий из эффективного количества соединения формулы I и фармацевтически приемлемого носителя.

Другой аспект данного изобретения описывает способ лечения психоневрологических нарушений, поддающихся коррекции модуляцией рецепторов AMPA и NMDA, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении такого нарушения, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, где:

R₁ выбирают из группы, включающей арил, бензил, C_3-8циклоалкил, C_1-10алкил, C_3-8циклоалкилC_1-6алкил, гетероарил, арилкарбонил, арилC_1-6алкилC_3-8циклоалкилкарбонил, C_1-10алкилкарбонил, гетероарилкарбонил и

где X представляет собой водород, бензил, арилC_2-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_1-10алкил, или C_3-8циклоалкилC_1-6алкил;

где указанные арил, бензил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро или арила;

R₂ выбирают из группы, включающей C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил или арил, где арил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро, арил или алкокси;

R₃ выбирают из группы, включающей арил, C_3-8циклоалкил, C_1-6алкил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро, арил или алкокси;

R₄ выбирают из группы, включающей водород, арил, арилC_2-6алкил, бензил, гидроксиC_2-6алкил C_1-6перфторалкил, C_3-8циклоалкил или C_1-6алкил, где арил или бензил необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых выбирают из C_1-6алкила, C_1-6перфторалкила, галогена, гидроксильной группы, C_nH_xF_y-6алкокси, где n имеет значения 1-4, x имеет значения 0-8, y имеет значения 1-9, а x+y имеет значения 2n+1, C₁-C₆алкокси, нитро, арил или алкокси; и

R₅ означает H, C_1-6алкил или C_3-8циклоалкил.

В другом осуществлении способа, составляющего предмет данного изобретения, названным психоневрологическим заболеванием, может быть депрессия, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, нарушения запоминания и памяти, умеренное когнитивное расстройство.

В другом осуществлении способа, составляющего предмет данного изобретения, названным нарушением является шизофрения.

В еще одном осуществлении способа, составляющего предмет данного изобретения, названным нарушением является депрессия.

В еще одном осуществлении способа, составляющего предмет данного изобретения, названным нарушением является нарушение запоминания и памяти.

Соединения, составляющие предмет данного изобретения, можно получить при помощи методов синтеза, показанных на приведенных ниже схемах, или другими методами, известными специалистам в данной области. Заместители R - такие же, что были определены выше для формулы (I), если не указано иное. В случае необходимости на приведенных далее схемах синтеза имеющие высокую реакционную способность функциональные группы соединений, описанных в данном изобретении, могут быть защищены подходящими защитными группами. Защитные группы можно удалить на одной из последующих стадий синтеза. Описание методов защиты, обладающих высокой реакционной способностью функциональных групп и последующего удаления защитных групп, можно найти в работе T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991.

Схема A

На схеме A показан синтез соединения формулы I, где R₄ и R₅ означает водород. В стадии A1 6-замещенный пирон 1, соединение, имеющееся в продаже или синтезируемое при помощи хорошо известных методов (Lokot, et al, Tetrahedron, 55, 4783-4792, 1999), реагирует с хлоридом карбоновой кислоты, соединение 2, в присутствии сильной органической кислоты, в результате чего образуется 3-ацилированное производное 3. Примерами сильных органических кислот, которые можно использовать в реакции, являются тригалогенуксусная кислота, такая как трифторуксусная кислота, и трифторалкилсульфоновая кислота. Эту реакцию обычно проводят при температурах от 50°C до температуры кипения кислоты с обратным холодильником.

В стадии А2 соединение 3 реагирует с гидразином 4 с образованием гидразона, соединения 5. Реакцию обычно проводят в инертном органическом растворителе, таком как спирт, в некоторых случаях в присутствии подходящего основания, если в качестве реагента используют соль гидразина. Среди подходящих спиртов: метанол, этанол, изопропанол или этиленгликоль, а среди подходящих оснований - щелочные карбонаты, такие как карбонаты натрия, калия или цезия, либо карбонаты, связанные со смолой, например, МР-карбонат. Температура, при которой можно проводить реакцию, - от комнатной до температуры кипения органического растворителя с обратным холодильником.

Как показано в стадии A3, гидразон, соединение 5, можно превратить в пиразолилдион 6 посредством внутримолекулярной циклизации 5 в присутствии подходящей органической кислоты, такой как уксусная, пропионовая или трифторуксусная кислота. Эту реакцию обычно проводят при повышенных температурах от 50°C до температуры кипения органической кислоты с обратным холодильником.

В стадии A4 реакция диона 6 с гидразином 7 дает искомый бипиразол 8. Реакцию обычно проводят в инертном органическом растворителе, таком как спирт при температуре кипения растворителя с обратным холодильником или близкой температуре.

Схема B

Схема B иллюстрирует метод, который можно использовать для синтеза соединений формулы I, где R₅ представляет собой C₁-₆алкил, C_3-8циклоалкил. В стадии B1 не имеющий заместителей атом азота в кольце бипиразола 8 защищают алкоксикарбонильной группой, получая смесь позиционных изомеров, соединения 9 и 10. Реакцию проводят при помощи методов, хорошо известных специалистам в данной области; например, обработка 8 трет-бутилкарбазатом может дать соединение 9. См. Kashuma, et al, Tetrahedron, 54, 14679, 1998.

В стадии B2 проводят реакцию смеси изомеров 9 и 10 алкилирующим/циклоалкилирующим веществом 11, где Lg - уходящая группа, такая как галоген, алкилсульфонат или арилсульфонат, в результате чего получается смесь O-алкилированных соединений 12 и 13 и N-алкилированных соединений 14 и 15. Реакцию можно проводить в полярном апротонном растворителе, таком как DMF, DMSO или ацетонитрил в присутствии подходящего основания. К подходящим основаниям относятся карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, такие как карбонат и бикарбонат калия и натрия. Эта реакция проводится при температуре от комнатной до темпера