Ферментированное молоко или растительные белки, содержащие рецепторный лиганд, и их применение

Ферментированное молоко или растительные белки, содержащие рецепторный лиганд, и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к композициям, содержащим рецепторные лиганды, полученные способом, включающим ферментацию пищевого материала, включающего животное молоко или растительные белки, в присутствии, по меньшей мере, одной молочнокислой бактерии с получением ферментированного пищевого материала, содержащего активные компоненты, способные воздействовать на специфические адренорецепторы и/или серотониновые рецепторы, и которые могут использоваться, например, для понижения и/или стабилизации частоты сердечных сокращений, лечения и/или облегчения эректильной дисфункции, и/или лечения и/или облегчения состояния при доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН) у млекопитающих.

Уровень техники

Некоторые исследования ясно подтверждают мнение о том, что низкая частота сердечных сокращений в состоянии покоя связана с увеличением продолжительности жизни. По совокупности результатов некоторых исследований показана сильная корреляция между высоким сердечным ритмом в состоянии покоя и повышением смертности. Двух-, трехкратное повышение смертности наблюдается у мужчин с частотой сердечных сокращений в состоянии покоя более 88 ударов в минуту (bpm) в сравнении с группой мужчин с частотой сердечных сокращений менее 65 bpm. Частота сердечных сокращений связана не только со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, но, по-видимому, также связана со смертью от других причин, таких как заболевание раком. Более того, имеется гипотеза о том, что существует взаимосвязь между низкой частотой сердечных сокращений и средней продолжительностью жизни вообще (Zaza et al., 2001).

В настоящее время наиболее общая форма сердечно-сосудистых заболеваний в промышленно развитых странах представляет собой болезнь коронарной артерии (CAD) или ишемическую болезнь сердца (CHD), являющуюся лидирующей причиной сердечных приступов. CAD и CHD представляют собой «отвердевание» артерий на поверхности сердца, причем термин «отвердевание» относится к состоянию, приводящему к такому сужению и жесткости артерий, которое блокирует свободный ток крови.

Пониженная частота сердечных сокращений связана с лучшими последствиями, в особенности, с понижением опасности аритмий сердца. Повышенная частота сердечных сокращений отражает повышенный метаболизм и пониженный тонус блуждающего нерва, повышающие опасность возникновения ишемической болезни сердца. Кроме этого, повышенная частота сердечных сокращений ухудшает вентрикулярную функцию (Lombardi, F in Zaza et al., 2001). Таким образом, неудивительно, что имеются сообщения о том, что важным фактором риска, связанным с CAD или CHD, является высокая частота сердечных сокращений. CAD или CHD часто подвергают медикаментозному лечению. Такие лекарственные препараты относятся к следующим различным категориям:

1. Бета-блокаторы уменьшают объем работы сердца путем блокирования некоторых химических веществ и препятствия их связыванию с бета-рецепторами сердца.

2. Нитраты, непосредственно воздействующие на кровеносные сосуды, вызывающие их релаксацию и обеспечивающие больший доступ крови, обогащенной кислородом, к сердцу.

3. Блокаторы кальциевого канала, которые повышают кровоток через сердце и могут уменьшить объем его работы путем блокады ионов кальция и препятствия передачи сигналов кровеносным сосудам о сжатии или уплотнении.

4. Антитромбоциты (например, аспирин), которые ингибируют образование сгустков крови, понижая способность тромбоцитов (микроскопические частиц, обнаруженные в крови) к совместному связыванию и образованию кровяных сгустков.

Предотвращение высокого сердечного ритма на ранней стадии развития болезни может служить альтернативой медикаментозному лечению высокой частоты сердечных сокращений. Большое число биоактивных соединений пищевого происхождения в настоящее время рассматривается в качестве полезных средств или способствуют улучшению здоровья.

Известно, что молоко, ферментированное с помощью молочнокислых бактерий (LAB), может оказывать гипотензивный эффект за счет выделения пептидов из молочного казеина под действием протеолитической активности лактобактерий. Это явление описано в ЕР821968 (Calpis Food Industry), EP1016709 (Calpis Food Industry) и WO0132836 (Vallio Ltd.).

В статье Yamamoto et al. (1996) указывается, что молоко, ферментированное с помощью закваски, содержащей Lactobacillus helveticus и Saccharomyces cerevisiae, понижает систолическое и диастолическое давление крови и при этом не наблюдается изменений других показателей, включающих частоту пульса.

WO 0185984 (Davisco International Foods, Inc.) также относится к пептидам, обладающим гипотензивным действием (эффект понижения кровяного давления), которые представляют собой материал из ферментативного переваривания сывороточного молочного белка. Измеряли частоту сердечных сокращений и кровяное давление. Наблюдалось значительное снижение давления артериальной крови, и за исключением применения дозы в 75 мг/кг, при которой наблюдалось понижение сердечного ритма, не наблюдалось различия между дозами 30 и 10 мг/кг.

В статье Fugsland A., et al. (2002) аналогично результатам Yamamoto et al. (1996) отмечается, что пептиды ферментированного молока обладают гипотензивным действием. Однако во втором абзаце, на странице 3569 в колонке 1 отмечается в отношении тестированных образцов, что «влияние на частоту сердечных сокращений было незначительным в сравнении с действием неферментированного молока» (т.е. плацебо), что говорит о незначительном влиянии на частоту сердечных сокращений.

Результаты, представленные в работе Yamamoto et al. (1996) и статье Fuglsang (2002), а также в WO 185984, показывают, что несмотря на гипертензивные свойства продукта, ферментированного в присутствии лактобактерий, нет оснований полагать, что эти вещества обладают общим свойством понижать указанные свойства всегда.

Сущность изобретения

Проблема, решаемая настоящим изобретением, состоит в разработке альтернативной композиции, полезной для понижения частоты сердечных сокращений и/или облегчения и/или лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН) и/или эректильной дисфункции.

Решение этой проблемы основано на том, что авторы изобретения неожиданно обнаружили, что в результате ферментации пищевого материала, предпочтительно молока, в присутствии лактобактерий (LAB) образуются активные компоненты, являющиеся лигандами некоторых специфических адренорецепторов, а также серотониновых рецепторов, и эти компоненты оказывают влияние на перечисленные выше заболевания и состояния.

Соответственно, первый аспект изобретения относится к использованию композиции, получаемой способом, включающим ферментацию пищевого материала, представляющего собой животное молоко или растительные белки, в присутствии, по меньшей мере, одной молочнокислой бактерии с образованием ферментированного пищевого материала, включающего, по меньшей мере, один компонент, являющийся лигандом адренергического или серотонинового рецептора, с целью производства продукта, предназначенного для уменьшения частоты сердечных сокращений у млекопитающих.

Другой интересный аспект относится к использованию материалов, описанных в первом аспекте изобретения, для лечения и/или предотвращения доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН) и/или эректильной дисфункции.

Согласно другому аспекту изобретение предусматривает ферментированный пищевой материал, обладающий способностью понижать частоту сердечных сокращений и/или используемый для предотвращения и/или лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН) и/или эректильной дисфункции у млекопитающих, причем такой материал содержит, по меньшей мере, один компонент, являющийся лигандом адренергического или серотонинового рецептора, полученный ферментацией пищевого материала в присутствии, по меньшей мере, одного штамма молочнокислой бактерии. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является пищевой материал, ферментированный в присутствии Lactobacillus helveticus CHCC5951 (DSM 14998) и/или Streptococcus thermophilus.

Часто утверждается, что пищевой материал, содержащий живые бактерии, обладает особенно полезными свойствами (т.е. является пробиотиком). Таким образом, еще один аспект изобретения предусматривает ферментированный пищевой материал, содержащий живые бактерии, обладающий способностью понижать частоту сердечных сокращений и/или который полезен для профилактики и/или лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН) и/или эректильной дисфункции у млекопитающих. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения ферментированный пищевой продукт содержит живые бактериальные клетки штамма Lactobacillus helveticus DSM 14998 и/или Streptococcus thermophilus, или их мутантов.

Как можно видеть из результатов эксперимента по определению зависимости доза-эффект (Пример 2), возможна даже более сильная ответная реакция, если композиции содержат высокие концентрации соединений, понижающих частоту сердечных сокращений. Один из интересных аспектов изобретения предусматривает активные компоненты, изолированные от ферментированного пищевого материала.

Согласно другому аспекту изобретение относится к использованию ферментированного пищевого материала или компонента, являющегося лигандом альфа- или бета-семейства адренорецепторов и/или серотониновых рецепторов, выделенного из него, с целью производства лекарственного средства для лечения или ослабления симптомов заболевания коронарной артерии (CAD), или ишемической болезни сердца (CHD), таких как стенокардия, гипертония, атеросклероз, сердечный приступ, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт и рестеноз после ангиопластики, аритмия, тахикардия, застойная сердечная недостаточность (CHF), регургитация клапана аорты, хроническая почечная недостаточность, дислипидемия, дислипопротенемия, и/или лечения, и/или облегчения симптомов доброкачественной гипертрофии предстательной железы (BPH) и/или эректильной дисфункции.

Определения

Перед подробным обсуждением вариантов осуществления изобретения приведено определение специальных терминов, связанных с основным аспектом изобретения.

Термин «для понижения частоты сердечных сокращений у млекопитающих» обозначает уменьшение частоты сердечных сокращений относительно частоты сердечных сокращений для приема описанной композиции. Перед испытанием на людях способность к уменьшению частоты сердечных сокращений должна быть установлена на животной модели. На одной из полезных животных моделей ферментированный продукт применяют на спонтанно гипертензивных крысах (SHR) с помощью желудочного зонда, и частоту сердечных сокращений находящихся в сознании крыс определяют в различные моменты времени через 24 часа после зондирования с помощью телеметрической аппаратуры. В качестве плацебо используют соответствующий неферментированный пищевой материал, такой как несквашенное молоко. Подробности эксперимента описаны в рабочем примере 1. Кроме этого, как показано в Примере 4, с целью оценки уменьшения частоты сердечных сокращений может использоваться модель на базе Wistar крыс с нормальным артериальным давлением.

В контексте изобретения термин «лиганд» рецептора используется для описания компонента, способного связываться с рецептором и действовать как стимулятор (агонист) или ингибитор (антагонист). В конечном итоге может происходить конкуренция с рецептором.

Термин «адренорецепторы», также известный как «адренергические рецепторы», относится к рецепторам на норадреналин и адреналин.

В контексте изобретения термин «серотониновый рецептор» относится к рецепторам серотонина, которые связываются с [³H]5-гидрокситриптамином, как описано у Peroutka (1979).

Термин «молочнокислые бактерии» обозначает группу граммположительных, каталаза-негативных, неподвижных, микроаэрофильных или анаэробных бактерий, ферментирующих сахар с образованием кислот, преимущественно включающих молочную кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и пропионовую кислоту. Предпочтительные молочнокислые (лакто) бактерии представляют собой бактерии филиума Firmicutes, более предпочтительно - класса Bacilli, еще более предпочтительно - отряда Lactobacillales. Внутри такого отряда предпочтительные молочнокислые бактерии представляют собой бактерии семейства Lactobacillacea, более предпочтительно - рода Lactobacillus. Предпочтительный микроорганизм представляет собой штамм Lactobacillus helveticus. Дополнительные подробности, касающиеся таксономии, приведены в (Bergey's Manual of Systematic Bacteriollogy, Second Edition, Volume 1: The Archea and the Deeply Branching and Phototrophic Bacteria). Примерами наиболее полезных промышленных молочнокислых бактерий могут служить Lactococcus spp., Streptococcus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus spp., Brevibacterium spp., and Propionibacterium spp. Кроме этого, продуцирующие молочную кислоту бактерии, принадлежащие к группе строго анаэробных бактерий, bifidobacteria, т.е. Bifidobacterium spp, часто используемые в качестве отдельной пищевой закваски или совместно с молочнокислыми бактериями, обычно включают в группу молочнокислых бактерий.

Представленные ниже варианты осуществления изобретения приведены исключительно в качестве примеров.

Раскрытие сущности изобретения

Пищевые материалы

Пищевые материалы должны содержать животные молочные белки или растительные белки.

Предпочтительные материалы содержат животные молочные белки, с перечисленными компонентами молочного белка, такие как цельное или обезжиренное молоко или молочный казеин. Наиболее предпочтительным материалом является молоко от коров (Bos Taurus).

Предпочтительный пищевой материал с растительными белками может представлять собой кукурузу, кукурузный белок, пшеницу, пшеничный белок, сою, обезжиренную сою или соевый белок.

Продукт содержит, по меньшей мере, один компонент, являющийся антагонистом адренорецептора или серотонинового рецептора, который может использоваться для уменьшения частоты сердечных сокращений и/или для лечения и/или облегчения симптомов доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН) и/или эректильной дисфункции.

В примерах 5 и 6 показано, что использование описанных молочнокислых бактерий обеспечивает непосредственно после ферментации полезное количество активных компонентов, являющихся лигандами специфических адренергических рецепторов или серотонинового рецептора.

Описаны многочисленные подтипы адренергических рецепторов. Они сгруппированы в три семейства рецепторов: бета-рецепторы (содержащие бета-1 и бета-2), альфа-1 рецепторы и альфа-2 рецепторы. Все они представляют собой рецепторы, соединенные с семипроходным G-белком, различным образом связанные с метаболизмом аденилат циклазы и фосфоиносистидазного вторичного мессенджера. Катехоламиновые гормоны и нейротрансмиттеры: норпинеферин (норадреналин) и эпинефрин (адреналин), являются обычными физиологическими агонистами адренергических рецепторов, и многие нормальные, а также дисфункциональные физиологические реакции, связанные с регуляцией сердечно-сосудистой системы, опосредованы через адренергические рецепторы.

Альфа-адренергические рецепторы являются важными медиаторами реакций симпатической нервной системы, в особенности тех, что связаны с сердечно-сосудистым гомеостазом, таких как сокращение артериолярной гладкой мышцы и сердечное сокращение, каждая из которых может привести к повышению кровяного давления и частоты сердечных сокращений. Бета-адренергические рецепторы играют важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы. Стимуляция сокращаемости сердца опосредовано через активацию бета-1 и бета-2 адренергических рецепторов, а повышенная частота сердечных сокращений индуцируется посредством бета-1 адренергических рецепторов. Следовательно, антагонисты таких рецепторов могут использоваться для уменьшения и стабилизации частоты сердечных сокращений.

Хотя считается, что антагонисты серотонинового рецептора оказывают разнообразное воздействие на центральную нервную систему, по-видимому, они также участвуют в регуляции сердечно-сосудистой системы. В результате проведения клинического исследования антагониста серотонинового рецептора, кетасерина, было установлено, что это вещество является эффективным антигипертензивным агентом. Однако антигипертензивный эффект не может быть приписан исключительно антагонистической активности кетасерина в отношении серотонинового рецептора, поскольку кетасерин может блокировать альфа-1 адренорецепторы (Borne, 1994).

Таким образом, один из вариантов осуществления изобретения относится к использованию композиции, включающей антагонисты рецепторов, выбранных из группы, включающей альфа-адренергические рецепторы, бета-адренергические рецепторы и серотониновые рецепторы, с целью получения продукта, предназначенного для уменьшения частоты сердечных сокращений у млекопитающих.

Из данных примеров 5 и 6 можно видеть, что в результате ферментации коровьего молока согласно изобретению образуются соединения, являющиеся лигандами (наиболее вероятно антагонистами) ряда альфа- и бета-адренорецепторов, включающего альфа₁А-, альфа₁В-, альфа_2А(h)-, альфа_2В(h)-, альфа_2C(h)-, бета₁(h)-, бета₂(h)- и бета₃(h)-адренергический рецептор и даже серотониновые рецепторы. Таким образом, один из вариантов осуществления изобретения представляет собой использование композиции, содержащей антагонисты рецептора, выбранного из группы, включающей альфа₁А-, альфа₁В-, альфа_2А(h)-, альфа_2В(h)-, альфа_2C(h)-, бета₁(h)-, бета₂(h)- и бета₃(h)-адренергический рецептор и серотониновые рецепторы. Наиболее предпочтительно использовать композицию, включающую антагонисты рецепторов, выбранных из группы, содержащей альфа_2А(h)-, альфа_2В(h)- и бета₂(h)-адренергический рецептор.

Хорошо известно, что сексуальная жизнь и деятельность являются важным фактором, определяющим качество жизни. Такие нарушения, как эректильная дисфункция (ED) и женская сексуальная дисфункция, приобретают все возрастающее значение в результате старения. Поскольку данная тема широко обсуждается в прессе, мужчины и женщины всех возрастов находятся в поисках руководства, которое способно улучшить их взаимоотношения и приобрести опыт, удовлетворяющий их сексуальную жизнь. Сексуальная дисфункция часто связана с такими нарушениями, как диабеты, гипертония, заболевание коронарной артерии, неврологические нарушения и депрессия. У некоторых пациентов сексуальная дисфункция может явиться симптомом таких нарушений. Кроме этого, ЕD часто связана с побочным действием многих лекарственных препаратов. Удивительно, что гормональная недостаточность служит причиной эректильной дисфункции реже, чем диабет или сосудистые заболевания. Сосудистые заболевания являются причиной примерно половины всех случаев ED у мужчин старше 50 лет. Сосудистые заболевания включают атеросклероз, заболевание периферических сосудов, инфаркт миокарда и артериальную гипертонию. Современные пероральные лекарственные средства, используемые для лечения эректильной дисфункции, включают селективные ферментные ингибиторы, такие как силденафил (силденафил цитрат, Viagra®), варденафил HCI (Levitra®), тадалафил (Cialis®) и йохимбин (Yohimbine®, Yocon®).

Блокада альфа-адренергических рецепторов с помощью фентоламина и аналогичных соединений увеличивает эффективность сосудорасширяющих средств в пещеристом теле полового члена (Kim, 2000). Альфа-2 адренорецепторные антагонисты использовались в течение века для лечения эректильной дисфункции с использованием селективных лекарственных средств, таких как йохимбин (Morales, 2000). Показано, что тимоксамин (моксисилит), обладающий конкурентным и относительно селективным блокирующим действием на альфа-1 адренорецепторы, обеспечивает эрекцию при внутрикавернозной инъекции (Brindley, 1986). Следовательно, оба антогониста альфа-1 и альфа-2 адренорецепторов могут использоваться при лечении эректильной дисфункции (импотенции).

Таким образом, один из вариантов осуществления изобретения представляет собой использование композиции, включающей антагонисты рецептора, выбранного из группы, включающей альфа-адренергические рецепторы, для производства продукта, предназначенного для лечения или профилактики эректильной дисфункции у млекопитающих. Сердечно-сосудистые заболевания составляют почти половину всех случае ED у мужчин старше 50 лет. Предполагается, что композиции, которые кроме антагонистов альфа-2 и альфа-2 адренорецепторов дополнительно включают антагонисты бета-адренорецепторов и даже антагонисты серотонинового рецептора, а также другие вещества, включающие гамма-масляную кислоту (GABA), окажутся полезными средствами для лечения ED. Следовательно, такой вариант осуществления изобретения представляет собой использование композиции, включающей антагонисты рецепторов, выбранных из группы, включающей альфа-адренергические, бета-адренергические и серотониновые рецепторы, для получения продукта, предназначенного для лечения или профилактики эректильной дисфункции. Рассматриваемый продукт может дополнительно содержать агонисты GABA рецепторов, такие как сама GABA. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (BPH) представляет собой традиционное заболевание стареющих мужчин. Это нарушение характеризуется изменением размера, состава и функций предстательной железы и приводит к закупорке мочевого пузыря и уретры у мужчин среднего и пожилого возраста. Тонус гладкой мышцы простаты, передающийся, главным образом, через альфа-1 адренорецепторы, по-видимому, является критическим фактором при клиническом проявлении симптомов ВРН. Как следствие, альфа-1 адренорецепторные антагонисты трансформируют терапию ВРН от хирургического до фармакологического вмешательства (Altwein, 1995; Barry and Roehrborn, 1997). Альфа-2- адренорецепторные антагонисты, по-видимому, также положительно влияют на ВРН.

Как показано в Примере 6, ряд антагонистов альфа-1 и альфа-2 адренорецепторов, включающих антагонисты альфа₁А-, альфа₁В-, альфа_2А(h)-, альфа_2В(h)- и альфа_2С(h)- адренорецепторов, образуются при ферментации пищевого материала согласно изобретению. Таким образом, важным вариантом осуществления изобретения является использование композиции, полученной ферментацией пищевого материала, которая содержит антагонисты одного или нескольких рецепторов, выбранных из группы, включающей альфа-адренергические рецепторы и бета-адренергические рецепторы, с целью получения продукта для лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН) у млекопитающих.

Особенно важным вариантом осуществления изобретения является использование композиции, полученной ферментацией пищевого материала, содержащего антагонисты одного или нескольких рецепторов, выбранных из группы, включающей альфа₁А-, альфа₁В-, альфа_2А(h)-, альфа_2В(h)-, альфа_2C(h)-, бета₁(h)-, бета₂(h)- и бета₃(h)-адренергические рецепторы и серотониновые рецепторы. Особенно предпочтительный продукт содержит антагонисты альфа_2А(h)-, альфа_2В(h)- или бета₂(h)- адренергических рецепторов.

Предполагается, что высокая эффективность может быть достигнута, если композиция, полученная ферментацией пищевого материала, содержит больше антагонистов различных релевантных рецепторов, например, если ферментированный пищевой материал содержит, по меньшей мере, один компонент, являющийся лигандом адренергического рецептора, и, по меньшей мере, один компонент, являющийся лигандом серотонинового рецептора, или если ферментированный пищевой материал содержит, по меньшей мере, один компонент, являющийся лигандом адренергического альфа-рецептора, и, по меньшей мере, один компонент, являющийся лигандом адренергического бета-рецептора. Можно ожидать, что наиболее релевантным типом лигандов являются лиганды с характеристиками антагониста рассматриваемых рецепторов.

Из Примеров 2-5, особенно из Примера 6, можно видеть, что несмотря на установление зависимости доза-эффект даже неконцентрированный ферментат содержит антагонисты в количестве, приводящем к специфическому ингибированию специфических рецепторов, и поэтому может использоваться для профилактики, облегчения и/или лечения ВРН, и/или эректильной дисфункции, а также для уменьшения частоты сердечных сокращений у млекопитающих. Следовательно, для реализации положительного эффекта изобретения необязательно дополнительно очищать или дополнительно концентрировать лиганды из ферментированного пищевого материала. Согласно одному из вариантов ферментированный пищевой материал может непосредственно упаковываться и поступать на рынок в качестве пищевого продукта, предпочтительно функционального пищевого продукта, или пищевой добавки, например, в лиофилизированной форме.

Ферментированный молочный продукт согласно изобретению представляет собой любой известный или будущий ферментированный продукт, такой как сыр, йогурт и питьевой йогурт.

Следует иметь в виду, что продукт согласно изобретению может содержать живые микроорганизмы, обеспечивающие общий целебный эффект. Таким образом, рассматриваемый продукт может рекламироваться и продаваться как пробиотический продукт.

Пример 1 демонстрирует этот факт. Вкратце, результаты Примера 1 показывают, что ферментированное молоко, как таковое, без какой-либо дополнительной обработки обладает хорошим эффектом, касающимся уменьшения частоты сердечных сокращений. Кроме этого, лиофилизированное ферментированное молоко может быть суспендировано в нейтральном молоке, в результате чего образуется подходящий пищевой продукт, обладающий эффектом согласно изобретению. Таким образом, лиофилизированное ферментированное молоко может рассматриваться как подходящая пищевая добавка.

Из Примера 5 следует, что активные компоненты ферментированного молочного продукта и сывороточной фракции связываются с адренорецепторами. Соответственно, предполагается, что продукт согласно изобретению может использоваться для профилактики, облегчения симптомов и /или лечения заболеваний и болезненных состояний, в развитии которых участвует рассматриваемый специфический рецептор. Такие заболевания и состояния, без конкретных ограничений, включают сердечные заболевания, ВРН и эректильные дисфункции.

Более того, поскольку активный компонент согласно изобретению представляет собой антагонистический лиганд некоторых альфа-адренорецепторов, бета-адренорецепторов и даже серотониновых рецепторов, открываются возможности совместного применения продукта согласно изобретению с лекарственными препаратами, соединениями, лигандами и т.п. с аналогичными эффектами, реализующимися по другому механизму. Если говорить о таких дополнительных соединениях, снижающих частоту сердечных сокращений, то эти соединения включают гамма-масляную кислоту, сокращенно обозначаемую как GABA. GABA продуцируется в результате декарбоксилирования глютамата (Glu) под действием декарбоксилазы (GAD; EC 4.1.1.15), при этом пиридоксалфосфат выполняет функцию кофактора. Сообщается о том, что микроорганизмы, в частности молочнокислые бактерии, такие как Lactobacillus sp., Lactococcus sp., Bifidobacterium sp. и Streptococcus sp, обладают декарбоксилазной активностью в отношении глутаминовой кислоты и продуцируют из GABA.

GABA вызывает интерес в течение многих лет, что связано с ее целебным действием. Эта молекула представляет собой один из основных ингибиторных нейротрансмиттеров центральной нервной системы. Рассматриваемое вещество обнаружено в головном и спинном мозге млекопитающих и, естественно, широко распространено в нейронах коры головного мозга, внося существенный вклад в регуляцию моторики, зрение и многие другие кортикальные функции. Это вещество способствует кровотоку в головной мозг, что увеличивает подачу кислорода и усиливает мозговой обмен веществ. Кроме этого, GABA ингибирует секрецию вазопрессина (антидиуретического гормона) и в результате своего сосудорасширяющего действия уменьшает кровяное давление, а также снижает давление крови воздействием на вазомоторный центр спинного мозга.

Функционирование GABA осуществляется через рецепторы GABA-А и GABA-В.

Предполагается, что любой компонент, являющийся агонистом GABA-А и/или GABA-В рецепторов (например, самой GABA), или любой другой компонент, способствующий повышенному выделению GABA в организме человека, может быть включен в продукт, например в ферментированный молочный продукт, согласно изобретению.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения содержание GABA в ферментированном пищевом или кормовом продукте обеспечивается введением GABA-продуцирующих микроорганизмов в среду микроорганизмов, используемую для осуществления ферментации. Согласно особенно предпочтительному варианту в микросреду вводят GABA-продуцирующий Streptococcus thermophilis.

Используемый в тексте термин «функциональная пища» обозначает пищевой продукт, причем потребитель в какой-то степени проинформирован с его полезной функцией, касающейся упомянутых выше заболеваний или состояний.

Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к описанному выше применению, в котором композиция представляет собой пищевой продукт, содержащий активные компоненты, с описанными выше свойствами, который получают способом, включающим следующие стадии:

(i) приготовление ферментированного пищевого материала согласно способу получения активных компонентов с описанными в тексте свойствами,

(ii) сушку ферментированного пищевого материала и

(iii) упаковку полученного материала подходящим способом с получением пищевого продукта или пищевой добавки.

Стадия (iii) предпочтительно представляет собой лиофилизацию.

Термин «упаковка» следует понимать в широком смысле. Он обозначает, что после ферментации пищевого материала и получения ферментированного пищевого материала последний должен быть расфасован с целью его доставки к потребителю. Продукт может быть расфасован в бутыли, упаковки типа тетра-пак и т.п. Предпочтительно, чтобы на упаковке или соответствующем торговом материале было указано, что продукт обладает свойствами, понижающими частоту сердечных сокращений. То же самое относится к любым аспектам или воплощениям описанного выше продукта.

Как показано в Примере 1, молочнокислые бактерии в пищевом продукте могут присутствовать в виде клеток бактерий. Термообработанный ферментированный пищевой материал также обладает способностью понижать частоту сердечных сокращений, следовательно, можно ожидать, что те же эффекты будут проявлять клетки лактобактерий.

Согласно предпочтительным вариантам ферментированный пищевой продукт содержит живые бактериальные клетки, оказывающие полезное целебное действие на хозяина-млекопитающего. Такие микроорганизмы часто называют пробиотиками.

В общем смысле пробиотики составляют класс микроорганизмов, определяемый как живые микробные организмы, оказывающие целебное воздействие на хозяев, животных или людей. Лактобактерии обычно распознаются как микроорганизмы, которые можно использовать в качестве пробиотиков, или как пробиотически активные организмы, в особенности, молочнокислые бактерии, выбранные из Lactobacillus, Streptococci and Bifidobacterium sp (Fuller (1989)).

Применение продукта с вышеописанными свойствами

Как проиллюстрировано в Примере 1, свойства, обеспечивающие уменьшение частоты сердечных сокращений, могут быть установлены чреззондовым применением продукта на спонтанно гипертензивных крысах (SHR) и определением с помощью телеметрической аппаратуры частоты сердечных сокращений находящихся в сознании крыс в различные моменты времени в течение 24 часов после применения. Однако для оценки эффективности влияния ферментированного продукта на частоту сердечных сокращений могут использоваться и другие животные модели. Одним из примеров таких моделей могут служить крысы Wistar с нормальным кровяным давлением, описанные в Примере 4.

Рассматриваемый продукт может использоваться для лечения заболеваний коронарной артерии (CAD) или коронарных заболеваний сердца (CHD), таких как стенокардия, гипертония, атеросклероз, сердечные приступы, инфаркт миокарда, внутримозговой инфаркт, а также рестеноз после ангиопластики, аритмия, тахиаритмия, застойная сердечная недостаточность, регургитация клапана аорты, хроническая почечная недостаточность, дислипидемия, дислипопротеинемия. В таких случаях рассматриваемый продукт предпочтительно представляет собой медикамент. Предпочтительными заболеваниями в этих случаях являются стенокардия, гипертония и атеросклероз.

Помимо уже отмеченных состояний представляет интерес исход сердечных флуктуаций. В Примерах 1, 2 и 3 показано, что ферментированный продукт эффективно уменьшает частоту сердечных сокращений и неожиданно уменьшает флуктуации частоты сердечных сокращений в активном периоде экспериментальных животных. В отмеченных ситуациях, когда часто наблюдается значительная флуктуация частоты сердечных сокращений, уменьшение амплитуды флуктуаций сердечного ритма может оказаться важным фактором, поскольку изменения частоты сердечных сокращений коррелируют с показателем смертности в рамках экспериментальной модели (Zaza et al. 2001).

Поскольку заболевания коронарной артерии развиваются в течение длительного времени, имеются возможности их профилактики и контроля в течение жизни отдельного индивидуума. Поэтому другое предпочтительное использование продукта изобретения относится к мерам профилактики. В таких случаях продукт может представлять собой пищевой продукт или пищевую добавку, потребляемую ежедневно или постоянно.

Предпочтительный эффект от применения продукта, уменьшающего частоту сердечных сокращений, превышает эффект плацебо, по меньшей мере, на 10% в том случае, когда плацебо представляет собой соответствующий неферментированный пищевой материал. В рамках данного определения более предпочтительный продукт обеспечивает уменьшение частоты сердечных сокращений, по меньшей мере, на 15% выше эффекта плацебо, еще более предпочтительно, когда продукт уменьшает частоту сердечных сокращений на 20% больше, чем при использовании плацебо, и наиболее предпочтительно, когда эффект уменьшения частоты сердечных сокращений при применении продукта превышает эффект действия плацебо, по меньшей мере, на 25%.

Последующая очистка компонента, представляющего рецептор-лиганд от ферментированного пищевого материала

Как отмечалось выше, использование описанных лактобактерий обеспечивает непосредственно после ферментации полезное количество активных компонентов с очень хорошими свойствами, касающимися понижения частоты сердечных сокращений, и обладающих ожидаемым действием на другие ранее упомянутые состояния и заболевания.

Однако в определенных обстоятельствах предпочтительно проводить последующую очистку или концентрирование активных компонентов ферментированного пищевого материала. Так, например, такие операции необходимо проводить, когда активные компоненты предназначены для использования в качестве таких медикаментозных форм, как фармацевтические таблетки, или другие лекарственные формы, для которых необходима высокая концентрация активного компонента. Соответственно, согласно одному из вариантов осуществления изобретения продукт представляет собой медикамент.

Кроме этого, пример 1 иллюстрирует тот факт, что эффект понижения частоты сердечных сокращений пропорционален концентрации продукта.

Соответственно, один из вариантов осуществления изобретения относится к описанному выше применению, в котором ферментированный пищевой материал дополнительно обрабатывают таким способом, который обеспечивает очистку или концентрирование активных компонентов, представляющих собой лиганд альфа-адренорецепторов, бета-адренорецепторов или серотониновых рецепторов, получаемых способом, включающим следующие стадии:

(i) приготовление ферментированного пищевого материала согласно способу получения актив