Производные хинолина и хиназолина со сродством к 5ht1-рецепторам

Производные хинолина и хиназолина со сродством к 5ht1-рецепторам

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве лекарственных средств для лечения расстройств ЦНС и других расстройств.

Был обнаружен новый класс соединений, обладающих высоким сродством к 5-HT₁-рецепторам и/или являющихся ингибиторами обратного захвата 5-HT. Поэтому, в первом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли:

в которой:

R₁ представляет собой галоген, циано, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкокси или галоген-C_1-6-алкил;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

X представляет собой N или CH;

R₂ представляет собой галоген, циано, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкокси или галоген-C_1-6-алкил;

n равно 0, 1 или 2;

W представляет собой -CH₂-, -CH(C_1-6-алкил)- или -C(C_1-6-алкил)(C_1-6-алкил)-;

p равно 0, 1, 2 или 3;

Y и Z образуют вместе C_3-7-циклоалкиленовую группу, или Y представляет собой -CH₂-, -CH(C_1-6-алкил)- или -C(C_1-6-алкил)(C_1-6-алкил) и Z представляет собой -CH₂-, -CHOH-, -CHR₆- или -CR₆R₇-(где R₆ и R₇ независимо представляют собой галоген, циано, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси);

R₃ и R₄ независимо представляют собой водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилсульфонил или группу формулы (II):

в которой

r равно 0, 1, 2, 3 или 4;

A представляет собой кислород или серу;

B представляет собой одинарную связь или -NR₈- (где R₈ представляет собой водород, C_1-6-алкил или арил, где арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C_1-6-алкила, CF₃, циано, гидрокси, C_1-6-алканоила и C_1-6-алкокси);

D представляет собой -(CH₂)_t-, -(CH₂)_tO- или -O(CH₂)_t-, где t равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

E представляет собой C_1-6-алкил, галоген-C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, оксо, C_1-6-алкила, циано, CF₃, OCF₃, C_1-6-алкокси и C_1-6-алканоила), арил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C_1-6-алкила, CF₃, циано, гидрокси, C_1-6-алканоила и C_1-6-алкокси), или E представляет собой -NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ независимо выбирают из водорода, C_1-6-алкила и арила (необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C_1-6-алкила, CF₃, циано, гидрокси, C_1-6-алканоила и C_1-6-алкокси);

или R₃ и R₄ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или 8-11-членную бициклическую гетероциклическую группу, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, оксо, C_1-6-алкила, циано, CF₃, C_1-6-алкокси, C_1-6-алканоила, арила и арил-C_1-6-алкила (где арил и арил-C_1-6-алкил необязательно дополнительно замещены одним или несколькими галогенами, оксо, C_1-6-алкилами, циано, CF₃, C_1-6-алкокси, C_1-6-алканоилами); и

R₅ независимо представляет собой галоген, циано, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси; и

q равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Термин «галоген» и его сокращение «галo» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин «C_1-6-алкил» относится к содержащей от одного до четырех атомов углерода алкильной группе в любой изомерной форме, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, втор-пентил, н-пентил, изопентил, трет-пентил и гексил.

Термины «галоген-C_1-6-алкокси» или «галоген-C_1-6-алкил» применяются для описания C_1-6-алкоксигруппы или C_1-6-алкильной группы соответственно, замещенной одним или несколькими галогенами. Примеры включают -CHCl₂, -CF₃, -OCF₃ и так далее.

Термин «C_1-6-алкилсульфонил» относится к группе (C_1-6-алкил)-SO₂-. Примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.

Термин «C_3-7-циклоалкил» относится к содержащей от 3 до 7 атомов углерода циклоалкильной группе, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин «C_1-6-алкокси» относится к содержащей от 1 до 6 атомов углерода линейной или разветвленной алкоксигруппе (или «алкилоксигруппе»), такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, неопентокси, втор-пентокси, н-пентокси, изопентокси, трет-пентокси и гексокси.

Термин «C_1-6-алканоил» относится к содержащей от 1 до 6 атомов углерода алканоильной группе, такой как метаноил (или «формил»), этаноил (или «ацетил»), пропаноил, изопропаноил, бутаноил, изобутаноил, втор-бутаноил, пентаноил, неопентаноил, втор-пентаноил, изопентаноил, трет-пентаноил и гексаноил.

Термин «арил», по отдельности или как часть другой группы, предназначен, если не оговорено иначе, для обозначения 3-7-членного моноциклического ароматического кольца или 6-10-членного бициклического ароматического кольца, где один или несколько атомов углерода в кольце (кольцах) необязательно заменены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода или серы. Примеры моноциклических арильных групп включают: фенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, фуразанил, фурил, тиенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, азепинил и пиранил. Используемый в этом документе термин «бициклическое ароматическое кольцо» включает бициклические кольцевые системы, в которых оба кольца являются ароматическими, а также бициклические кольцевые системы, в которых одно из колец является частично или полностью насыщенным. Примеры бициклических арильных групп включают: нафтил, инденил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, тетрагидробензофуранил, хинолил, хиноксалинил, хиназолинил, изохинолил, индазилил, инданил, тетрагидронафтил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолил, бензосазинил, бензоксазинил и бензоазепинил. Используемый в этом документе термин «арил» распространяется на все указанные группы. Указанные группы могут быть присоединены к оставшейся части молекулы в любом подходящем положении. Например, используемый в этом документе термин «нафтил», по отдельности или как часть другой группы, предназначен, если не оговорено иначе, для обозначения и 1-нафтильной, и 2-нафтильной группы.

Термин «оксо» относится к группе «=O».

Термин «3-7-членная моноциклическая гетероциклическая группа» относится к 3-7-членному насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному кольцу, содержащему 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из азота, серы и кислорода. Термин «8-11-членная бициклическая гетероциклическая группа» относится к необязательно замещенному 8-11-членному бициклическому кольцу, содержащему всего 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, где каждое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным. Указанные группы могут быть присоединены к оставшейся части молекулы в любом подходящем положении.

Подразумевается, что если R₃ и R₄ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещенную 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную 8-11-членную бициклическую гетероциклическую группу, то гетероциклические группы представляют собой N-связанные гетероциклические группы. Примеры N-связанной 3-7-членной гетероциклической группы включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, изотиазолидинил, тиазолидинил, пирролил, пирролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиазинанил, азепинил и азепанил. Примеры N-связанной 8-11-членной гетероциклической группы включают 6H-тиено[2,3-b]пирролил, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, имидазо[5,1-b][1,3]тиазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, декагидрохинолинил, октагидро-2H-1,4-бензоксазинил, октагидро-1H-циклопента[b]пиридинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, бензоксазинил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинил и бензоазепинил.

Все указанные гетероциклические группы, образованные R₃ и R₄, могут быть замещены одним или несколькими (например, 1-4) заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из галогена, оксо, C_1-6-алкила, циано, CF₃, C_1-6-алкокси, C_1-6-алканоила, арила и арил-C_1-6-алкила (где арил и арил-C_1-6-алкил необязательно дополнительно замещены галогеном, оксо, C_1-6-алкилом, циано, CF₃, C_1-6-алкокси или C_1-6-алканоилом). Необязательный заместитель (заместители) может быть присоединен в любом подходящем положении, включая атом (атомы) азота, если такой имеется в наличии.

Следует понимать, что в формуле (I) R₁ может быть присоединен к хинолиновой или хиназолиновой группе в любом удобном положении. Например, он может быть присоединен к X, если X представляет собой CH.

В одном примере осуществления изобретения m равно 1, и R₁ присоединен в следующем положении:

В одном примере осуществления изобретения n равно 0. В другом примере осуществления изобретения n равно 1, и R₂ представляет собой C_1-6-алкил, такой как метил.

В одном примере осуществления изобретения p равно 0.

В одном примере осуществления изобретения Y и Z образуют C_3-7-циклоалкилен с получением соединений, таких как:

где G представляет собой C_3-7-циклоалкиленовую группу, такую как, например, циклопропилен.

В другом примере осуществления изобретения Y и Z независимо представляют собой -CH₂-, -CH(CH₃)- или -CH(OH)-.

Каждый R₃ и R₄ может независимо представлять собой определенную выше группу формулы (II):

В одном примере осуществления изобретения формула (II) может представлять собой:

где A представляет собой кислород или серу, D представляет собой -(CH₂)_t-, -(CH₂)_tO- или -O(CH₂)_t-, где t равно 0, 1, 2, 3 или 4, и E представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, оксо, C_1-6-алкила, циано, CF₃, OCF₃, C_1-6-алкокси и C_1-6-алканоила) или арил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6-алкила, CF₃, циано, гидрокси, C_1-6-алканоила и C_1-6-алкокси);

или

где A представляет собой кислород или серу, D представляет собой -(CH₂)_t-, -(CH₂)_tO- или -O(CH₂)_t-, где t равно 0, 1, 2, 3 или 4, и E представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, оксо, C_1-6-алкила, циано, CF₃, OCF₃, C_1-6-алкокси и C_1-6-алканоила) или арил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6-алкила, CF₃, циано, гидрокси, C_1-6-алканоила и C_1-6-алкокси).

В том случае, когда E представляет собой необязательно замещенный арил, то он может представлять собой, например, 5-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо, в котором один или несколько атомов углерода в кольце (например, 1-4 атома) необязательно заменены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы (такие как, например, фенил или пиридил), где кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C_1-6-алкила, CF₃, циано, гидрокси, C_1-6-алканоила и C_1-6-алкокси; или E может представлять собой, например, 9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, в котором один или несколько атомов углерода в кольце (например, 1-4 атома) необязательно заменены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы (такие как, например, тетрагидробензофуранил, бензоксазолил, бензизоксазолил или индолинил), где кольцо необязательно заменено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C_1-6-алкила, CF₃, циано, гидрокси, C_1-6-алканоила и C_1-6-алкокси.

Примеры E включают:

- C_1-6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил или трет-бутил;

- C_3-7-циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил;

- фенил (необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из CF₃, циано, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкила и галогена);

- 3-7-членные моноциклические ароматические кольца, такие как:

где w равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R представляет собой оксо, галоген, C_1-6-алкил, CF₃, циано, гидрокси, C_1-6-алканоил или C_1-6-алкокси, где R может быть присоединен к любому доступному атому, включая любые доступные атомы азота; и

- 6-10-членные бициклические ароматические кольца, такие как:

где w равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R независимо представляет собой оксо, галоген, C_1-6-алкил, CF₃, циано, гидрокси, C_1-6-алканоил или C_1-6-алкокси, где R может быть присоединен к любому доступному атому, включая любые доступные атомы азота.

В том случае, когда E представляет собой -NR₉R₁₀ (где R₉ и R₁₀ независимо выбирают из водорода, C_1-6-алкила и арила), примеры E включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, неопентиламино, втор-пентиламино, н-пентиламино, изопентиламино, трет-пентиламино, гексиламино; диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди-втор-бутиламино, ди-трет-бутиламино, дипентиламино, динеопентиламино, дигексиламино, бутилметиламино, изопропилметиламино, этилизопропиламино, этилметиламино; моноариламино, такая как анилино; и моно-C_1-6-алкилмоноариламино, такая как -N(CH₃)фенил.

В том случае, когда R₃ и R₄ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещенную 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, она может представлять собой, например, 4-6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими (например, 1, 2, 3 или 4) заместителями, выбранными из оксо, галогена, C_1-6-алкила, циано, CF₃, C_1-6-алкокси, C_1-6-алканоила, арила и арил-C_1-6-алкила (где арил и арил-C_1-6-алкил необязательно дополнительно замещены одним или несколькими галогенами, оксо, C_1-6-алкилами, циано, CF₃, C_1-6-алкокси или C_1-6-алканоилами). Примеры включают:

где w равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R независимо представляет собой галоген, оксо, C_1-6-алкил, циано, CF₃, C_1-6-алкокси, C_1-6-алканоил, арил или арил-C_1-6-алкил, где арил и арил-C_1-6-алкил необязательно дополнительно замещены одним или несколькими (например, 1-3) заместителями, выбранными из галогена, оксо, C_1-6-алкила, циано, CF₃, C_1-6-алкокси и C_1-6-алканоила. Примеры R включают галоген, такой как фтор или хлор; C_1-6-алкил, такой как метил, этил, пропил и/или изопропил; C_1-6-алкокси, такую как метокси или этокси; арил, такой как фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя C_1-6-алкильными группами, такими как метил, этил, пропил или изопропил; и арил-C_1-6-алкил, такой как пиридилметил, необязательно замещенный одной или двумя C_1-6-алкильными группами, такими как метил, этил, пропил или изопропил. R может быть присоединен к любому доступному атому в указанных выше группах, включая любые доступные атомы азота.

В том случае, когда R₃ и R₄ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещенную 8-11-членную бициклическую гетероциклическую группу, она может представлять собой, например, 8-10-членную бициклическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими (например, 1, 2, 3, 4 или 5) заместителями, выбранными из оксо, галогена, C_1-6-алкила, циано, CF₃, C_1-6-алкокси, C_1-6-алканоила, арила и арил-C_1-6-алкила (где арил и арил-C_1-6-алкил необязательно дополнительно замещены одним или несколькими галогенами, оксо, C_1-6-алкилами, циано, CF₃, C_1-6-алкокси или C_1-6-алканоилами). Примеры включают:

где w равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R независимо представляет собой галоген, оксо, C_1-6-алкил, циано, CF₃, C_1-6-алкокси, C_1-6-алканоил, арил или арил-C_1-6-алкил, где арил и арил-C_1-6-алкил необязательно дополнительно замещены одним или несколькими галогенами, оксо, C_1-6-алкилами, циано, CF₃, C_1-6-алкокси или C_1-6-алканоилами. Примеры R включают галоген, такой как фтор или хлор; C_1-6-алкил, такой как метил, этил, пропил и/или изопропил; C_1-6-алкокси, такую как метокси или этокси; арил, такой как фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя C_1-6-алкильными группами, такими как метил, этил, пропил или изопропил; и арил-C_1-6-алкил, такой как пиридилметил, необязательно замещенный одной или двумя C_1-6-алкильными группами, такими как метил, этил, пропил или изопропил. Следует отметить, что R может быть присоединен к любому доступному атому в указанных выше группах, включая любые доступные атомы азота.

В одном примере осуществления изобретения q может равняться 0. В другом примере осуществления изобретения q равно 1, и R₅ представляет собой галоген, такой как фтор, присоединенный к фенильной группе в формуле (I) в пара-положении по отношению к группе -NR₃R₄.

В одном примере осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут иметь общую формулу (Ia):

в которой:

R₁ представляет собой галоген, циано, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкокси или галоген-C_1-6-алкил;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

X представляет собой N или CH;

p равно 1, 2, 3 или 4;

Y представляет собой -CH₂-, -CH(C_1-6-алкил)- или -C(C_1-6-алкил)(C_1-6-алкил)-;

Z представляет собой -CH₂-, -CHOH-, -CHR₆- или -CR₆R₇-, где R₆ и R₇ независимо представляют собой галоген, циано, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси;

R₃ и R₄ независимо представляют собой водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилсульфонил или группу формулы (II):

в которой:

r равно 0, 1, 2, 3 или 4;

A представляет собой кислород или серу;

B представляет собой одинарную связь или -NR₈-, где R₈ представляет собой водород, C_1-6-алкил или арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C_1-6-алкила, CF₃, циано, гидрокси, C_1-6-алканоила и C_1-6-алкокси;

D представляет собой -(CH₂)_t-, -(CH₂)_tO- или -O(CH₂)_t-, где t равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

E представляет собой C_1-6-алкил, галоген-C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, гидрокси, оксо, C_1-6-алкилами, циано, CF₃, OCF₃, C_1-6-алкокси или C_1-6-алканоилами) или арил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C_1-6-алкила, CF₃, циано, гидрокси, C_1-6-алканоила и C_1-6-алкокси); или E представляет собой -NR₉R₁₀ (где R₉ и R₁₀ независимо выбирают из водорода, C_1-6-алкила и арила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C_1-6-алкила, CF₃, циано, гидрокси, C_1-6-алканоила и C_1-6-алкокси);

или R₃ и R₄ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу (необязательно замещенную 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбраны из галогена, оксо, C_1-6-алкила, циано, CF₃, C_1-6-алкокси и C_1-6-алканоила);

R₅ независимо представляет собой галоген, циано, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси; и

q равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом примере осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут иметь общую формулу (Ib):

в которой значения X, R₁, R₃ и R₄ определены для формулы (I).

Все характерные черты и варианты конструкции формулы (I) распространяются на формулы (Ia) и (Ib), с необходимыми изменениями.

Конкретные соединения по настоящему изобретению включают представленные далее в тексте примеры №№ 1-170 (E1-E170). Например, настоящее изобретение относится к следующим соединениям:

3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-ону;

N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N'-фенилмочевине;

N-[2-(метилокси)фенил]-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевине;

1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинону;

2,4-диметил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамиду;

N-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамиду;

2-фтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамиду;

3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-ону;

3-(3-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-ону;

1-метил-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинону;

1-(4-фтор-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинону;

3-(4-фтор-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-ону;

1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил)фенил)-2,4-имидазолидиндиону;

1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-дигидро-2H-имидазол-2-ону;

1-метил-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-дигидро-2H-имидазол-2-ону;

4,4-диметил-1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинону;

и к их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислот. Следует учитывать, что для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли очевидны для специалиста в данной области техники и включают соли, представленные в J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, такие как соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, азотной, йодистоводородной, метафосфорной или ортофосфорной кислотой; и образованные с органическими кислотами, например, янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, трифторуксусной, яблочной, молочной, муравьиной, пропионовой, гликолевой, глюконовой, камфорсульфоновой, изотионовой, слизевой, гентизиновой, изоникотиновой, сахарной, глюкуроновой, фуранкарбоновой, глутаминовой, аскорбиновой, антраниловой, салициловой, фенилуксусной, миндальной, эмбоновой (памовой), этансульфоновой, пантотеновой, стеариновой, сульфиниловой, альгиновой и галактуроновой кислоты; и образованные с арилсульфоновыми кислотами, например бензолсульфоновой, пара-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислоты; соли присоединения основания, образованные с щелочными металлами, и щелочноземельными металлами, и органическими основаниями, таким как N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин; и внутренние соли. Некоторые соединения формулы (I) могут образовать соли присоединения кислоты менее чем с одним, с одним или с несколькими эквивалентами кислоты, например, с образованием дигидрохлорида. В объем настоящего изобретения включены все возможные стехиометрические или нестехиометрические формы. Соли, содержащие физиологически неприемлемый анион или катион, включены в объем настоящего изобретения в качестве промежуточных продуктов, пригодных для получения физиологически приемлемых солей и/или для нелечебного применения, например, in vitro.

Соединения формулы (I) могут быть получены в кристаллической и некристаллической форме, и в кристаллической форме могут необязательно образовывать гидрат или сольват. В объем настоящего изобретения включены стехиометрические гидраты и сольваты, а также соединения, содержащие различные количества воды и/или растворителя.

Конкретные соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах (например, в виде геометрических (или «цис-транс») изомеров, диастереомеров и энантиомеров), и настоящее изобретение распространяется на каждую из этих стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть отделены друг от друга посредством обычных способов, и любой конкретный изомер может быть получен путем стереоспецифического или асимметрического синтеза. Настоящее изобретение также распространяется на любые таутомерные формы и их смеси. Под объем настоящего изобретения подпадают все такие изомеры, включая смеси.

Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с методиками, представленными в этом документе или аналогичными им.

Схема получения соединения формулы (I), в которой m равно 1, R₁ представляет собой метил, p равно 0, n равно 0, и q равно 0, является следующей:

Представленная выше схема может быть адаптирована для получения соединений формулы (I), в которой m не равно 1, R₁ не является метилом и находится в положении, отличном от представленного выше, и p, n и q не равны 0.

Соединения формулы (I), в которой Y и Z образуют вместе C_3-7-циклоалкиленовую группу, могут быть получены в соответствии с методиками, представленными в этом документе или аналогичными им.

Типовая схема получения соединения формулы (I), в которой Y и Z образуют вместе циклопропиленовую группу, и в которой m равно 1, R₁ представляет собой метил, p равно 0, n равно 0, и q равно 0, является следующей:

где значения X, R₃ и R₄ определены для соединения формулы (I).

Так, обработка представленного выше пиперазина 2-арилацетальдегидом приводит к получению енамина, который может быть обработан в условиях реакции, известных специалисту в данной области техники, например в реакции циклопропанирования Симмонса-Смита с применением дийодэтана и диэтилцинка, с получением соединений формулы (I), в которой Y и Z образуют вместе C_3-7-циклоалкиленовую группу. Представленная выше схема может быть адаптирована для получения соединений формулы (I), в которой m не равно 1, R₁ не является метилом и находится в положении, отличном от представленного выше, p, n и q не равны 0, а Y и Z образуют C_3-7-циклоалкиленовую группу, отличную от циклопропиленовой.

Альтернативно, осуществление взаимодействия ароматического нуклеофила, такого как реактив Гриньяра (M=MgX) или ариллития (M=Li), с циклоалкильным эпоксидом (где n=0, 1, 2) необязательно в присутствии катализатора, например галогенида меди(I), может приводить к образованию спиртового промежуточного продукта, как представлено на схеме выше. Спирт может быть подходящим образом преобразован в кетон с применением подходящего окислителя, например пиридинийхлорхромата. Затем кетон может быть преобразован в соединение формулы (I) с применением способов, представленных в предыдущей схеме.

Представленная выше схема иллюстрирует случай, когда p равно 0, но может быть адаптирована для случаев, когда p не равно 0.

Альтернативно, осуществление взаимодействия ароматического нуклеофила, такого как реактив Гриньяра (M=MgX) или ариллития (M=Li), с α,β-ненасыщенным кетоном (где n=1, 2) в присутствии катализатора, например галогенида меди(I), может приводить к образованию циклоалкилкетонового продукта. Затем кетон может быть преобразован в соединение формулы (I) с применением представленных выше способов.

Представленная выше схема иллюстрирует случай, когда p равно 0, но может быть адаптирована для случаев, когда p не равно 0.

Альтернативно, обработка замещенного 2-фенилацетилхлорида диазометаном может приводить к получению смеси региоизомеров 1,2- и 1,3-циклобутилкетоновых производных (Synthesis, 1977, (6), 411). Затем кетоновые региоизомеры могут быть преобразованы в соединение формулы (I) с применением представленных выше способов.

Представленная выше схема иллюстрирует случай, когда p равно 0, но может быть адаптирована для случаев, когда p не равно 0.

Соединения формулы (I) могут быть также получены в соответствии со схемой, представленной ниже. Осуществление взаимодействия замещенного бензальдегида с реагентом, таким как метоксиметилтрифенилфосфонийхлорид, в присутствии подходящего основания, например карбоната калия или метоксида натрия, приводит к получению простого енольного эфира. Простой енольный эфир может быть подвергнут гидролизу в кислых условиях, например, с применением водной соляной кислоты, необязательно в подходящем сорастворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением замещенного 2-фенилацетальдегидного производного. Альдегид может быть присоединен с восстановлением к 5-(1-пиперазинил)хинолиновому или хиназолиновому соединению в условиях, хорошо знакомых специалисту в данной области техники, например, с применением триацетоксиборгидрида натрия или цианборгидрида натрия. Продукт может быть преобразован в соединение формулы (I) с применением представленных ранее способов (если ароматические заместители не всегда содержат группу формулы -NR₃R₄).

Представленная выше схема иллюстрирует случай, когда p равно 0, но может быть адаптирована для случаев, когда p не равно 0.

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со следующей схемой. Проведение этерификации производного 3-аминофенилуксусной кислоты в кислых условиях в спиртовом растворителе, например в метанольном растворе триметилсилилхлорида, приводит к получению гидрохлорида ацетатного эфира. Осуществление взаимодействия гидрохлорида ацетатного эфира с реагентом, таким как 2-галогенэтилизоцианат или его синтетический эквивалент, например последовательное добавление фосгена (или его эквивалента, например карбонилдиимидазола, дисукцинимидилкарбоната) и 2-галогенэтиламина (Y=NH₂) или 2-галогенэтанола (Y=OH), необязательно в присутствии основания, приводит к получению промежуточного продукта, где X представляет собой определенную выше уходящую группу. Обработка промежуточного продукта сильным основанием, например гидридом натрия, приводит к получению циклизованного продукта. Восстановление сложноэфирной группы подходящим реагентом, например, боргидридом лития, приводит к получению производного 3-фенилэтанола. Преобразование спиртовой группы в уходящую сульфонатную группу, например, путем осуществления взаимодействия сульфонового ангидрида или сульфонилхлорида, например метансульфонилхлорида, необязательно в присутствии подходящего основания, приводит к получению соединения, которое может быть преобразовано в соединение формулы (I) в соответствии с представленными выше методиками.

Таким образом, в дополнительном аспекте, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:

(a) преобразования соединения формулы (III):

в которой значения R₁, m, X, R₂, n, W, p, Y, Z, R₅ и q определены для формулы (I), или

(b) для соединения формулы (I), в которой Y и Z образуют циклопропиленовую группу, преобразования соединения формулы (IV):

в которой значения R₁, m, X, R₂, n, W, p, R₃, R₄, R₅ и q определены для формулы (I), или

(с) взаимодействия соединения формулы (V):

в которой значения R₁, m, X, R₂, n, W, p, Y, Z, R₅ и q определены для формулы (I), и L представляет собой уходящую группу, с соединением формулы (VI):

R ₃ R ₄ NH (VI)

в которой значения R₃ и R₄ определены для формулы (I); или

(d) взаимодействия соединения формулы (VII):

в которой значения R₁, m, X, R₂ и n определены для формулы (I), с соединением формулы (VIII)

в которой значения W, p, Y, Z, R₅, q, R₃ и R₄ определены для формулы (I), и L представляет собой уходящую группу; или

(e) для соединения формулы (I), в которой Z представляет собой -CH(OH), взаимодействия определенного на стадии (d) соединения формулы (VII) с соединением формулы (XIII):

в которой значения W, p, Y, Z, R₅, q, R₃ и R₄ определены для формулы (I); или

(f) для соединения формулы (I), в которой Y и Z образуют C_3-7-циклоалкиленовую группу, взаимодействия определенного выше соединения формулы (VII) с соединением формулы (XIV):

в которой значения R₅, R₂, R₃ и q определены для формулы (I), a равно 0, 1, 2, 3 или 4; или

(g) для соединения формулы (I), в которой группа W или Y, присоединенная к атому азота в пиперазиновой группе в формуле (I), представляет собой CH₂ или CH(C_1-6-алкил), взаимодействия определенного выше соединения формулы (VII) с соединением формулы (XV):

в которой значения R₃, R₄, R₅, q, Z, Y и W определены для формулы (I), b равно 0, 1 или 2, и Q представляет собой водород или C_1-6-алкил;

после чего необязательно для каждой из стадий (a)-(g):

удаления любых защитных групп и/или

преобразования соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или

получения фармацевтически приемлемой соли.

На стадии (a) соединение формулы (III) преобразуют с получением соединения формулы (I) при помощи стандартных известных специалисту восстановительных реакций, например путем осуществления взаимодействия с железом и NH₄OH с получением соединения формулы (I), в которой и R₃, и R₄ представляют собой водород. Затем эти соединения могут быть преобразованы в другие представленные ниже соединения формулы (I). Соединения формулы (III) могут быть получены в соответствии с представленными в этом документе методиками, в соответствии с предст