Производные 1, 2, 4-триазин-6-она, ингибирующие вич

Производные 1, 2, 4-триазин-6-она, ингибирующие вич

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазин-6-она, обладающим свойствами ингибирования репликации ВИЧ (вируса иммунодефицита человека). Изобретение также относится к способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Изобретение также относится к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции.

В ЕР 834507, WO 99/50256, WO 00/27828 и WO 01/85700 раскрываются производные триазина, ингибирующие ВИЧ.

В WO 99/50250, WO 00/27825, WO 01/85700 и WO 03/16306 раскрываются производные пиримидина, ингибирующие ВИЧ.

В WO 02/078708 раскрываются производные пиразинона, ингибирующие ВИЧ.

Соединения настоящего изобретения отличаются от соединений известного уровня техники по структуре, фармакологической активности или эффективности.

Соединения изобретения являются высокоактивными в отношении ингибирования репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и, в частности, они являются высокоактивными в отношении ингибирования репликации мутантных штаммов, в частности, штаммов ВИЧ, резистентных к одному или нескольким лекарственным средствам, т.е. штаммам, которые становятся резистентными к одному или нескольким известным в технике лекарственным средствам NNRTI (лекарственные средства - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).

Настоящее изобретение относится к соединению формулы

его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину или стереохимически изомерной форме, где в указанной формуле

кольцо А представляет фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил;

кольцо В представляет фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил;

n равно 1, 2, 3, и в случае, когда кольцо А представляет фенил, n также может быть равно 4;

m равно 1, 2, 3, и в случае, когда кольцо В представляет фенил, m также может быть равно 4;

R¹ представляет водород; арил; формил; С_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкил, необязательно замещенный R⁵; или С_1-6алкилоксиС_1-6алкилкарбонил, замещенный С_1-6алкилоксикарбонилом;

каждый R² независимо представляет водород; гидрокси; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси или -С(=О)R⁶; С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси или -С(=О)R⁶; С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси или -С(=О)R⁶; С_3-7циклоалкил; С_1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-4алкил; полигалогенС_1-4алкилокси; полигалогенС_1-4алкилтио; -S(=O)_pR⁶; -NH-S(=O)_pR⁶; -С(=О)R⁶; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH₂; NHC(=O)R⁶; C(=NH)R⁶; или R⁷;

R^2а представляет циано; аминокарбонил; амино; галоген; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)-R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)- полигалогенС_1-6-алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6-алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; -C(=N-O-R⁸)-С_1-4алкил R⁷ или -X₃-R⁷;

Х₁ представляет -NR¹-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -С_1-4алкандиил-; -СНОН-; -S-; -S(=O)_p-; -X₄-С_1-4алкандиил-; -С_1-4алкандиил-X₄- или -С_1-4алкандиил-X₄-С_1-4алкандиил-;

Х₂ представляет -NR¹-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -С_1-4алкандиил-; -СНОН-; -S-; -S(=O)_p-; -X₄-С_1-4алкандиил-; -С_1-4алкандиил-X₄- или -С_1-4алкандиил-X₄-С_1-4алкандиил-;

Х₃ представляет -NR¹-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -S-; -S(=O)_p-; -X_4а-С_1-4алкандиил-; -С_1-4алкандиил-X_4b-, -С_1-4алкандиил-X_4а-С_1-4алкандиил- или -С(=N-OR⁸)-С_1-4алкандиил-;

Х₄ представляет -NR¹-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -СНОН-; -S- или -S(=O)_p-;

Х_4а представляет -NR¹-; -NH-NH-; -N=N-; -C(=O)-; -S- или -S(=O)_p-;

Х_4b представляет -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -S- или -S(=O)_p-;

R³ представляет циано; аминокарбонил; амино; галоген; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)-R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; -C(=N-O-R⁸)-С_1-4алкил; R⁷ или -X₃-R⁷;

каждый R⁴ независимо представляет водород; гидрокси; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси или -С(=О)R⁶; С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси или -С(=О)R⁶; С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси или -С(=О)R⁶; С_3-7циклоалкил; С_-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-4алкил; полигалогенС_1-4алкилокси; полигалогенС_1-4алкилтио; -S(=O)_pR⁶; -NH-S(=O)_pR⁶; -С(=О)R⁶; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH₂; NHC(=O)R⁶; C(=NH)R⁶; или R⁷;

R⁵ представляет формил, циано, аминокарбонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил, гидрокси, С_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкилоксикарбонил или С_1-6алкилкарбонилокси;

R⁶ представляет С_1-4алкил, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или полигалогенС_1-4алкил;

R⁷ представляет моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; где каждая указанная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система может быть, когда это возможно, необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, формила, С_1-6алкилкарбонила, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонила, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонила, -СН(=N-O-R⁸), R^7а, -Х₃-R^7а или R^7а-С_1-4алкандиила;

R^7а представляет моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; где каждая указанная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, формила, С_1-6алкилкарбонила, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонила, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонила, -СН(=N-O-R⁸);

R⁸ представляет водород, С_1-4алкил, необязательно замещенный арилом, или арил;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет водород; гидрокси; С_1-6алкил; С_1-6алкилокси; С_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С_1-6алкил)амино; моно- или ди(С_1-6алкил)аминокарбонил; -СН(=NR¹¹) или R⁷, где каждая из вышеуказанных С_1-6алкильных групп может быть, необязательно и каждая в отдельности, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из гидрокси, С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкилокси, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)_pR⁶, -NH-S(=O)_pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ или R⁷; или

R⁹ и R¹⁰ могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы

-СН2-СН2-СН2-СН2-	(d-1)
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-	(d-2)
-СН2-СН2-О-СН2-СН2-	(d-3)
-СН2-СН2-S-СН2-СН2-	(d-4)
-СН2-СН2-NR12-СН2-СН2-	(d-5)
-СН2-СН=СН-СН2-	(d-6)
=СН-СН=СН-СН=СН-	(d-7)

R¹¹ представляет циано; С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкилокси, циано, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или аминокарбонилом; С_1-4алкилкарбонил; С_1-4алкилоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил;

R¹² представляет водород или С_1-4алкил;

R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет С_1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом или моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонилом; С_2-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом или моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонилом; С_2-6-алкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом или моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонилом;

R¹⁵ представляет С_1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом или моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонилом;

R¹⁶ представляет С_1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом или моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонилом, или R⁷;

р равно 1 или 2;

арил представляет фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6-алкила, С_1-6алкилкарбонила, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонила, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонила, R⁷ или -Х₃-R⁷.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции, в частности, для лечения ВИЧ-инфекции.

Используемый в данном описании выше и далее термин «С_1-4алкил», обозначающий группу или часть группы, определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; термин «С_1-6алкил», обозначающий группу или часть группы, определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, указанные для С_1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.д.; термин «С_2-6алкил», обозначающий группу или часть группы, определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.д.; термин «С_1-4-алкандиил» определяет насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2-этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден, и т.п.; «С_2-6алкандиил» определяет насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как 1,2-этандиил или 1,2-этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден, 1,5-пентандиил или 1,5-пентилиден, 1,6-гександиил или 1,6-гексилиден, и т.п.; термин «С_3-7циклоалкил» является общим термином для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; «С_2-6алкенил» определяет углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и имеющие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; «С_2-6алкинил» определяет углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и имеющие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная кольцевая система составлена только из атомов углерода, и указанная кольцевая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная кольцевая система составлена только из атомов углерода и содержит, по меньшей мере, одну двойную связь, при условии, что кольцевая система не является ароматической кольцевой системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет ароматическую кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная кольцевая система составлена только из атомов углерода; термин «ароматическая» хорошо известен специалистам в данной области техники и обозначает циклически конъюгированные системы с 4n+2 электронами, т.е. с 6, 10, 14 и т.д. π-электронами (правило Хюккеля); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S, причем указанная кольцевая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S, и, по меньшей мере, одну двойную связь, при условии, что кольцевая система не является ароматической кольцевой системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет ароматическую кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталенил, тетрадекагидроантраценил и т.п.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, 1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроантраценил и т.п.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталенил, антраценил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.п.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.

Используемый в данном описании ранее символ (=О) служит для образования карбонильной группы, если присоединен к атому углерода, сульфоксидной группы, если присоединен к атому серы, и сульфонильной группы, если два таких символа присоединены к атому серы.

Термин «галоген» является общим для фтора, хлора, брома и йода. Используемый в данном описании выше и далее термин «полигалогенметил» как обозначение группы или части группы определяет моно- или полигалогензамещенный метил, в частности, метил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил или трифторметил; термины «полигалогенС_1-4алкил» или «полигалогенС_1-6алкил» как обозначения группы или части группы определяют моно- или полигалогензамещенный С_1-4алкил или С_1-6алкил, например, группы, определенные в галогенметиле, 1,1-дифторэтиле и т.п. В рамках определений «полигалогенметил», «полигалогенС_1-4алкил» или «полигалогенС_1-6алкил» в случае, когда к алкильной группе присоединено несколько атомов галогена, такие атомы могут быть одинаковыми или различными.

Термин «гетероцикл» в определениях R⁷ или R^7a предназначен для охвата всех возможных изомерных форм гетероциклов, например, пирролил включает 1Н-пирролил и 2Н-пирролил.

Карбоцикл или гетероцикл в определении R⁷ или R^7a могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой кольцевой атом углерода или гетероатом соответствующим образом, если не указано иное. Так, например, когда гетероциклом является имидазолил, он может представлять собой 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил и т.п., или когда карбоциклом является нафталенил, он может представлять собой 1-нафталенил, 2-нафталенил и т.п.

Когда любая переменная (например, R⁷, R⁶) встречается несколько раз в любом элементе, каждая такая переменная имеет независимое значение.

Черточки, отходящие от заместителей к кольцевым системам, указывают, что связь может быть образована с любым из подходящих кольцевых атомов.

Для лечебного применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, указанные выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Такие соли могут быть обычно получены обработкой формы основания такими соответствующими кислотами, как неорганические кислоты, например, галоидоводородные кислоты, например, хлористоводородная, бромистоводородная и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. Наоборот, солевая форма может быть преобразована в форму свободного основания обработкой щелочью.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть преобразованы в формы их терапевтически активных нетоксичных солей присоединения металла или амина обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие солевые формы оснований включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, литиевые, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые соли и т.п., соли органических оснований, например, первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Наоборот, солевая форма может быть преобразована обработкой кислотой в форму свободной кислоты.

Термин «аддитивная соль» также включает гидраты и формы присоединения растворителей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Термин «четвертичный амин», используемый в данном описании ранее, определяет соли четвертичного аммония, которые способны образовывать соединения формулы (I) за счет взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим агентом кватернизации, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид. Также можно использовать другие реагенты с легко уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-тоуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают ионы хлора, брома, йода, трифторацетат и ацетат. Ввести выбранный противоион можно с использованием ионообменных смол.

N-Оксидные формы соединений настоящего изобретения включают соединения формулы (I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Следует иметь в виду, что некоторые соединения формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.

Термин «стереохимически изомерные формы», используемый в данном описании, определяет все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не упомянуто или не указано иное, химическая формула соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из отдельных изомерных форм формулы (I) и их N-оксидов, солей, сольватов или четвертичных аминов, по существу свободных, т.е. ассоциированных менее чем с 10%, предпочтительно, менее чем с 5%, в частности, менее чем с 2% и наиболее предпочтительно, менее чем с 1%, других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I), например, характеризуется как (Е), это означает, что соединение по существу свободно от (Z)-изомера.

В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь или цис- или транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е (entegegen) или Z (zusammen) стереохимию по указанной двойной связи. Термины цис, транс, R, S, E и Z хорошо известны специалистам в данной области техники.

Очевидно подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) охватываются объемом данного изобретения.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы хотя специально не указываются в приведенной выше формуле, входят в объем настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение включает следующие соединения:

Когда бы ни использовался термин «соединения формулы (I)» или его любой уточняющий термин, такой как «соединения формулы (I-1), (I-1-1), (I-1-2), (I-1-3), (I-2), (I-2-1), (I-2-2) или (I-2-3)», это означает, что также имеются в виду их N-оксидные формы, их соли, их четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют такие соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.

Когда бы ни указывалось в данном описании ранее или впоследствии, что заместители могут быть выбраны, каждый независимо, из перечня ряда определений, как например, для R⁹ и R¹⁰, предполагаются все возможные сочетания, которые возможны химически или которые приводят к химически устойчивым молекулам.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы

его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину или стереохимически изомерной форме, где в указанной формуле

кольцо А представляет фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил;

кольцо В представляет фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил;

n равно 1, 2, 3, и в случае, когда кольцо А представляет фенил, n также может быть равно 4;

m равно 1, 2, 3, и в случае, когда кольцо В представляет фенил, m также может быть равно 4;

R¹ представляет водород; арил; формил; С_1-6алкилкарбонил; С_1-6-алкилоксикарбонил; С_1-6алкил, необязательно замещенный R⁵; или С_1-6алкилоксиС_1-6алкилкарбонил, замещенный С_1-6алкилоксикарбонилом;

каждый R² независимо представляет водород; гидрокси; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси или -С(=О)R⁶; С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси или -С(=О)R⁶; С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси или -С(=О)R⁶; С_3-7циклоалкил; С_1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-4алкил; полигалогенС_1-4алкилокси; полигалогенС_1-4алкилтио; -S(=O)_pR⁶; -NH-S(=O)_pR⁶; -С(=О)R⁶; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH₂; NHC(=O)R⁶; C(=NH)R⁶; или R⁷;

R^2а представляет циано; аминокарбонил; амино; галоген; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)-R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_{1- 6}алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; -C(=N-O-R⁸)-С_1-4алкил; R⁷ или -X₃-R⁷;

Х₁ представляет -NR¹-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -С_1-4алкандиил-; -СНОН-; -S-; -S(=O)_p-; -X₄-С_1-4алкандиил-; -С_1-4алкандиил-X₄-; или -С_1-4алкандиил-X₄-С_1-4алкандиил-;

Х₂ представляет -NR¹-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -С_1-4алкандиил-; -СНОН-; -S-; -S(=O)_p-; -X₄-С_1-4алкандиил-; -С_1-4алкандиил-X₄-; или -С_1-4алкандиил-X₄-С_1-4алкандиил-;

Х₃ представляет -NR¹-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -S-; -S(=O)_p-; -X_4а-С_1-4алкандиил-; -С_1-4алкандиил-X_4b-, -С_1-4алкандиил-X_4а-С_1-4алкандиил-; или -С(=N-OR⁸)-С_1-4алкандиил-;

Х₄ представляет -NR¹-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -СНОН-; -S- или -S(=O)_p-;

Х_4а представляет -NR¹-; -NH-NH-; -N=N-; -C(=O)-; -S- или -S(=O)_p-;

Х_4b представляет -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -S- или -S(=O)_p-;

R³ представляет циано; аминокарбонил; амино; галоген; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)-R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C(=O)-О-С_1-6алкила, -C(=O)-полигалогенС_1-6алкила, -C(=O)-О-полигалогенС_1-6алкила или R⁷; С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкила, -C