3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы

3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым 1-азабициклоалкильным производным, к способам их получения, к их применению в качестве лекарственных средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Точнее, в первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I

в которой

А и В независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₇алкил при условии, что оба А и В одновременно не могут обозначать водород, или А и В совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₇циклоалкильную группу; и

Х обозначает СН₂ или ординарную связь;

Y обозначает группу формулы

, , ,

, или ;

в которой левая связь присоединена к атому кислорода, а правая связь присоединена к группе R;

R обозначает замещенный или незамещенный С₅-С₁₀арил; замещенный или незамещенный С₅-С₁₀гетероарил, группу N(R¹)(R⁵) или группу N(R²)(CHR³R⁴);

R¹ обозначает водород, С₁-С₄алкил или CF₃;

R² обозначает водород, С₁-С₄алкил или CF₃;

R³ обозначает водород, С₁-С₄алкил или CF₃;

R⁴ обозначает замещенный или незамещенный С₅-С₁₀арил или замещенный или незамещенный С₅-С₁₀гетероарил;

R⁵ обозначает замещенный или незамещенный С₅-С₁₀арил или замещенный или незамещенный С₅-С₁₀гетероарил;

в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой.

Если не указано иное, то общие термины, использующиеся выше и ниже в настоящем изобретении, в контексте настоящего описания предпочтительно обладают указанными ниже значениями:

Термин "незамещенный или замещенный" при использовании в настоящем изобретении означает, что соответствующий радикал может содержит один или большее количество заместителей, предпочтительно - вплоть до 3, более предпочтительно - 1 или 2 заместителя. Заместители предпочтительно выбраны из группы, включающей аминогруппу, С₁-С₄алкиламиногруппу, ди(С₁-С₄алкил)-аминогруппу, С₃-С₅циклоалкиламиногруппу, ди(С₃-С₅)циклоалкиламиногруппу, N-С₁-С₄алкил-N-С₃-С₅циклоалкиламиногруппу, галоген, С₁-С₄алкил, C₄-С₆циклоалкил, hydroxy, С₁-С₄алкоксигруппу, С₃-С₅циклоалкилоксигруппу, С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкоксигруппу, ди(С₁-С₄алкил)-аминогруппу C₁-С₄алкоксигруппу, карбамоил, N-С₁-С₄алкилкарбамоил, N,N-ди(С₁-С₄алкил)-карбамоил, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, С₁-С₄алкоксикарбонил, С₁-С₄алканоил, С₁-С₄алканоилоксигруппу, бензоил, амидиновую группу, гуанидиновую группу, уреидную группу, меркаптогруппу, С₁-С₄алкилтиогруппу, пиридил, фенил, феноксигруппу, С₁-С₄алкоксифенил, фенилтиогруппу, фенил-С₁-С₄алкилтиогруппу, С₁-С₄алкилсульфонил, фенилсульфонил, С₁-С₄алкилфенилсульфонил, С₁-С₄алкенил, С₁-С₄алканоил, С₁-С₄алкилендиоксигруппу, связанную с соседними атомами С кольца, и С₁-С₄алкил, который замещен галогеном, гидроксигруппой, С₁-С₄алкоксигруппой, нитрогруппой, цианогруппой, карбоксигруппой, С₁-С₄алкоксикарбонилом, С₁-С₄алканоилом или С₁-С₄алканоилоксигруппой.

Термины "С₅-С₁₀арил", "С₅-С₁₀гетероарил" следует понимать как ароматические остатки, которые в каждом случае являются незамещенными или замещенными указанными выше заместителями, предпочтительно в каждом случае являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, CN и алкил, который может быть незамещенным или замещенным галогеном, например, трифторметил; или С₁-С₄алкоксигруппой или сконденсирован, например, в бензо[1,3]диоксол или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин и/или в другое гетероциклическое кольцо. С₅-С₁₀Гетероарил означает ароматическую гетероциклическую систему, в которой один или большее количество атомов углерода заменены на гетероатомы. Предпочтительными являются 5-9-членные кольцевые системы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома. Примеры С₅-С₁₀арильных и С₅-С₁₀гетероарильных остатков, указанных выше, включают фенил, нафтил, изобензофуранил, тиенил, индолил.

Термин "алкил" означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, предпочтительно означает обладающий линейной или разветвленной цепью С₁-C₇алкил, особенно предпочтительно означает обладающий линейной или разветвленной цепью С₁-С₄алкил; например, метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, а особенно предпочтительными являются метил, этил, н-пропил и изопропил.

Каждый алкильный фрагмент "алкоксигруппы", "алкоксиалкила", "алкоксикарбонила", "алкоксикарбонилалкила" и "галогеналкила" обладает такими же значениями, которые указаны в приведенном выше определении "алкила". Алкоксигруппа предпочтительно означает С₁-С₄алкоксигруппу, более предпочтительно - метоксигруппу, этоксигруппу или н-пропоксигруппу.

"Гетероатомами" являются атомы, не представляющие собой углерод и водород, предпочтительно - азот (N), кислород (О) или сера (S).

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно означает фтор, хлор или бром и особенно предпочтительно означает хлор.

Вследствие наличия асимметрического атома (атомов) углерода в соединениях формулы I и их солях эти соединения могут существовать в оптически активной форме или в виде смесей оптических изомеров, например, в виде рацемических смесей. Все оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения.

Вследствие большого сходства новых соединений в форме свободного основания с соединениями в виде их солей, включая соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например, при очистке и идентификации новых соединений, любое указание на соединения в форме свободного основания, приведенные выше и ниже в настоящем изобретении, следует понимать как указание также и на соответствующие соли, если они являются подходящими или приемлемыми.

Если соединения, соли и т.п.указаны во множественном чисте, это также означает одно соединение, соль и т.п.

Предпочтительные заместители, предпочтительные диапазоны числовых значений или предпочтительные группы значений радикалов, содержащихся в формуле (I) и соответствующих промежуточных соединениях, определены ниже. Эти заместители, предпочтительные диапазоны числовых значений или предпочтительные группы значений являются предпочтительными по отдельности, совместно и в любой комбинации или подкомбинации:

X предпочтительно обозначает СН₂.

А и В совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, предпочтительно образуют С₃-С₇циклоалкильную группу.

А и В совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, особенно предпочтительно образуют циклопропильную группу.

А и В предпочтительно обозначают, независимо друг от друга, водород или С₁-С₄алкил при условии, что оба А и В не могут одновременно обозначать водород.

А и В особенно предпочтительно обозначают, независимо друг от друга, водород или С₁-С₂алкил при условии, что оба А и В не могут одновременно обозначать водород.

А наиболее предпочтительно обозначает водород и В обозначает метил.

Y предпочтительно обозначает одну из следующих групп:

, , .

Y особенно предпочтительно обозначает следующую группу:

.

R предпочтительно обозначает С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, заместители выбраны из группы, включающей галоген; NO₂; CN; С₁-С₄алкоксигруппу, которая является незамещенной или замещена галогеном; С₁-С₄алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, С₁-С₄алкилС(O)NH, С₁-С₄алкилсульфонил.

R предпочтительно обозначает гетеро-С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, заместители выбраны из группы, включающей галоген; С₁-С₂алкоксигруппу; CN и С₁-С₂алкил, который является незамещенным или замещен галогеном.

R предпочтительно обозначает N(R¹)(R⁵) или N(R²)(CHR³R⁴).

R особенно предпочтительно обозначает фенил или замещенный фенил, заместители выбраны из группы, включающей хлор, фтор, метил, этил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, ацетамидную группу, метилсульфонил.

R особенно предпочтительно обозначает незамещенный или замещенный гетеро-С₅-С₁₀арил, гетероC₅-С₁₀арил, выбранный из группы, включающей имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиофенил, бензо[b]тиофенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1-изобензофуранил, бензо[1,3]-диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксинил, бензо[1,2,5]оксадиазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, хинолинил, изохинолинил; заместители выбраны из группы, включающей хлор, фтор, метил, этил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметокси, цианогруппу, нитрогруппу, ацетамидную группу.

R особенно предпочтительно обозначает 5-индолил.

R особенно предпочтительно обозначает 3-метил-2-тиофенил.

R¹, R² и R³ предпочтительно независимо обозначают Н, С₁-С₄алкил или CF₃.

R⁴ предпочтительно обозначает С₅-С₁₀арил или гетеро-С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, заместители выбраны из группы, включающей галоген, C₁-С₄алкоксигруппу, CN и С₁-С₂алкил, который является незамещенным или замещен галогеном.

R⁵ предпочтительно обозначает С₅-С₁₀арил или гетеро-С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, заместители выбраны из группы, включающей галоген, С₁-С₄алкоксигруппу, CN и С₁-С₂алкил, который является незамещенным или замещен галогеном.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой А обозначает водород, В обозначает метил и В находится в транс-положении по отношению к кислороду.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой исходным соединением формулы (III) является (-)спирт и соединением формулы (II) является производное пиридазина или пиримидина.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой исходным соединением формулы (III) является (+) спирт и соединением формулы (II) является производное пиридина.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которой

Х обозначает СН₂ или ординарную связь,

Y обозначает группу формулы

, , ,

,или

А и В независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₇алкил при условии, что оба А и В одновременно не могут обозначать водород, или А и В совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₇циклоалкильную группу,

R обозначает С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, NO₂, CN, С₁-С₄алкоксигруппу, которая является незамещенной или замещена галогеном, или С₁-С₄алкил, который является незамещенным или замещен галогеном; гетеро-С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С₁-С₄алкоксигруппу, CN и С₁-С₂алкил, который является незамещенным или замещен галогеном; N(R¹)(R⁴) или N(R²)(CHR³R⁴); каждый R¹, R² и R³ независимо обозначает Н, С₁-С₄алкил или CF₃; и R⁴ обозначает С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С₁-С₄алкоксигруппу, CN и С₁-С₂алкил, который является незамещенным или замещен галогеном; или гетеро-С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С₁-С₄алкоксигруппу, CN и С₁-С₂алкил, который является незамещенным или замещен галогеном.

Кроме того, предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, в которой

Х обозначает СН₂ или ординарную связь,

Y обозначает группу формулы

А и В независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₄алкил при условии, что оба А и В одновременно не могут обозначать водород, или А и В совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₄циклоалкильную группу,

и R обозначает фенил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, NO₂, С₁-С₄алкоксигруппу, которая является незамещенной или замещена галогеном, или С₁-С₄алкил, который является незамещенным или замещен галогеном.

Особенно предпочтительными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, указанные в примерах.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, этот способ включает стадию введения в реакцию соединения формулы II

в которой Y и R являются такими, как определено выше для соединения формулы I и Z обозначает отщепляющуюся группу, например, F, Cl, Br, I или OSO₂CF₃, с соединением формулы III

в которой А, В, Х и Y обладают значениями, указанными в определении соединения формулы I, и выделение полученного таким образом соединения формулы I в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой.

Эту реакцию можно проводить по стандартным методикам, например, как показано в примерах.

Соединения формулы II являются известными или могут быть получены из соответствующих известных соединений, например, как описано в примерах, например, по аналогии с публикацией Coates WJ, McKillop A (1992) Synthesis 334-342. Соединения формулы III являются известными (Vorob′eva, V.Ya.; Bondarenko, V.A.; Mikhlina, E.E.; Turchin, K.P.; Linberg, L.P.; Yakhontov, L.N. Reaction of 2-methylene-3-oxoquinuclidine with nucleophitic reagents. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1977), (10), 1370-6).

Альтернативно соединения формулы I′

в которой

А, В, Х и R являются такими, как определено выше для соединения формулы I, и

Y′ обозначает одну из следующих групп

, , или ,

можно получить способом, включающим стадию введения в реакцию соединения формулы IV

в которой

А, В и Х являются такими, как определено выше для соединения формулы I, и

Y′ является таким, как определено выше для соединения формулы I′,

Z′ обозначает уходящую группу

с соединением формулы V

в которой

R является таким, как определено выше для соединения формулы I

В обозначает атом бора,

и выделение полученного таким образом соединения формулы I′ в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой.

Соединения формулы IV являются известными или могут быть получены из соответствующих известных соединений, например, путем реакции соединений формулы III с соединениями формулы II′;

;

в которой

Y′ обозначает одну из следующих групп:

, , ,

Z является таким, как определено выше.

Соединения формулы V (например, незамещенные или замещенные фенилбороновые кислоты) являются известными или могут быть получены из соответствующих известных соединений.

К описанным выше отдельным стадиям реакций относятся следующие положения:

а) Одну или большее количество функциональных групп, например, карбоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу или меркаптогруппу в исходных веществах может понадобиться защитить. Использующиеся защитные группы могут уже содержаться в предшественниках и защищают соответствующие функциональные группы от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование, образование простых эфиров, образование сложных эфиров, окисление, сольволиз и аналогичные реакции. Сами защитные группы отличаются тем, что они удаляются легко, т.е. без нежелательных вторичных реакций, обычно путем сольволиза, восстановления, фотолиза или при воздействии ферментов, например, при условиях, аналогичных физиологическим условиям, и что они не содержатся в конечных продуктах. Специалист знает или легко может установить, какие защитные группы являются подходящими для реакций, указанных выше и ниже в настоящем изобретении. Защита таких функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их удаления описаны, например, в стандартных справочных пособиях, таких как J.F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, в Т.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, в "The Peptides"; Volume 3 (editors: E.Gross and J.Meicnhofer), Academic Press, London and New York 1981, в "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D.Jakubke and H.Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, и в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

b) Соли присоединения с кислотами можно получить из свободных оснований по известным методикам, и наоборот. Альтернативно можно использовать оптически чистые исходные вещества. Соли присоединения с кислотами, подходящие для применения в контексте настоящего изобретения, включают, например, гидрохлориды.

c) Смеси стереоизомеров, например, смеси диастереоизомеров, можно разделить на соответствующие изомеры по методикам, которые сами по себе известны. Например, смеси диастереоизомеров можно разделить на отдельные диастереоизомеры с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии, распределения между растворителями и с помощью аналогичных методик. Это разделение можно выполнить для исходных соединений или для самих соединений формулы I. Энантиомеры можно разделить путем образования солей дистереоизомеров, например, путем образования соли с энантиомерно чистой хиральной кислотой или с помощью хроматографии, например, ВЭЖХ, с использованием хроматографических субстратов с хиральными лигандами. Альтернативно можно использовать оптически чистые исходные вещества.

d) Разбавителями, подходящими для проведения описанных выше процедур, предпочтительно являются инертные органические растворители. К ним, в частности, относятся алифатические, алициклические и ароматические, необязательно галогенированные углеводороды, такие как, например, бензин, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и диметиловый эфир этиленгликоля и диэтиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, бутанон и метилизопропилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и бутиронитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформамидин, N-метилпирролидон и триамид гексаметилфосфорной кислоты; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, спирты, такие как метанол, этанол н- и изопропанол, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликол. Кроме того, можно использовать смеси разбавителей. В зависимости от исходных веществ, условий проведения реакции и вспомогательных веществ могут быть подходящими вода или содержащие воду разбавители. Кроме того, в качестве разбавителя одновременно можно использовать одно из исходных веществ.

e) Температуру проведения реакции можно менять в относительно широком диапазоне. Обычно способ осуществляют при температурах от 0 до 150°С, предпочтительно - от 10 до 120°С. Условия проведения реакций депротонирования можно менять в относительно широком диапазоне. Обычно способ осуществляют при температурах от -150 до +50°С, предпочтительно - от -75 до 0°С.

f) Реакции обычно проводят при атмосферном давлении. Однако способы, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно осуществлять при повышенном или пониженном давлении - обычно от 0,1 до 10 бар.

g) Исходные вещества обычно используются примерно в эквимолярных количествах. Однако также можно использовать относительно большой избыток одного из компонентов. Реакцию обычно проводят в подходящем разбавителе в присутствии вспомогательного вещества для проведения реакции и реакционную смесь обычно перемешивают при повышенной температуре в течение нескольких часов.

h) Обработку реакционных смесей, соответствующих указанным выше способам, и очистку полученных таким образом соединений можно проводить по обычным методикам (см. примеры получения).

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами, далее в настоящем изобретении называющимися агентами, предлагаемыми в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками и поэтому применимы в качестве лекарственных средств.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами, далее в настоящем изобретении называющимися агентами, предлагаемыми в настоящем изобретении, при исследованиях на животных in vitro проявляют ценные фармакологические характеристики и поэтому применимы в качестве лекарственных средств.

Так, обнаружено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются холинергическими лигандами nAChR. Кроме того, предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, проявляют селективную активность по отношению к α7-nAChR. В частности, может обнаружиться, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются агонистами, частичными агонистами, антагонистами или аллостерическими модуляторами этого рецептора.

Благодаря своим фармакологическим профилям предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения самых различных заболеваний или патологических состояний, включая заболевания, связанные с ЦНС (центральная нервная система), заболевания, связанные с ПНС (периферическая нервная система), заболевания, связанные с воспалением, болью и симптомами отмены, вызванными токсикоманией, заболевания или нарушения, связанные с ЦНС, включают генерализованные тревожные нарушения, нарушения познавательной способности, недостаточность и нарушение способности к обучению и памяти, болезнь Альцгеймера, СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, (БАС) боковой амиотрофический склероз, прионные нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Крейтцфельда - Якоба и болезнь куру, болезнь Туретта, психоз, депрессию и депрессивные нарушения, манию, маниакальную депрессию, шизофрению, недостаточность познавательной способности при шизофрении, обсессивно-компульсивные нарушения, панические расстройства, нарушения питания, нарколепсию, ноцицепцию, вызванное СПИД слабоумие, старческое слабоумие, слабое нарушение познавательной способности, связанное с возрастом, аутизм, дислексию, позднюю дискинезию, эпилепсию и судорожные синдромы, посттравматические стрессовые нарушения, временную аноксию, ложное слабоумие, предменструальный синдром, синдром поздней фазы лютеинизации, синдром хронической усталости и десинхроноз, развивающийся при полетах на реактивных самолетах. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения эндокринных нарушений, таких как тиреотоксикоз, феохромоцитома, гипертензий и аритмий, а также стенокардии, гиперкинезии, преждевременной эякуляции и затруднения эрекции. В дополнение к этому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения воспалительных нарушений (Wang et al., Nature 2003, 421,384), нарушений или патологических состояний, включая воспалительные кожные нарушения, болезнь Крона, воспалительной болезни кишечника, язвенного колита и диареи. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно применять для лечения симптомов отмены, вызванных прекращением употребления создающих зависимость веществ, таких как табак, никотин, опиоиды, бензодиазепины и алкоголь. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения боли, например, вызванной мигренью, послеоперационной боли, фантомной боли в ампутированных конечностях или боли, связанной с раком. Боль может представлять собой воспалительную или невропатическую боль, центральную боль, хроническую головную боль, боль, обусловленную диабетической невропатией, посттерапевтической невралгией или поражением периферического нерва.

Кроме того, дегенеративные глазные заболевания, которые можно лечить, включают глазные заболевания, которые прямо или косвенно могут включать дегенерацию клеток сетчатки, включая ишемические ретинопатии в целом, внутреннюю ишемическую невропатию зрительного нерва, все формы неврита зрительного нерва, возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДП) в ее сухих формах (сухая ВДП) и мокрых формах (мокрая ВДП), диабетическую ретинопатию, кистевидный отек желтого пятна (КОЖ), отслоение сетчатки, пигментную дегенерацию сетчатки, дегенерацию желтого пятна Штаргардта, желточноформную дегенерацию желтого пятна, врожденный амавроз Лебера и другие типы наследственной дегенерации сетчатки, патологическую миопию, ретролетальную фиброплазию и наследственную невропатию зрительного нерва Лебера.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют в качестве диагностических средств и/или лигандов для ПЭТ, например, для идентификации и локализации никотиновых рецепторов в различных тканях. Соответствующим образом меченые изотопами агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными характеристиками при использовании в качестве агентов для мечения образцов для гистопатологических исследований, визуализирующих агентов и/или биомаркеров, далее называемых "маркерами" для селективного мечения nAChR. Агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, более предпочтительно применять в качестве маркеров для альфа-7 nAChR рецепторов in vitro или in vivo. В частности, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, соответствующим образом меченые изотопами, применимы в качестве маркеров для ПЭТ. Такие маркеры для ПЭТ помечены одним или большим количеством атомов, выбранных из группы, включающей ¹¹С, ¹³N, ¹⁵О, ¹⁸F.

Поэтому агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы, например, для определения степени занятости рецептора лекарственным средством, действующим на nAChR, или в диагностических целях при исследовании заболеваний, обусловленных дисбалансом или нарушением функции nAChR, и для мониторинга эффективности медикаментозного лечения таких заболеваний.

В соответствии с указанным выше настоящее изобретение относится к агенту, предлагаемому в настоящем изобретении, предназначенному для применения в качеств маркера для визуализации при нейроисследованиях.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции для мечения структур головного мозга и периферической нервной системы, содержащих nAChR, in vivo и in vitro, включающей агент, предлагаемый в настоящем изобретении.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу мечения структур головного мозга и периферической нервной системы, содержащих nAChR, in vivo и in vitro, который включает взаимодействие ткани головного мозга с агентом, предлагаемым в настоящем изобретении.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, может включать дополнительную стадию, предназначенную для установления того, осуществилось ли мечение целевой структуры агентом, предлагаемым в настоящем изобретении. Эту дополнительную стадию можно провести путем изучения целевой структуры с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), или любого другого устройства, позволяющего регистрировать радиоактивное излучение.

В частности, агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, являются агонистами никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (α7 nAChR).

При функциональных анализах агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают высокое сродство по отношению к α7 nAChR, о чем свидетельствуют приведенные ниже исследования:

а) Функциональный анализ сродства к α7 nAChR проводят с использованием линии клеток гипофиза крыс, стабильно экспрессирующей α7 nAChR. Вкратце, методика состоит в следующем: Клетки GH3, рекомбинантно экспрессирующие nAChR α7, за 72 ч до эксперимента высевают в черные 96-луночные планшеты и инкубируют при 37°С в увлажненной атмосфере (5% CO₂/95% воздуха). В день проведения эксперимента среду удаляют путем встряхивания планшетов и заменяют на 100 мкл среды для выращивания, содержащую чувствительный к кальцию флуоресцентный краситель, в присутствии 2,5 мМ пробеницида (Sigma). Клетки инкубируют при 37°С в увлажненной атмосфере (5% CO₂/95% воздуха) в течение 1 ч. Планшеты встряхивают для удаления избытка Fluo-4, дважды промывают забуференным с помощью Hepes (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота) солевым раствором (в мМ: NaCl - 130, KCl - 5,4, CaCl₂ - 2, MgSO₄ - 0,8, NaH₂PO₄ - 0,9, глюкоза - 25, Hepes - 20, pH - 7,4; СРХ (сбалансированный солевой раствор Хенкса)) и в них помещают 100 мкл СРХ, при необходимости содержащего антагонист. Инкубирование в присутствии антагониста проводят в течение 3-5 мин. Затем планшеты помещают в визуализирующее устройство считывания планшетов и регистрируют сигнал флуоресценции. В этом анализе соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями рЕС₅₀, равными от примерно 5 до примерно 9. В этом исследовании предпочтительными являются частичные и активные агонисты.

b) Для оценки антагонистической активности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к нейрональному nAChR α4β2 человека проведен аналогичный функциональный анализ с использованием линии эпителиальных клеток человека, стабильно экспрессирующей подтип α4β2 человека (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235) При этом анализе предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают селективность по отношению к подтипам α7 nAChR.

c) Для оценки антагонистической активности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к "ганглиозному подтипу" (α3β4), никотиновому рецептору мышечного типа (α1β1γδ) и рецептору 5-НТ₃ проведены функциональные анализы, аналогичные описанным выше в разделе а) с использованием линии эпителиальных клеток человека, стабильно экспрессирующей ганглиозный подтип человека, линии клеток, эндогенно экспрессирующей никотиновые рецепторы мышечного типа, или линии клеток, эндогенно экспрессирующей мышиный рецептор 5-НТ₃ (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235. Соединения, которые обнаруживают небольшую активность или не обнаруживают активности по отношению к α3β4 nAChR, к никотиновому рецептору мышечного подтипа, а также к рецептору 5-НТ₃, являются особенно предпочтительными.

В экспериментах на мышах, характеризующихся недостаточной способностью нервной системы модулировать свою чувствительность по отношению к поступающим сигналам (мыши DBA/2), описанных в публикации S. Leonard et al. in Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, значительно стимулируют эту способность при концентрациях, равных от примерно 10 до примерно 40 мкМ.

Можно показать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, улучшают внимание при исследовании внимания на грызунах (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35), а именно в 5-позиционном исследовании времени реакции (5-CSRTT). При этом исследовании крысы должны смотреть на стенку, содержащую 5 отверстий. Если на одно из них направляется световой импульс, то крыса в течение 5 секунд должна коснуться носом этого отверстия и тогда в качестве награды она получает кусочек пищи, поступающий из кормушки, находящейся в противоположной стенке.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут улучшать способность к обучению/память при исследовании группового поведения мышей и крыс (Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59).

Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для предупреждения и лечения (включая ослабление и предупреждение) различных нарушений, предпочтительно - указанных выше. Применимость агонистов α7 nAChR в случае нейродегенерации описана в литературе, например, в публикации Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).

Разумеется, при лечении указанных выше и других нарушений подходящая доза соединения (активного ингредиента), предлагаемого в настоящем изобретении, будет меняться в зависимости, например, от субъекта, пути введения и характера и тяжести подвергающегося лечению патологического состояния, а также от относительной активности конкретного использующегося агента, предлагаемого в настоящем изобретении. Например, необходимое количество активного агента можно установить с помощью известных методик исследования in vitro и in vivo путем определения того, как долго концентрация активного агента в плазме крови сохраняется при значении, приемлемом для обеспечения лечебного эффекта. Обычно указывают, что для животных удовлетворительные результаты достигаются при суточных дозах, равных от примерно 0,01 до примерно 30,0 мг/кг при пероральном введении. Для людей назначаемая суточная доза находится в диапазоне от примерно 0,7 до примерно 1400 мг/сутки при пероральном введении, например, от примерно 50 до 200 мг (для человека массой 70 кг), которую обычно вводят однократно или в виде разделенных доз до 4 раз в сутки, или в форме замедленного высвобождения. В соответствии с этим дозированные формы для перорального введения обычно содержат от примерно 1,75 или 2,0 до примерно 700 или 1400 мг соединения, предлагаемого в настоящем изоб