Индазолы, бензизоксазолы и бензизотиазолы, способ их получения, фармацевтические композиции и применение в качестве эстрогенных средств

Индазолы, бензизоксазолы и бензизотиазолы, способ их получения, фармацевтические композиции и применение в качестве эстрогенных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к нестероидным соединениям, обладающим сродством к рецепторам эстрогена. В частности, настоящее изобретение относится к производным индазола, бензизоксазола и бензизотиазола в качестве модуляторов субтипов рецептора эстрогена и/или селективных модуляторов рецептора эстрогена (SERM). Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и к применению указанных соединений при лечении заболеваний, обусловленных эстрогеном.

Уровень техники

Окончание репродуктивного периода жизни человека часто может сопровождаться причиняющими неудобства и деструктивными симптомами, и одними из наиболее распространенных являются “приливы”. Перименопауза или предклимакс представляет собой продолжающийся в течение нескольких лет период, в течение которого нормальный цикл овуляции сменяется прекращением менструаций. Этот период характеризуется нерегулярностью менструальных циклов. Длительность циклов начинает увеличиваться, а овуляция и фертильность снижаются. Климакс обычно определяют как момент времени, после потери активности яичников, когда менструация полностью прекращается. Кроме того, эстрогены вовлекаются в различные другие физиологические процессы, такие как модуляция иммунного ответа и развитие рака (рака груди, эндометрия, толстой кишки, предстательной железы). Было показано, что ERα принимает участие в ряде заболеваний, таких как рак груди и остеопороз.

Достоверно установлено, что эстрогены играют важную роль в развитии и гомеостазе репродуктивной, центральной нервной, скелетной и сердечно-сосудистой систем как у мужчин, так и у женщин. В настоящее время в мозге обнаружено множество рецепторов эстрогена, которые вовлекаются в различные процессы, такие как регуляция настроения и температуры, сон, подверженность приступам эпилепсии, механизмы распространения боли и когнитивные функции (Toran-Allerand, Endocrinology, 2004, 145, 1069-1074).

В настоящее время известно, что рецептор эстрогена (ER) представляет собой ядерный рецептор с двумя известными различными субтипами. Недавно был обнаружен (Mosselman et al., FEBS Letters, 1996, 392, 49-53) новый субтип ERβ, отличный от известного субтипа ERα (Green, Nature, 1986, 320, 134-139). Указанные субтипы играют разную биологическую роль и могут найти избирательное и эффективное клиническое применение (Harris H.A., Endocrinology, 2002, 143, 11, 4172-4177). Лиганд-связывающие области субтипов ER приблизительно на 50% идентичны (Kuiper et al., Endocrinology, 1998, 139(10), 4252-4263), они обладают похожим сродством связывания к эстрадиолу (Е₂) и способны к гетеро- и гомодимеризации (Cowley, J. Biol. Chem., 1997, 272, 19858-19862) с образованием сигнального комплекса (Kuiper et al., Endocrinology, 1997, 138(10), 863-870; Kuiper, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 5925-5930). ERβ с высокими уровнями экспрессируется в ряде тканей, включая эпителий предстательной железы (Weihua Z., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 6330-635), симпатетические ганглии (Zoubina E.V., J. Urol., 2003, 169, 382-385), толстую кишку (Witte D., Hum. Pathol., 2001, 32, 940-944), мочевой пузырь, зернистые клетки яичника (Nilsson S., Physiol. Rev., 2001, 81, 1535-1565), костный мозг (Shim G.J., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 6694-6699), строму молочной железы (Cunha G.R., J. Mammary Gland Biol. Neoplasia, 1997, 2, 393-402), легкое, кишечник, эндотелий сосудов, спинную линию сращивания, части мозга (Mitra S.W., Endocrinology, 2003, 144, 2055-2067, Krel W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 12278-12282). ERα экспрессируется в эпителии груди (Palmieri C., Endocr. Relat. Cancer, 2002, 9, 1-13), кости, тека клеток (Couse J., Endocr. Rev., 1999, 20, 358-417), строме предстательной железы (Chu S., Mol. Cell Endocrinol., 1997, 132, 195-199), печени, яичках. Тот факт, что обнаружены соединения, обладающие специфической активностью к одному или другому субтипу, может обеспечить избирательное лечение эстрогензависимых заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, жалобы в климактерический период (в частности, “приливы”, вагинальная сухость, атрофия), нарушение когнитивных функций (в частности, страх, депрессия, деменция), остеопороз, эстрогензависимые опухоли (рак матки, груди, толстой кишки или предстательной железы), доброкачественная гиперплазия предстательной железы, функции мочевого пузыря, расстройства слуха, удар, лейкемия, гипертензия, ожирение, синдром разраженного кишечника или репродуктивные аспекты, такие как контрацепция или фертильность. ERβ-селективные лиганды могут оказаться терапевтически полезными средствами при лечении хронических воспалений кишечника и суставов (Harris et coll., Endocrinology, 2003, 144, 4241-4249).

Согласно Warembourg M. and Leroy D. (Brain Res., 2004, 26; 55-56) ERβ обнаружен лишь в спинных клетках линии сращивания у крыс. Напротив, лишь иммунноактивность ERα обнаружена в перегородке и в магноцеллюлярных супраоптических, паравентрикулярных, дугообразных и премаммиллярных ядрах. Указанные наблюдения доказывают наличие различной нейроанатомической картины для двух указанных субтипов рецепторов эстрогена. Локализация ERβ в серотониновых клетках доказывает связь между ERβ и серотонинергическим метаболическим путем. Наконец, Cyr M. et al. сообщают (J. Psychiatry Neurosci., 2002, 27, 12-27) о влиянии селективных модуляторов рецептора эстрогена (SERM), таких как ралоксифен, на рецептор 5-НТ2а.

Таким образом, целесообразно разработать модуляторы ERβ в качестве соединений, представляющих интерес для лечения шизофрении, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. По тем же самым причинам модуляторы ERβ должны представлять интерес в качестве нейрозащитных, антидепрессантных или антифобических седативных средств.

Тем не менее два рецептора, которые играют роль активируемых лигандами факторов транскрипции, были обнаружены в различных тканях, и их связывающий карман отличается лишь двумя аминокислотами: Leu и Met в ERα, Met и Ile в ERβ. Указанные сходства могут объяснить тот факт, что регулирование субтипа альфа или бета приводит к одному и тому же фармакологическому эффекту, как это происходит в случае предклинической модели феномена “приливов”. В то время как модулятор ERα снижает возникновение “приливов” в предклинической модели у крыс (Harris et al., Endocrinology, 2002, 143, 4172-4177), селективные модуляторы рецептора эстрогена, такие как производные спироиндена, которые обладают сродством к обоим субтипам, оказывают тот же самый эффект на “приливы” (Watanabe et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 3961-3964).

Было также показано, что рецепторы эстрогена способны подавлять NFKB-опосредованную транскрипцию как лиганд-зависимым, так и лиганд-независимым образом (Quaedackers et al., Endocrinology 2001, 142: 1156-1166; Bhat et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 1998, 67: 233-240; Pelzer et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 2001, 286: 1153-7). Указанные данные показывают связь между селективными модуляторами рецептора эстрогена и NFKB, который принимает участие в апоптозе и иммунном/воспалительном ответе.

Множество соединений описано в качестве агонистов или антагонистов рецептора эстрогена, поскольку они соответственно обладают схожей активностью или блокируют активность эстрадиола. Подобные соединения-агонисты могут применяться в качестве контрацептивных средств для женщин в предклимактерический период. Антагонисты широко применяются в качестве терапевтических средств при лечении рака груди (Vogel, Anticancer Drugs, 2003, 14, 265-273), в то время как агонисты применяются при проведении HRT (гормонозаместительной терапии) у женщин в послеклимактерический период (Burkman, Minerva Ginecol, 2003, 55, 107-116) для лечения “приливов”, вагинальной атрофии. SERMs представляют собой соединения, которые, в зависимости от тканей, обладают смешанной активностью (McDonnell, J. Soc. Gynecol. Invest., 2000, 7, S10-S15). SERMs могут быть полезны при лечении остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с рецептором эстрогена.

При связывании с лигандами рецепторы эстрогена принимают различные конформации. Расшифровка трехмерных структур ERα и ERβ проведена путем совместной кристаллизации с различными лигандами (Pike A. C. W., EMBO J., 1999, 18, 4608-4618; Shiau A. K., Cell, 1998, 95, 927-937). Каждый из лигандов оказывает влияние на конформации рецептора ERα или ERβ и приводит к проявлению различной биологической активности.

Различные соединения, представленные как эстрогенные средства, описаны в US 2003/0207927 A1 и US 2003/0171412 A1. Производные индазола, представленные как блокаторы калиевых каналов, описаны в WO 2004/043354 и WO 2004/043933. Синтез различных изоксазолов описан в Ind. J. Chem. 1980, 19B: 571-575. Промежуточные бензизоксазоловые соединения, используемые при получении мочегонных средств, описаны в Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(7): 1760-1772. Синтез различных бензизотиазолов описан в Tetrahedron 1988, 44(10): 2985-2992.

Сущность изобретения

Один аспект настоящего изобретения касается производных индазола, бензизоксазола и бензизотиазола, которые обладают сродством к рецепторам эстрогена.

Другой аспект изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей указанное выше производное индазола, бензизоксазола и бензизотиазола.

Еще один аспект изобретения касается применения производного индазола, бензизоксазола и бензизотиазола для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения различных заболеваний, опосредованных рецепторами эстрогена.

Производные индазола, бензизоксазола и бензизотиазола по настоящему изобретению могут быть представлены следующей общей формулой (I):

где:

- R₁ означает атом водорода или (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, трифторметил, группу -N=CR₅R₆, -SO₂NR₇R₈, фенил, фенил(С₁-С₃)алкил или (С₁-С₃)алкил, замещенный насыщенным гетероциклическим радикалом, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена, нитро, циано, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси и трифторметил; R₁ может также быть солью;

- R₂ и R₃ каждый независимо означает атом водорода или гидроксил, атом галогена, нитро, циано, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₆)алкокси, трифторметил, группу -NR₇R₈, -CONR₇R₈, -COR₉ или -CO₂R₉; R₂ может также быть фенилом или насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена, нитро, циано, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, трифторметил и насыщенный гетероциклический радикал;

- Х означает O, S, SO, SO₂ или NR₄;

- R₄ означает атом водорода или (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фенил, фенил(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкил, замещенный насыщенным гетероциклическим радикалом, группу -COR₇, -CO₂R₇ или -SO₂NR₇R₈, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена, нитро, циано, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, трифторметил, фенил(С₁-С₃)алкил или фенил(С₁-С₃)алкокси;

Y обозначает прямую связь, O, S, SO, SO₂, NR₄, СО, -(CR₁₀R₁₁)_n- или -R₁₀C=CR₁₁-;

- R₅, R₆, R₇ и R₈ каждый независимо обозначают атом водорода или (С₁-С₆)алкильную или (С₃-С₆)циклоалкильную группу;

- R₉ означает атом водорода, (С₁-С₆)алкил, фенил или насыщенный, или ненасыщенный гетероциклический радикал, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена, нитро, циано, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, трифторметил и насыщенный гетероциклический радикал;

- R₁₀ и R₁₁ каждый независимо обозначают атом водорода или циано, (С₁-С₆)алкил, -СО-фенил, -СО (ненасыщенный гетероциклический радикал) или группу -СONR₇R₈, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена, нитро, циано, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси и трифторметил;

- n равно 1 или 2;

- А означает (С₃-С₁₅)циклоалкил, (С₃-С₁₅)циклоалкен, фенил или нафтил, где циклоалкил или циклоалкен не замещен или замещен, по меньшей мере, одним (С₁-С₆)алкилом и где фенил или нафтил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена, нитро, циано, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси и трифторметил;

- когда Х означает NR₄, то Y и R₂ вместе с содержащим их индазольным циклом могут также образовать 1Н-пирано[4,3,2-cd]индазол.

Заявляются соединения формулы (I), за исключением случаев:

1) когда X означает O, S или NR₄, R₁ обозначает атом водорода или (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил или трифторметил, а Y означает прямую связь, то А не является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным нафтилом;

2) когда X означает NR₄, где R₄ является атомом водорода или (С₁-С₆)алкилом, а R₁О означает 6-ОСН₃, то Y не обозначает СО;

3) когда X означает O, R₁О означает 6-ОН или 6-ОСН₃, Y означает прямую связь, а А означает циклопентил, то (R₂,R₃) или (R₃,R₂) отличны от (H, Cl) в позиции 4,5;

4) когда X означает O, R₁О означает 6-ОН, R₂ и R₃ означают атом водорода, а Y означает СН=СН, то А не является фенилом или 4-метоксифенилом;

5) когда X означает SO₂, А означает фенил и R₁О означает 5- или 6-ОСН₃, то (R₂,R₃) или (R₃,R₂) отличны от (H, ОСН₃) в позиции 6- или 5-.

В описании и в формуле изобретения следует понимать, что термин “(С₁-С₆)алкил” означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Например, (С₁-С₆)алкильный радикал означает метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный или гексильный радикалы. Предпочтительными алкильными радикалами являются такие радикалы, которые содержат 1, 2 или 3 атома углерода.

Следует понимать, что термин “галоген” означает атом хлора, брома, иода или фтора.

Следует понимать, что термин “(С₃-С₁₅)циклоалкил” означает насыщенный, конденсированный или мостиковый, моно-, би- или трициклический углеводород, содержащий от 3 до 15 атомов углерода. Моноциклическим радикалом является, например, циклопропильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный, циклооктильный или циклододецильный радикалы. Конденсированным, мостиковым или спирановым бициклическим или трициклическим радикалом, например, является норборнильный, борнильный, изоборнильный, норадамантильный, адамантильный или спиро[5,5]ундеканильный радикал. Предпочтительными циклоалкилами являются циклоалкилы, содержащие от 5 до 12 атомов углерода, при этом наиболее предпочтительными являются циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный и адамантильный радикалы. Примерами (С₃-С₆)циклоалкильного радикала являются циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный радикалы.

Следует понимать, что термин “(С₃-С₁₅)циклоалкен” означает ненасыщенный (С₃-С₁₅)циклоалкил, а значение этого термина приведено выше.

Следует понимать, что термин “(С₁-С₆)алкокси” означает группу OR, в которой R означает (С₁-С₆)алкил, значение которого указано выше. Примером (С₁-С₆)алкоксильного радикала является метоксильный, этоксильный, пропоксильный, изопропоксильный, бутоксильный, изобутоксильный, трет-бутоксильный, п-пентилоксильный, изопентилоксильный радикалы. Предпочтительными алкоксильными радикалами являются такие радикалы, которые содержат 1, 2 или 3 атома углерода.

В определении R₁ следует понимать, что “соль” означает соль щелочного металла или соль щелочно-земельного металла, такую как соль натрия, калия, магния или кальция, или соль с аммонием или с органическим амином, таким как триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидроксиэтил)амин.

Следует понимать, что термин “гетероцикл” или “гетероциклический” означает насыщенный или ненасыщенный от 5- до 8-членный моноциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из O, N или S.

Примеры ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, однако этим не ограничиваясь, фурильный, имидазолинильный, имидазолильный, пиридильный, пиразинильный, пиразолильный, пиридазинильный, пиримидинильный, пирролильный, хинолинильный, изохинолинильный, тиазолильный, тиенильный, бензимидазолильный, бензоксазолильный, бензотиазолильный, индолильный и индазолильный радикалы.

Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают, однако этим не ограничиваясь, имидазолидинильный, морфолинильный, тиоморфолинильный, пиперидильный, пиперазинильный, пирролидинильный, пиразолидинильный, тетрагидрофурильный, 2-оксопиперазинильный, 2-оксо-пиперидильный и 2-оксопирролидинильный радикалы, при этом морфолинильный и пиперидильный радикалы являются предпочтительными.

Нет необходимости указывать, что в том случае, когда Х означает NR₄, а Y и R₂ вместе с содержащим их индазольным циклом образуют 1Н-пирано[4,3,2-cd]индазол, то один из атомов углерода “пиранового фрагмента” содержит заместитель А, значение которого указано выше.

Соединения формулы (I) могут образовывать аддитивные соли с кислотами. Указанные соли, в особенности соли, являющиеся фармацевтически приемлемыми, охватываются настоящим изобретением. Примеры солей включают соли, которые образованы, например, с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, или с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота.

Настоящее изобретение охватывает также стереоизомерные формы соединений формулы (I).

Предпочтительные соединения формулы (I) включают такие соединения, которые удовлетворяют, по крайней мере, одному из следующих условий:

- R₁ означает атом водорода, (С₁-С₆)алкил, фенил(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкил, замещенный насыщенным гетероциклическим радикалом, или группу -SO₂NR₇R₈;

- R₂ означает атом водорода, гидроксил, (С₁-С₆)алкил или атом галогена;

- R₃ означает атом водорода;

- Y означает прямую связь;

- А означает (С₃-С₁₅)циклоалкил, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним (С₁-С₆)алкилом;

- R₁О находится в позиции 6- кольца.

Наиболее предпочтительными соединениями являются такие соединения, в которых:

- R₁ означает атом водорода или группу -SO₂NR₇R₈, где R₇ и R₈ каждый независимо означают атом водорода или (С₁-С₆)алкил;

- R₂ означает атом водорода;

- А означает (С₃-С₁₂)циклоалкил, необязательно замещенный от 1 до 4 (С₁-С₆)алкилами.

Предпочтительными также являются следующие соединения:

а) Соединения, где Х означает NR₄ и

- R₁ означает атом водорода или (С₁-С₆)алкил, фенил(С₁-С₃)алкил или группу -SO₂NR₇R₈;

- R₂ и R₃ каждый означают атом водорода;

- R₄ означает атом водорода или (С₁-С₆)алкил, фенил, фенил(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкил, замещенный насыщенным гетероциклическим радикалом, группу -SO₂NR₇R₈ или -COR₉, где фенил необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена и фенил(С₁-С₃)алкокси;

- Y означает прямую связь, -(CR₁₀R₁₁)_n- или -R₁₀C=CR₁₁-;

- R₇ и R₈ каждый независимо обозначают атом водорода или (С₁-С₆)алкил;

- R₉ означает атом водорода или (С₁-С₆)алкил;

- R₁₀ и R₁₁ каждый независимо обозначают атом водорода, циано или группу -СONR₇R₈;

- n равно 1 или 2;

- А означает (С₃-С₁₅)циклоалкил, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним (С₁-С₆)алкилом, или фенил необязательно замещенный гидроксилом или (С₁-С₃)алкоксильной группой;

- Y и R₂ вместе с содержащим их индазольным циклом могут также образовать 1Н-пирано[4,3,2-cd]индазол;

при условии, что когда R₁ означает Н или (С₁-С₆)алкил, а Y означает прямую связь, то А не является необязательно замещенным фенилом.

b) Соединения, где Х означает О и

- R₁ означает атом водорода или (С₁-С₆)алкил, фенил(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкил, замещенный насыщенным гетероциклическим радикалом, или группу -SO₂NR₇R₈;

- R₂ означает атом водорода, атом галогена, гидроксил или (С₁-С₆)алкокси;

- R₃ означает атом водорода;

- Y означает прямую связь, -(CR₁₀R₁₁)_n- или -R₁₀C=CR₁₁-;

- R₇ и R₈ каждый независимо обозначают атом водорода или (С₁-С₆)алкил;

- R₁₀ и R₁₁ каждый независимо обозначают атом водорода или циано;

- n равно 1 или 2;

- А означает (С₃-С₁₅)циклоалкил, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним (С₁-С₆)алкилом, или фенил, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из (С₁-С₃)алкокси, гидроксила, (С₁-С₃)алкила и атома галогена;

при условии, что

b1) когда R₁ означает Н или (С₁-С₆)алкил, а Y означает прямую связь, то А не является необязательно замещенным фенилом;

b2) когда R₁О означает 6-ОН или 6-ОСН₃, Y означает прямую связь, а А означает циклопентил, то (R₂, R₃) отличны от (Cl, H) в позиции 4, 5;

b3) когда Х означает О, R₁О означает 6-ОН, R₂ и R₃ означают Н, а Y означает СН=СН, то А не является фенилом или 4-метоксифенилом.

с) Соединения, где Х означает S(О)_m и

- R₁ означает атом водорода или фенил(С₁-С₃)алкил или группу -SO₂NR₇R₈;

- R₂ и R₃ каждый означает атом водорода, гидроксил или атом галогена;

- Y означает прямую связь, -(CR₁₀R₁₁)_n- или -R₁₀C=CR₁₁-;

- R₇ и R₈ каждый независимо обозначают атом водорода или (С₁-С₆)алкил;

- R₁₀ и R₁₁ каждый независимо обозначают атом водорода или циано;

- А означает (С₃-С₁₅)циклоалкил, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним (С₁-С₆)алкилом;

- m равно 0, 1 или 2.

Поскольку они способны действовать как агонисты или антагонисты для рецепторов эстрогена (другими словами, как SERMs), то соединения по настоящему изобретению могут применяться индивидуально или в комбинации с другими активными ингредиентами для лечения или предупреждения любого обусловленного эстрогеном заболевания или для управления регулируемыми эстрогеном функциями у человека (Njar V.C. and Brodie A.M., Drugs, 1999, 58: 233-255), а также у диких и домашних животных.

Поскольку молочные железы являются чувствительными мишенями для стимулированной эстрогеном пролиферации и/или дифференциации, то SERMs наиболее пригодны для лечения или предупреждения протекающих в легкой форме заболеваний молочной железы у женщин, гинекомастии у мужчин или доброкачественных или злокачественных опухолей груди с метастазами и без метастаз как у мужчин, так и у женщин (A. M. Brodie and V. C. Njar, Steroids, 2000, 65: 171-179; K.I. Pritchard, Cancer, 2000, 85, suppl. 12: 3065-3072) или у самцов и самок домашних животных.

Благодаря вовлечению эстрогенов в механизмы овуляции, имплантации и беременности SERMs по настоящему изобретению могут применяться соответственно в контрацептивных, противозачаточных или абортивных целях у женщин (A. M. Brodie and V. C. Njar, Drugs, 1999, 58: 233-255), а также у самок диких и домашних животных.

Матка является еще одним репродуктивным органом, чувствительным к эстрогенной активации. Поэтому SERMs пригодны для лечения или предупреждения эндометриоза, протекающих в легкой форме заболеваний матки или доброкачественных или злокачественных опухолей матки с метастазами и без метастаз у женщин (A. M. Brodie and V. C. Njar, Drugs, 1999, 58: 233-255) или у самок домашних животных.

Поскольку яичник является физиологическим источником эстрогена, то SERMs могут применяться для лечения аномальной или преждевременной продукции эстрогена в яичнике, такой как синдром поликистоза яичников, или преждевременного полового созревания соответственно (Bulun et al., J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 1997, 61: 133-139). Благотворное влияние на относящиеся и не относящиеся к яичникам, но продуцирующие эстроген доброкачественные или злокачественные опухоли с метастазами и без метастаз (Sasano H. and Harada N., Endocrine Reviews, 1998, 19: 593-607) может оказать также лечение с применением SERMs по настоящему изобретению.

У мужчин к действию эстрогенной стимуляции чувствительны также ткани предстательной железы и яичек (Abney T.O., Steroids, 1999, 64: 610-617; Carreau S. et al., Int. J. Androl., 1999, 22: 133-138). Поэтому SERMs могут применяться для лечения или предупреждения доброкачественных (Sciarra F. and Toscano V., Archiv Androl., 2000, 44: 213-220) и злокачественных опухолей предстательной железы с метастазами и без метастаз (Auclerc G. et al., Oncologist, 2000, 5: 36-44) или для лечения, предупреждения или контролирования функций или нарушения функций сперматогенеза у мужчин, а также у мужских особей диких или домашних животных.

Известно также, что эстрогены вовлекаются в регуляцию оборота костной ткани; поэтому SERMs могут быть пригодны как индивидуально, так и в сочетании с другими антирезорбтивными и проостеогенными средствами, при лечении или предупреждении заболеваний костей с использованием соответствующих последовательностей и режимов введения терапевтических средств.

Кроме того, эстрогены вовлекаются в регулирование баланса между доминирующими Th₁ и Th₂ функциями иммунной системы, а потому могут быть пригодны при лечении или предупреждении зависимых от пола аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит.

Таким образом, другой аспект настоящего изобретения касается способа лечения или предупреждения вышеуказанных заболеваний и расстройств, в котором пациенту или животному, нуждающемуся в подобном лечении или предупреждении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или терапевтически эффективное количество его соли. Настоящее изобретение охватывает также совместное введение соединений по изобретению вместе с одним или несколькими веществами, которые активны при лечении или предупреждении указанных заболеваний или расстройств.

В частности, соединения по настоящему изобретению могут применяться при следующих показаниях:

- лечение когнитивных расстройств, например, в качестве нейрозащитных, антидепрессантных или антифобических седативных средств;

- лечение шизофрении и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона;

- предупреждение или лечение эстрогензависимых заболеваний, например “приливов”, остеопороза, настроения в период перименопаузы, перименструальных синдромов, вазомоторных синдромов, вагинальной атрофии или сухости, сексуальных расстройств, таких как снижение полового влечения, недержания мочи, зуда, местных инфекции половых путей. В этом случае указанные соединения могут объединяться с сексуально-эндокринным терапевтическим средством;

- контролирование или регулирование репродуктивных функций, таких как фертильность мужчин и женщин, беременность, прерывание беременности, контрацепция, роды или регулируемые эстрогеном заболевания кожи. В этом случае указанные соединения могут быть объединены с агонистом или антагонистом LH-RH, эстропрогестативным контрацептивом, прогестином, антипрогестином или простагландином;

- предупреждение или лечение доброкачественных или злокачественных заболеваний молочной железы, матки или яичника или синдрома поликистоза яичников. В этом случае указанные соединения можно объединять с антиэстрогеном, прогестином или агонистом, или антагонистом LH-RH;

- предупреждение или лечение доброкачественных или злокачественных заболеваний предстательной железы или яичек. В этом случае указанные соединения можно объединять с антиандрогеном, прогестином, ингибитором лиазы или агонистом LH-RH. В случае необходимости соединения по настоящему изобретению можно также объединять с радиотерапевтическим средством; химиотерапевтическим средством, таким как аналог азотистого иприта, например, таким как циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид или трофосфамид; с этиленимином, таким как тиотепа; с нитрозомочевиной, такой как кармустин; с подвергнутым лизису агентом, таким как темозоломид или дакарбазин; с антиметаболитом фолиевой кислоты, таким как метотрексат или ралтитрексед; с аналогом пурина, таким как тиогуанин, кладрибин или флударабин; с аналогом пиримидина, таким как фторурацил, тегафур или гемцитабин; с алкалоидом винка или его аналогом, таким как винбластин, винкристин или винорелбин; с производным подофиллотоксина, таким как этопозид, таксаны, доцетаксель или паклитаксель; с антрациклином или его аналогом, таким как доксорубицин, эпирубицин, идарубицин или митоксантрон; с цитотоксическим антибиотиком, таким как блеомицин или митомицин; с производным соединением платины, таким как цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин; с моноклональным антителом, таким как ритуксимаб; с антинеопластическим средством, таким как пентостатин, милтефосин, эстрамустин, топотекан, иннотекан или бикалутамид; или с ингибитором простагландина (ингибитором СОХ2/СОХ1);

- предупреждение или лечение синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, язвенного проктита, колита или артрита;

- предупреждение или лечение сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, гипертензии, рестеноза (в частности, для снижения уровня холестерина, триглицеридов, Lp(a) или LDL или для модулирования уровня HDL).

В данном описании термин “объединенный” или “комбинация” относится к любому режиму совместного введения соединения формулы (I) и одного или нескольких других фармацевтических соединений, независимо от типа и времени введения и вариаций в дозировке в течение времени для любого из этих соединений. Совместное введение можно, например, осуществлять параллельно, последовательно или в течение длительного периода времени.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться, например, перорально, местно, парентерально в виде разовых лекарственных форм, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные лекарственные средства и/или носители. Указанные лекарственные формы приведены в примерах, однако для введения соединений формулы (I) специалисты могут разработать другие лекарственные формы. Термин парентеральный в данном описании включает подкожные инъекции, методы внутривенных, внутримышечных или внутригрудинных инъекций или вливаний. Помимо лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, овцы, собаки, кошки и т.д., соединения по настоящему изобретению эффективны для лечения людей.

Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, удобной для перорального применения, например в виде таблеток, пастилок, лепешек, суспензий на водной или масляной основе, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Соединения, предназначенные для перорального применения, могут быть получены любыми известными из области техники способами, которые используют для приготовления фармацевтических композиций, и композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, которая включает подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты с тем, чтобы получить фармацевтически изящные и приятные на вкус препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые пригодны для приготовления таблеток. Указанные наполнители могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими средствами и разрыхлителями, например кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой; связующими, например крахмалом, желатином или камедью, и лубрикантами, например стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут быть без оболочек или же на таблетки известными способами могут быть нанесены покрытия, с целью отсрочить их разрушение или абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие на более длительный период. Например, может быть использовано вещество пролонгированного действия, такое как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина. На таблетки можно также нанести покрытие с помощью способов, приведенных в патентах США №№ 4256108, 4166452 и 4265874, и получить осмотические терапевтические таблетки, обеспечивающие контролируемое высвобождение.

Составы для перорального введения могут быть также приготовлены в виде желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с твердым инертным разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция, или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активный ингредиент в смеси с наполнителями, которые пригодны для приготовления водных суспензий. Подобными наполнителями являются суспендирующие средства, например натриевое производное карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта и камедь; диспергирующие и смачивающие средства, такие как природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации оксида этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации оксида этилена с неполными сложными эфирами, образованными жирными кислотами и гекситом, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации оксида этилена с неполными сложными эфирами, образованными жирными кислотами и ангидридами гексита, такие как, например, моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил, или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.

Суспензии на масляной основе могут быть приготовлены путем диспергирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Суспензии на масляной основе могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут добавляться подсластители, такие как указанные выше подсластители, и ароматизаторы с тем, чтобы придать препаратам приятный вкус. В указанные композиции можно добавить консервант в виде антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергирующиеся порошки и гранулы, пригодные для приготовления водных суспензий путем добавления воды, представляют собой активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. В качестве примеров подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств можно привести те, что указаны выше. Могут присутствовать дополнительные наполнители, например подсластители, ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также быть в форме эмульсии типа масло в воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например жидким парафином, ил