Производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера
Патент 2402538
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/553 - содержащие по крайней мере один атом азота и по крайней мере один атом кислорода в качестве гетероатомов, например локсапин, стауроспорин
- A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
- C07D267/14 - с одним шестичленным кольцом
Производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера
Иллюстрации
Настоящее изобретение относится к новым производным малонамида общей формулы I
,
к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты и ко всем формам их оптически чистых энантиомеров, рацематов или диастереомеров и диастереомерных смесей, обладающим ингибирующей активностью в отношении γ-секретазы, а также к фармацевтическому препарату, содержащему одно или более чем одно из заявляемых соединений, и к применению заявляемых соединений для изготовления лекарств. Значения заместителей R, R1, R2, R3, а также X, n указаны в формуле изобретения. 3 н. и 16 з.п. ф-лы.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединения общей формулы где R представляет собой галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;R1 представляет собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном или гидрокси, либо представляет собой низший алкенил, -(СН2)n-циклоалкил, -(CH2)n-COR′, либо представляет собой бензил, возможно замещенный галогеном, либо представляет собой -(СН2)n-морфолинил;R′ представляет собой низший алкокси, гидрокси или амино;R2 представляет собой водород, низший алкил или ди-(низший алкил), низший алкил, замещенный галогеном или гидрокси, либо представляет собой бензил или циклоалкил;R3 представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном, либо представляет собой бензил, возможно замещенный двумя атомами галогена, либо представляет собой -(СН2)n-циклоалкил или -(СН2)n-пиридинил;X представляет собой -CR4R4′- или -CR4R4′-О-;R4/R4′ представляет собой независимо друг от друга водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси или -СН2-2-[1,3]диоксалан-;n равно 0, 1 или 2;их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и все формы их оптически чистых энантиомеров, рацематов или диастереомеров и диастереомерных смесей.
2. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -СН2-.
3. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -СНСН3- или -СН(СН2СН3)-.
4. Соединения по п.3, где R3 представляет собой низший алкил, замещенный галогеном.
5. Соединения по п.4, которые представляют собой2-метил-N-((S)-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,2-метил-N-((S)-9-метил-8-оксо-4-трифторметил-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид-эпимер 1,2-метил-N-((6R,7S)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-((6R,7S)-1-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-((6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-((6R,7S)-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-((6R,7S)-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-этил-N′-(2,2,333-пентафтор-пропил)-малонамид,N-[(6R,7S)-9-(4-хлор-бензил)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-((6R,7S)-1-фтор-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N′-(2,2,3,353-пентафтор-пропил)-малонамид илиN-((6R,7S)-2-фтор-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N′-(2,2,3,33-пентафтор-пропил)-малонамид.
6. Соединения по п.3, где R3 представляет собой бензил, замещенный двумя атомами галогена.
7. Соединения по п.6, где это соединение представляет собойN-(3,5-дифтор-бензил)-2-метил-N′-((6R,7S)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-малонамид.
8. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -С(СН3)2-.
9. Соединения по п.8, где R3 представляет собой низший алкил, замещенный галогеном.
10. Соединения по п.9, которые представляют собойN-((6R,7S)-1-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоцикпогептен-7-ил)-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-[(6R,7S)-9-(4-хлор-бензил)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-((6R,7S)-1-фтор-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-[(6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-((6R,7S)-9-циклопропилметил-2-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N-(2,2,33,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-((6R,7S)-9-аллил-2-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-[(6R,7S)-2-фтор-9-(2-гидрокси-этил)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,{(6R,7S)-2-фтор-6-метил-7-[2-метил-2-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропилкарбамоил)-пропиониламино]-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-9-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир,N-((6R,7S)-6-бензил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-((6R,7S)-6-циклопропил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-((6R,7S)-6-этил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-[(6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид илиN-[(6R,7S)-2-фтор-6-(2-гидрокси-этил)-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид.
11. Соединения по п.1, где X представляет собой -С(низший алкил)(гидрокси).
12. Соединения по п.11, где R3 представляет собой низший алкил, замещенный галогеном.
13. Соединения по п.12, которые представляют собойN-(6R,7S)-6-циклопропил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-гидрокси-2-метил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-[(6R,7S)-2-фтор-9-(2-гидрокси-этил)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-[(6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-[(6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N′-(3,3,3-трифтор-пропил)-малонамид,N-[(6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N′-(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид,(S или R)-2-этил-N-((6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-гидрокси-N-(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид,(R или S)-2-этил-N-((6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-гидрокси-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,(R или S)-2-этил-N-((6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-гидрокси-N-(3,3,3-трифтор-пропил)-малонамид,(R или S)-2-этил-N-[(6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-гидрокси-N-(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид,(R или S)-2-этил-N-[(6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-гидрокси-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,N-[(6R,7S)-2-фтор-6-(2-гидрокси-этил)-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N′-(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид,N-[(6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-(R или S)-2-гидрокси-2-метил-N′-(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид.
14. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -С(СН3)2-O-.
15. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -C(F)(CH2CH2CH3)-.
16. Соединения по п.15, где R3 представляет собой бензил, замещенный двумя атомами галогена.
17. Соединения по п.16, которые представляют собойN-(3,5-дифтор-бензил)-2-фтор-N′-((6R,7S)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-пропил-малонамид илиN-(3,5-дифтор-бензил)-N′-((6R,7S)-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-фтор-2-пропил-малонамид.
18. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующей активностью в отношении γ-секретазы, содержащий одно или более чем одно соединение по любому из пп.1-17 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
19. Применение соединения по любому из пп.1-17 для изготовления лекарства, обладающего ингибирующей активностью в отношении γ-секретазы.