Солюбилизированный ибупрофен

Солюбилизированный ибупрофен

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены солюбилизированный ибупрофен, в частности в форме гранулята, фармацевтические лекарственные формы, содержащие солюбилизированный ибупрофен, а также способ приготовления солюбилизированного ибупрофена и гранулята ибупрофена.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ибупрофен благодаря своей эффективности и высокой переносимости в дозах 200 мг и 400 мг является одним из наиболее широко используемых болеутоляющих средств. Основываясь на количестве произведенного в мировом масштабе ибупрофена, можно предположить, что его потребление составляет примерно 30 миллион таблеток в год. Ввиду более низких затрат имеющиеся лекарственные формы содержат главным образом ибупрофен в кислотной форме. Однако ибупрофен обладает низкой и сильно зависимой от рН растворимостью. Поскольку растворимость ибупрофена возрастает только при рН выше 6.5, активный ингредиент растворяется и поглощается только в кишечном тракте, а не в желудке. В зависимости от уровня рН в кишечном тракте поглощение может быть еще больше замедленно вследствие физиологических причин. Это подтверждено многочисленными тестами на уровень ибупрофена в крови, которые показывают максимальный уровень в крови через 1.5-2 часа после приема внутрь. Эта задержка является огромным недостатком, поскольку пациенты при приеме анальгетика ожидают быстрого наступления болеутоляющего эффекта и имеют склонность излишне увеличивать дозу, когда эффект задерживается.

Вследствие вышеуказанных причин были сделаны многочисленные попытки ускорить начало воздействия с помощью таких фармацевтических мер, как измельчение активного ингредиента в мелкий порошок или разработка чрезвычайно быстро распадающихся таблеток, покрытых пленкой. Однако эти попытки не смогли существенно улучшить ситуацию, так как начало воздействия зависит главным образом от условий рН в кишечном тракте. рН в самой верхней части кишечника (в двенадцатиперстной кишке) находится преимущественно между 5 и 6, но не выше 6.5, как требовалось бы для растворения и поглощения активного ингредиента. Поэтому поглощение может происходить только в нижних отделах кишечника.

Однако было достигнуто отчетливое улучшение при использовании солей ибупрофена с хорошей растворимостью в воде, таких как лизинат ибупрофена, аргинат ибупрофена и натриевая соль ибупрофена. Явное ускорение поглощения является удивительным, поскольку соли ибупрофена обычно высвобождаются в желудке в кислотных условиях, что приводит к осаждению ибупрофена. Ускорение, по-видимому, является следствием сложного состава желудочных соков, под действием которых ибупрофен осаждается в чрезвычайно мелкодисперсной форме, которая способствует быстрому растворению и повторному поглощению после перехода в двенадцатиперстную кишку. Были опубликованы результаты многочисленных исследований уровня ибупрофена в крови при применении вышеуказанных солей, и они согласованно свидетельствуют, что максимальный уровень ибупрофена в крови достигается в клинических условиях через 35-40 минут после приема внутрь. Однако соли следует получать на дополнительной стадии, и образование солей увеличивает молекулярный вес. Поскольку натрий ибупрофен можно использовать только в форме дигидрата, 256 мг соли эквивалентно 200 мг ибупрофена. Для достижения этой же дозы в 200 мг ибупрофена, необходимо использовать 342 мг в случае ибупрофена лизината и 370 мг в случае ибупрофена аргината. Более того, натриевая соль дороже примерно в 2,8 раз, а лизинат и аргинат примерно в 6 раз дороже по сравнению со стоимостью ибупрофена. Калиевая соль ибупрофена является чрезвычайно гигроскопичной и никогда не используется в промышленных таблетках. Принимая во внимание очень низкие затраты на производство ибупрофеновых болеутоляющих препаратов, более высокие затраты могут являться основной причиной, почему соли редко используют в промышленном масштабе.

Согласно WO 89/09053 соли щелочных металлов ибупрофена получают путем растворения заранее определенного количества бикарбоната щелочного металла в водной среде и затем растворения заданного количества ибупрофена в водной среде, содержащей бикарбонатную композицию. Соль щелочного металла можно выделить из водной среды путем испарения или с помощью процесса сублимационной сушки. В описанном процессе происходит выделение большиого количества диоксида углерода (110 л на 1 кг ибупрофена) и интенсивное ценообразование, поэтому выделение соли сопровождается высокими затратами. Более того, получение описанных таблеток представляет собой дорогостоящий многостадийный процесс. Специалисту очевидно, что эти дорогостоящие технологические процессы не подходят для производства лекарственных форм ибупрофена, которые могли бы конкурировать с коммерчески доступными болеутоляющими препаратами ибупрофена.

В WO 94/10994 описан состав в виде порошка или таблетки, содержащий водорастворимую фармацевтически приемлемую соль ибупрофена в однородной смеси с фармацевтически приемлемой шипучей парой, содержащей по меньшей мере один кислотный компонент и по меньшей мере один карбонатный компонент, в которой 95 или более % соли ибупрофена имеет размер кристаллов от 180 до 800 микрон, и в которой соотношение веса карбонат/кислота шипучей пары составляет 2-6 (для минимизации осаждения ибупрофена, вызванного реакцией соли с кислотным компонентом), так что рН водного раствора, полученного из 1 г состава в 100 мл дистиллированной воды больше 5. Таблетки, приготовленные согласно приведенному примеру, содержат ибупрофена натрия дигидрат в количестве только 6.0-14.5% по весу. Дигидрат ибупрофена натрия получают дорогостоящим способом растворения 900 кг ибупрофена и 185.5 кг гидроксида натрия в 3,078 кг метилированного этилового спирта, и выделения и высушивания соли.

В патенте US-4,834,966 предложены композиции, содержащие ибупрофен, L-аргинин и бикарбонат натрия в весовом соотношении (33-46):(34-51):(9-29). Согласно описанию, эти композиции могут найти применение при приготовлении растворимых гранулированных составов и позволяют быстро приготовить водные растворы в момент использования. Описанные грануляты фактически содержат большие количества дополнительных наполнителей. Их получают путем гранулирования ибупрофена и L-аргинина с водой при 90°С, последующего высушивания и просеивания влажного гранулята и смешивания с другими компонентами. Составы таблеток не раскрыты. Как следует из US-6,197,336, скорее всего изобретателями были сделаны попытки приготовления таблеток, однако результаты оказались неудовлетворительными, поскольку получающиеся таблетки были ломкими и подвергались дроблению во время производства и упаковывания.

Составы, предложенные в US-A-6197336 для использования в быстро растворяющихся таблетках совместно с наполнителями, содержат ибупрофен, 1.1-1.5 моль аргинина на 1 моль ибупрофена, 0.5-10% по весу ПВП и 5-10% по весу бикарбоната. Вышеуказанный состав получают путем плавления ибупрофена в планетарном смесителе при 80°С при непрерывном перемешивании, с последующим добавлением аргинина, ПВП и кипящей воды, перемешиванием смеси в течение 10 минут, медленным охлаждением кремообразной массы и высушиванием полученной гранулированной массы в периодической вихревой печи. В альтернативном способе, аргинин частично растворяют в воде, затем добавляют ибупрофен и ПВП, смесь нагревают при непрерывном перемешивании, и полученную кремообразную массу высушивают в вакууме и просеивают. В патенте утверждают, что во время приготовления состава и/или таблеток возможны некоторые взаимодействия или реакции между двумя или несколькими компонентами, но умалчивают о степени и типе таких взаимодействий. Описанные таблетки растворяются примерно через 10 минут в растворе фосфатного буфера с рН 7.2 при 37°С. Таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена, весят 600 мг, что довольно много для такой дозы; таблетки, содержащие 400 мг ибупрофена, весят 980 мг, что едва ли можно проглотить. Более того, большое количество дорогостоящего необходимого аргинина существенно увеличивает затраты.

В ЕР 0478838 А1 предложены препараты, содержащие ибупрофен и обычные наполнители, которые характеризуются тем, что они содержат кальциевую соль ибупрофена. Предпочтительно, эти препараты также могут содержать натриевую, калиевую или аммониевую соль ибупрофена или ибупрофен в кислотной форме. Препараты получают путем обработки ибупрофена раствором или суспензией оксида кальция, гидроксида кальция или карбоната кальция, гранулирования смеси и высушивания полученного продукта. Наполнители можно добавить до или после гранулирования. Кальциевая соль ибупрофена, как заявлено, улучшает свойства при таблетировании, но она также имеет низкую растворимость и, следовательно, не подходит для производства таблеток, которые позволяют быстро увеличить уровень ибупрофена в крови и быстро начать воздействие.

В WO 89/07439 предложен процесс регулирования скорости поглощения лекарственных препаратов, содержащих производную карбоновых кислот, которых характеризуется тем, что реагент, регулирующий скорость поглощения, содержит щелочное соединение, выбранное из Мg(ОН)₂, МgО и Аl(ОН)₃ и смеси этих соединений. В примере 11 описана таблетка, имеющая вес 700 мг и содержащая 200 мг ибупрофена, 200 мг оксида магния и несколько дополнительных наполнителей.

В WO 02/083105 описана композиция, содержащая нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат, предпочтительно ибупрофен, дезинтегрирующий и растворяющий реагент, такой как бикарбонат, и реагент, препятствующий осаждению. В документе заявляют, что бикарбонат, как полагают, увеличивает растворимость путем стимулирования образования соли и что инкорпорированный бикарбонат начинает реагировать с ибупрофеном. По этой причине согласно наиболее предпочтительному процессу ибупрофен смешивают с бикарбонатом в неводных условиях. Представленная в WO 02/083105 кривая растворимости смеси ибупрофена и бикарбоната натрия (при молярном соотношении 1:1) свидетельствует об очень слабом улучшении растворимости ибупрофена в 0.1 молярном растворе соляной кислоты после одного часа (15% вместо 10% растворенного ибупрофена) по сравнению с ибупрофеном.

В WO 97/30699 описана твердая нешипучая спрессованная лекарственная форма, которая содержит препарат ибупрофена и вещество носитель, содержащий прессуемый наполнитель в комбинации с дезинтегрантом, при этом препарат ибупрофена присутствует в количестве 35% и более по весу лекарственной формы, характеризующаяся тем, что вещество-носитель включает карбонат или бикарбонат щелочного металла в таком количестве, что прочность на излом лекарственной формы составляет 6.5-15 кгс, а время распадаемости составляет менее 10 мин, при условии, что препарат ибупрофена не содержит кальциевую соль ибупрофена в комбинации с ибупрофеновой солью щелочных металлов. Во всех примерах препарат ибупрофена представляет собой или натрий ибупрофен дигидрат или ибупрофен лизинат. Способ получения солей не указан. Описано, что натриевую соль особенно трудно прессовать или предварительно гранулировать. Предпочтительно не добавлять к составу такую жидкость как воду на любой произвольной стадии предварительного гранулирования до прессования. Для улучшения прессуемости используют карбонат или бикарбонат; применяемые количества обычно слишком низкие для существенного улучшения растворимости, тогда как более высокие количества карбоната, такие как в примере 3, делают состав чрезвычайно щелочным, что может вызвать существенное повреждения в пищеводе.

В WO 2004/035024 предложена нешипучая таблетка для введения пероральным способом натрий ибупрофена, содержащая ядро и, при необходимости, сахарное или пленочное покрытие ядра таблетки; при этом ядро состоит из 50-100% по весу гидрата ибупрофена натрия и 50-0% по весу вспомогательного компонента, относительно веса ядра таблетки, и не содержит лубрикант и дезинтегрант, а содержание воды в гидрате ибупрофена натрия составляет от 8 до 16% по весу гидрата. Предпочтительно, чтобы вспомогательный компонент содержал основные (щелочные) вспомогательные вещества и/или нейтральные - слабокислые наполнители, которые улучшают прессуемость. До таблетирования предпочтительно гранулировать натрий ибупрофен гидрат в сухой форме, можно вместе с вспомогательным веществом или частью вспомогательного вещества. Использовали полученный обычным способом натрий ибупрофен дигидрат, который примерно в 3 раза дороже, чем кислотная форма.

В патентах США 5,741,519 и 6,322,816 В1 описаны твердые растворы ибупрофена, которые получают с помощью экструдера. В патентах рассмотрено приготовление составов ибупрофена в форме твердого раствора ибупрофена в полимерной матрице, и составы ибупрофена, полученные с помощью этого процесса. Термин «твердый раствор» известен опытному специалисту (см. Chiou и Riegelmann, J.Pharm. Sci. 60 (9), (1971) 1281-1301) и означает, что активный ингредиент растворен в расплавленной полимерной массе при повышенных температурах 100°С и выше. В патенте США 6,322,816 В1 также описаны примеры, в которых доля водорастворимого полимера составляет 41-67%. Улучшение растворимости малорастворимого ибупрофена достигается, таким образом, посредством растворения активного ингредиента в водорастворимой полимерной матрице, а не посредством солюбилизации щелочными адъювантами. Решить проблему низкой растворимости путем превращения ибупрофена в хорошо водорастворимое соединение в виде соли невозможно, потому что, например, ибупрофен натрия является гигроскопичным и из него практически невозможно получить таблетки (см.1, строки 22-25). Использование большого количества водорастворимой полимерной матрицы неизбежно существенно увеличивает производственные затраты вследствие высокой стоимости полимеров. Описанные 200 мг таблетки ибупрофена обладают неприемлемым весом порядка 800 мг. Помимо водорастворимых полимеров, матрица адъювантов содержит карбонаты.

В патенте WO 00/27368 описано гранулирование ибупрофена в псевдоожиженном слое, которому способствует водный раствор связывающего вещества в виде гидроксипропилметилцеллюлозы. Бикарбонат натрия способствует процессу растворения ибупрофена в воде, но в описанных условиях приготовления и при описанном количестве бикарбоната натрия он не способен перевести ибупрофен в его натриевую соль.

В патенте США 5,262,179 описаны нешипучие водорастворимые составы водорастворимых солей ибупрофена, в которых неприятный вкус соли маскируют карбонатами, монобифосфатами и трехосновными цитратами в водном растворе. Идея патента вытекает из уже существующих солей ибупрофена и не касается солюбилизации ибупрофена щелочными адъювантами. Задача щелочных добавок заключается в столь сильной буферизации раствора ибупрофеновой соли, чтобы при глотании рН во рту не падало слишком сильно под действием слюны, что приводит к повторному осаждению ибупрофена, имеющего низкую растворимость уже при значении рН 5-6, и раздражению слизистой оболочки рта. На странице 3/39 подробно описано, что нельзя использовать карбонаты и фосфаты щелочных металлов, потому что в количествах, которые потенциально могут маскировать неприятный вкус, получающийся водный раствор имеет неприемлемо высокое для перорального введения рН.

В патенте США 6,171,617 В1 описано гранулирование ибупрофена с карбонатом натрия, карбонатом калия и дополнительными основными адъювантами, при этом в каждом случае используют воду или смеси органических растворителей и воды. Обнаружено, что для того, чтобы получить практически не содержащие воду грануляты для приготовления шипучих таблеток, производственные партии должны высушиваться под вакуумом вплоть до 24 часов. В документе не описано, что может протекать реакция, например, с карбонатом калия в безводных условиях, или превращение с карбонатом натрия, которое можно направить таким образом, что при реакции 1 моля ибупрофена с одним молем карбоната натрия и 2 молями воды образуется смешанная соль ибупрофена натрия×2Н₂O/бикарбонат натрия, которую можно немедленно прессовать в таблетки без высушивания. Для сравнения, применение бикарбоната фактически, как оказалось, не имеет никакого значения, поскольку уже при условиях 60°С бикарбонат натрия термически разрушается с образованием воды, СO₂ и карбоната натрия. Также не описано, что применение двух основных адъювантов определенно улучшает физико-технические свойства образующихся гранулятов солюбилизированного ибупрофена, например растворимость, прессуемость.

Кроме того, при реализации в производственных условиях примера 1 из указанного патента США оказалось, что бикарбонат натрия распадается полностью неконтролируемым способом, образуя диоксид углерода, воду и карбонат натрия, и что получить однородный продукт невозможно. В условиях примера 2 высушивание должно происходить при температурах ниже 60°С, вследствие этого процесс высушивания продолжается 24 часа.

Вода должна быть полностью удалена, потому что солюбилизированный ибупрофен натрия, согласно этому патенту, в присутствии кислот приводит к получению нестабильной шипучей таблетки. Соответственно, вследствие чрезвычайно длительного времени высушивания согласно данному патенту невозможно получить экономически конкурентоспособные шипучие таблетки. Такие же отрицательные наблюдения были сделаны относительно реакции, проводимой в соответствии с примером №3.

В патенте США 5,631,296 описаны пеллеты S(+)-ибупрофена, содержащие 90,0-99,0% по весу S(+)-ибупрофена и 0,1-10% по весу основного соединения, выбранного из группы, содержащей основные неорганические соли, разбавленные растворы гидроксидов щелочных металлов и их смеси. В примере 1 для 1 моль 8(+)-ибупрофена используют только 0.04 моль карбоната натрия. Вследствие этого чрезвычайно низкого количества предполагают возможное улучшение растворения в буфере с рН 7.2, в котором ибупрофен, вероятно, уже быстро растворился бы без добавления щелочных адъювантов, однако указанные количества щелочи по существу слишком низкие, чтобы добиться быстрого увеличения уровней ибупрофена в крови в условиях in vivo. Названные количества абсолютно неспособны нейтрализовать существенные количества желудочного сока, который воздействует на лекарственную форму при поступлении такого препарата в желудок. Целью этого патента США было не обеспечение лекарственной формы ибупрофена с чрезвычайно низкой стоимостью и с быстрым увеличением его уровня в крови (низкое значение Тmах), а, скорее, достижение более высокой биодоступности (AUC=площадь под кривой уровня в крови) эффективных S(+)-энантиомеров путем использования S(+)-ибупрофена.

В патенте США 5,445,827 предложены не содержащие примесей растворяющиеся шипучие препараты ибупрофена и способ их получения. В данном патенте не стояла задача описать получение достаточно хорошо растворимого в воде гранулята ибупрофена из нерастворимого ибупрофена с точки зрения эффективности и дешевизны. Согласно пункту 1 формулы изобретения, патент предлагает исключительно не содержащий воду ибупрофен натрия, в котором значительный избыток бикарбоната натрия (19.4 моль на 1 моль ибупрофена натрия) распыляют в псевдоожиженном слое с раствором ибупрофена натрия и ПВП при 100°. Затем карбонат натрия растворяют в воде и также распыляют на гранулят. Для гранулирования 22 кг ибупрофена натрия необходимо распылить 130 кг воды, что означает, что для приготовления гранулята 1 моль ибупрофена натрия обрабатывают 72.2 моль воды. Ибупрофен натрия является очень гигроскопичным и, как правило, присутствует в виде дигидрата. При описанном способе, однако, первым получается именно дигидрат. Его следует очень тщательно высушить до безводной формы. Этот способ приготовления шипучих таблеток ибупрофена является экономически не конкурентоспособным. Безводный ибупрофен натрия может быть спрессован только с большим количеством адъюванта, так, как это описано в данном патенте США, а при иных способах к тому же проявляет чрезвычайное прилипание к оборудованию для производства таблеток.

В заявке США 0055107 А1 описан фармацевтический состав, содержащий фармацевтически активный агент и соль этого фармацевтически активного агента, при том условии, что состав не содержит гидролизованную целлюлозу, при этом фармацевтически активный агент представляет собой слабую кислоту или слабое основание. В качестве примера называют ибупрофен, который в водном растворе с гидроксидом калия предпочтительно нейтрализуется на 50%, так что после высушивания раствора образуется смесь ибупрофена и калиевой соли ибупрофена. Приготовление такой смеси ибупрофеновой кислоты и ибупрофеновой соли является очень трудоемким и имеет тот недостаток, что такая смесь содержит только 50% солюбилизированного ибупрофена. Для того чтобы достичь быстрого всасывания ибупрофена, очень важно, чтобы в присутствии желудочного сока активный ингредиент полностью присутствовал в солюбилизированной форме соли.

Таким образом, все еще существует огромная потребность в лекарственных формах ибупрофена, которые характеризуются быстрым началом действия, но, тем не менее, могут быть получены при затратах, конкурентоспособных по сравнению с затратами на производство лекарственных форм, содержащих кислотную форму ибупрофена.

Подводя итог вышесказанному, ни в одном из вышеуказанных документов не представлен убедительный с промышленной точки зрения дешевый способ приготовления хорошо растворимых в воде гранулятов ибупрофена, получаемых из малорастворимого ибупрофена. Во-первых, очень дорогим способом на дополнительной стадии из ибупрофена получают соль ибупрофена, или используют очень дорогостоящие соли ибупрофена, такие как лизиновые и аргининовые соли, или ибупрофен растворяют посредством экструзионного процесса при плавлении дорогих водорастворимых полимеров. В большинстве случаев не гарантируется быстрое начало воздействия ибупрофена, а затраты на производство таблеток, которые в большинстве случаев слишком велики, являются не конкурентоспособными по сравнению с затратами на производство таблеток ибупрофена с пленочным покрытием. В частности, однако, ни в одном случае не описаны грануляты солюбилизированного ибупрофена, которые получают главным образом путем реакции по меньшей мере двух щелочных адъювантов, при необходимости, при добавлении хорошо растворимых в воде адъювантов, с ибупрофеном, или не сделана ссылка, в частности, на физико-технические преимущества, которые являются неожиданными для специалиста в данной области, такие как прессуемость таких солюбилизированных соединений ибупрофена. За исключением WO 2004/035024, даже нет упоминания о важности содержания воды или имеет ли это отношение к ангидрату или гидрату солюбилизированного ибупрофена.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является обеспечение нового и более экономичного процесса приготовления солюбилизированных форм ибупрофена.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение нового эффективного способа приготовления гранулятов для получения солюбилизированных форм ибупрофена.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение новых гранулятов и других фармацевтических дозированных форм, в частности пероральных дозированных форм на основе ибупрофена, которые обеспечивают быстрое увеличение его уровня в крови и быстрое начало болеутоляющего воздействия.

В соответствии с этими задачами описан и заявлен способ приготовления солюбилизированного ибупрофена, предпочтительно, в виде гранулята, включающий стадии получения смеси, содержащей твердый ибупрофен и первое основание, выбранное из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия и трехосновные фосфаты натрия и калия и их смеси; и проведения реакции ибупрофена и основания по существу в сухом состоянии. Этот процесс приводит к образованию ибупрофена, который можно сразу же подвергать дальнейшей обработке без высушивания. Кроме того, предложен новый гранулят солюбилизированного ибупрофена, получаемый с помощью вышеуказанного способа, а также новые фармацевтические дозированные формы, содержащие вышеуказанный гранулят.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Неожиданно было обнаружено, что солюбилизированный ибупрофен можно получить непосредственно в одну стадию посредством реакции ибупрофена с основанием по существу в сухом состоянии. Более того, полученный солюбилизированный ибупрофен, как правило, не требует высушивания, но пригоден для непосредственного использования или дальнейшей переработки, например, в таблетки. Солюбилизированный ибупрофен согласно настоящему изобретению предпочтительно имеет форму гранулята.

В отличие от предлагаемого способа, традиционное приготовление и гранулирование ибупрофена натрия или ибупрофена калия представляет собой многостадийный процесс, обычно включающий приготовление соли в водной среде путем растворения ибупрофена и основания, их разделение, высушивание и гранулирование соли, если это возможно, и высушивание гранулята. Кроме того, гранулирование этих солей является труднодостижимым, тогда как гидраты солюбилизированного ибупрофена, которые можно сразу же подвергать дальнейшей обработке, можно легко получить в соответствии со способом согласно настоящему изобретению.

Способ согласно настоящему изобретению позволяет вводить водорастворимые наполнители в реакционные смеси; при этом неожиданно было найдено, что ибупрофен и грануляты ибупрофена, полученные таким способом, как в форме чистой ибупрофен-натриевой соли или ибупрофен-калиевой соли, так и в форме физических смесей с хорошо растворимыми в воде наполнителями, являются более совершенными относительно их физико-технологических свойств, таких как сыпучесть и прессуемость в таблетки. Не желая ограничивать объем настоящей формулы изобретения, можно предположить, что эти различия могут по меньшей мере частично обуславливаться присутствием различных полиморфных и/или аморфных форм; при этом при использовании более одного основания могут также образовываться смешанные кристаллы.

Кроме того, способ согласно настоящему изобретению и свойства получаемого гранулята можно при необходимости варьировать в широких пределах в зависимости от выбора и сочетания оснований, включения водорастворимых наполнителей и количества добавленной воды.

В частности, в настоящем изобретении предложен способ приготовления солюбилизированного ибупрофена, предпочтительно в форме гранулята, который включает стадии получения смеси, содержащей твердый ибупрофен и первое основание, выбранное из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, глицинат натрия, моногидрат глицината натрия, N-метилглюкозамин, глицинат калия и трехосновные фосфаты натрия и калия и их смеси; и проведения реакции ибупрофена и основания по существу в сухом состоянии.

Смесь предпочтительно содержит от 0.5 до 1.5 моль, предпочтительно от 0.5 до 1.2 моль, наиболее предпочтительно от 0.9 до 1.2 моль первого основания на 1 моль ибупрофена. Помимо первого основания, определенного выше, смеси могут содержать другие основные соединения. Предпочтительно, чтобы общее количество основных соединений составляло по меньшей мере 0.8 моль, предпочтительно от 0.8 до 1.5 моль основных соединений на 1 моль ибупрофена. Более предпочтительно, чтобы смеси содержали по меньшей мере 0.8 моль первого основания на 1 моль ибупрофена.

Количество основания или оснований предпочтительно подбирать таким образом, чтобы количество гранулята солюбилизированного ибупрофена, соответствующее 20 ммоль ибупрофена, имело в 100 мл воды значение рН от 6 до 12 и предпочтительно от 7 до 10.

В контексте настоящего изобретения, термин «солюбилизированный ибупрофен» означает водорастворимые формы ибупрофена, в которых по меньшей мере часть ибупрофена присутствует в форме соли. Если не указано иное, «ибупрофен» относится к рацемической кислотной форме 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты. Термин «трехосновные фосфаты натрия и калия» охватывает тринатрий фосфат, трикалий фосфат, динатрий монокалий фосфат и мононатрий дикалий фосфат, включая их гидраты; предпочтительными являются тринатрий фосфат и трикалий фосфат.

Ибупрофен и вышеуказанное одно или несколько основных соединений реагируют по существу в сухом состоянии. Используемый в настоящем описании термин «по существу в сухом состоянии» или «по существу в сухой форме» предпочтительно означает, что способ осуществляют при отсутствии количеств несвязанной воды, превышающих количество, необходимое для образования гидратов посредством более чем 2 молей (воды), предпочтительно 1 молем воды на моль ибупрофена, т.е. смесь предпочтительно содержит воду в количестве, которое не превышает количество, необходимое для образования твердых гидратов с помощью более чем 2 молей (воды) на моль ибупрофена. Более предпочтительно, не добавлять несвязанную воду в количествах, превышающих количество, необходимое для образования гидратов с помощью более чем 0.5 моль на моль ибупрофена, или добавлять несвязанную воду только в количествах, необходимых для образования гидратов.

В частности, смесь содержит менее 2.5 моль воды на моль ибупрофена, предпочтительно от 0.1 до 2, более предпочтительно от 0.1 до 1.2 моль воды на моль ибупрофена. В другом варианте реализации изобретения способ реализуют в отсутствие более чем 1 моль, предпочтительно 0.5 моль, несвязанной воды на моль ибупрофена или даже при полном отсутствии несвязанной воды.

Предпочтительно добавлять воду после проведения реакции ибупрофена и одного или нескольких основных соединений, содержащихся в реакционной смеси.

Добавление воды может привести к ускорению реакции и/или превращению солюбилизированного ибупрофена в менее гигроскопичную гидратированную форму. В частности, продукты реакции ибупрофена и одного или нескольких натрийсодержащих оснований обычно образуют стабильные гидраты, содержащие примерно до 2 моль воды на 1 моль ибупрофена. Этот способ согласно настоящему изобретению имеет то преимущество, что получаемый солюбилизированный ибупрофен или гранулят ибупрофена является твердым, сухим продуктом, который обычно не требует высушивания перед использованием или дальнейшей обработкой.

Например, взаимодействие 0.95 моль гидроксида натрия и 0.1 моль гидроксида калия в присутствии 1 моль водорастворимого наполнителя и 0.8 моль воды приводит к образованию солюбилизированного ибупрофена, который не требует дальнейшего высушивания.

Также, например в результате интенсивного смешивания 1 моль ибупрофена с 0.95 моль карбоната натрия, 0.1 моль карбоната калия, 1 моль глицина и 0.3 моль хлорида калия и нагревании примерно до 50°С, с последующим добавлением 2.1 моль воды на 1 моль ибупрофена, образуется свободно сыпучее, полностью сухое, хорошо растворимое в воде соединение ибупрофена, которое далее можно переработать в таблетки.

При добавлении воды сразу же после сухого смешивания компонентов, смесь не нуждается в нагревании и без проблем переводится в требуемый хорошо растворимый в воде сухой гранулят ибупрофена. Если, напротив, смесь одного моля ибупрофена нагревают с 0,9 моль карбоната калия и 0.15 моль гидроксида калия, в течение короткого времени, например, около 1 часа, при температуре около 50-60°С образуется хорошо растворимый в воде, мелкодисперсный гранулят ибупрофена. Если на моль ибупрофена добавляют при перемешивании 0.3 моль воды (около 1.5%), смесь в течение 20 минут неожиданно преобразуется в хорошо растворимый в воде гранулят ибупрофена. Тем не менее, что удивительно, масса остается в виде твердого порошка или мелкодисперсного гранулята.

Кроме того, иногда при гранулировании удобно использовать маленькие количества неводной жидкости, выбранной из группы, включающей алифатические спирты C₁-C₄, такие как этанол и, в особенности, изопропанол, ацетон и их смеси. Используемые количества предпочтительно не должны превышать 0.5 моль, и более предпочтительно не должны превышать 0.25 моль, на моль ибупрофена, и предпочтительно, чтобы общее количество несвязанной воды и неводной жидкости для гранулирования не превышало 2.5 моль на моль ибупрофена. Однако, в целом, предпочтительно осуществлять настоящий способ в отсутствии неводных жидкостей для гранулирования. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения реакцию проводят по существу в отсутствие воды, но в присутствии неводной жидкости, определенной выше.

Предпочтительным вариантом реализации изобретения является способ согласно настоящему изобретению, в котором первое основание выбирают из группы, содержащей гидроксид натрия, карбонат калия, глицинат натрия или глицинат калия. Предпочтительными основаниями являются гидроксид натрия и карбонат калия.

В другом предпочтительном варианте реализации способа согласно настоящему изобретению реакционная смесь содержит два или несколько, предпочтительно 3, основных соединения. Более предпочтительно, реакционные смеси содержат первое основание, которое выбирают из группы, содержащей гидроксид натрия, карбонат калия, глицинат натрия и глицинат калия, и второе основание, которое выбирают из группы, содержащей гидроксид калия, карбонат натрия и трехосновные фосфаты натрия и калия.

В еще одном предпочтительном варианте реализации способа согласно изобретению реакционная смесь содержит по меньшей мере основание, имеющее рН от 7.5 до 10, в виде 0.1 М водного раствора иди дисперсии. Это основание предпочтительно выбирают из группы, содержащей тринатриевый цитрат, трикалиевый цитрат, аргинин и лизин.

Напротив, основания, используемые в качестве первого основания, имеют рН в 0.1 молярном водном растворе выше 11.0.

В еще одном предпочтительном способе согласно настоящему изобретению реакционная смесь содержит по меньшей мере одно натрийсодержащее основание и по меньшей мере одно калийсодержащее основание. Натрийсодержащее основание (основания) и калийсодержащее основание (основания) предпочтительно присутствуют в молярном соотношении 1:20-20:1, более предпочтительно, 1:9-9:1. Эти основания предпочтительно выбирать из гидроксидсодержащих оснований и карбонатсодержащий оснований.

Согласно особенно предпочтительному примеру реакционная смесь содержит гидроксид натрия вместе с гидроксидом калия или карбонатом калия в качестве одного или нескольких основных соединений, более предпочтительно по меньшей мере 0.5 моль и даже более предпочтительно по меньшей мере 0.9 моль гидроксида натрия на моль ибупрофена.

Согласно другому особенно предпочтительному примеру способа согласно настоящему изобретению, реакционная смесь содержит карбонат калия вместе с карбонатом натрия или гидроксидом натрия в качестве одного или нескольких основных соединений, более предпочтительно по меньшей мере 0.75 моль, и даже более предпочтительно по меньшей мере 0.85 моль карбоната калия на моль ибупрофена.

Предпочтительно, реакционная смесь также содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, которые предпочтительно выбирают из группы, содержащей наполнители, связующие вещества, дезинтегранты, глиданты и реагенты, препятствующий осаждению.

Предпочтительно нейтральные и водорастворимые наполнители выбраны из группы, включающей хлорид калия, сульфат калия, ацетат калия, мочевину, динатриевый или дикалиевый фосфат или цитрат, гексозы, такие как сорбит, ксилит и/или маннит, полимерные соединения, предпочтительно, водные растворимые полимеры, такие как не поперечносшитые поливинилпирролидионы, например, повидон К25-К90, и гидроксипропилметилцеллюлоза, производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, ПАВы, такие как лаурилсульфат натрия, эфиры сахаров и жирных кислот, такие как пальмитат сахарозы, глицин и их смеси. Предпочтительными наполнителями являются глицин и/или хлорид калия. Также предпочтительно использовать глицинат натрия или глицинат калия в качестве нейтрального и водорастворимого наполнителя. Глицинат натрия или глицинат к