Сульфонамидные пери-замещенные бициклы для лечения окклюзионного поражения артерий

Сульфонамидные пери-замещенные бициклы для лечения окклюзионного поражения артерий

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Настоящее изобретение относится к химическому классу пери-замещенных бициклических ацилсульфонамидов, которые полезны для лечения и профилактики окклюзионного поражения артерий и родственных простагландин-опосредованных расстройств.

Атеросклероз представляет собой патологию, которая лежит в основе ряда заболеваний, характеризующихся наивысшей смертностью, таких как инфаркт миокарда и периферийное окклюзионное поражение артерий (PAOD). PAOD представляет собой атеросклероз больших и средних артерий конечностей, в частности нижних конечностей, а также затрагивает аорту и подвздошные артерии. Это заболевание зачастую протекает одновременно с поражением коронарной артерии и цереброваскулярным расстройством. Пациенты с PAOD подвержены повышенному риску возникновения других сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт [Waters, RE, Terjung RL, Peters KG & Annex BH. J. Appl. Physiol. 2004; Ouriel K. Lancet, 2001, 258:1257-64; Kroger, K. Angiology, 2004, 55:135-138]. Клинически значимые повреждения могут постепенно сужать периферийные артерии, что приводит к возникновению боли при ходьбе, обычно снижающейся в состоянии покоя (хромоте), ишемическим язвам, гангрене, а иногда и ампутации конечности. Терапевтическое лечение обычно неэффективно, но операции обвода или замены повреждения искусственными или венозными трансплантатами дистально улучшают кровоток, по меньшей мере, до тех пор, пока артерии снова не станут суженными [Haustein, K.O., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 35:266 (1997)]. В последнее время в процессе генетического анализа групп сцепления человека было обнаружено, что изменения в ДНК гена PTGER3, который кодирует простагландиновый E₂ рецептор подтипа 3 (известный как EP3), повышают риск развития у индивидуума PAOD (см. публикацию патентной заявки США 2003/0157599). Таким образом, антагонисты простагландина E₂ (PGE₂), связывающиеся с EP3 рецептором, могут обеспечить эффективное лечение или профилактику PAOD.

В ответ на различные внеклеточные раздражители простагландины легко вырабатываются из свободной арахидоновой кислоты посредством последовательного действия циклооксигеназ и синтаз. Простагландины проявляют свое действие в непосредственной близости от сайта, где они синтезируются. До настоящего времени было клонировано и охарактеризовано восемь простаноидных рецепторов. Эти рецепторы являются представителями увеличивающегося класса G-белок-связывающих рецепторов. PGE₂ связывается предпочтительно с рецепторами EP1, EP2, EP3 и EP4; PGD₂ - с рецепторами DP и FP рецепторами; PGF_2a - с рецепторами FP и EP3 рецепторами; PGI₂ - с IP рецептором, и TXA₂ - с TP рецептором. Было установлено, что PGE₂, связывающийся с EP3 рецептором, играет ключевую роль в регулировании транспорта ионов, сокращении гладких мышц ЖК-тракта, секреции кислоты, сокращении матки в процессе оплодотворения и имплантации, при лихорадке (fever generation) и гипералгезии. EP3 рецептор был обнаружен во многих органах, таких как почки, желудочно-кишечный тракт, матка и мозг. В сердечно-сосудистой системе EP3 экспрессирован сосудистым эндотелием и гладкой мышцей, и, по меньшей мере, четыре изоформы EP3 экспрессированы на тромбоцитах человека [Paul, B.Z., B. Ashby. S.B. Sheth. Distribution of prostaglandin IP and EP receptor subtypes and isoforms in platelets and human umbilical artery smooth muscle cells. British Journal of Haematology, 1998. 102(5): p. 1204-11].

Простаноиды, действующие посредством специфических мембранных рецепторов, принадлежащих к надсемейству G-белок-связывающих рецепторов (GPCR), играют существенную роль в сосудистом гомеостазе, включая функцию регулирования тромбоцитов. Среди простаноидов тромбоксан А2 (ТхА₂) является мощным стимулятором агрегации тромбоцитов, в то время как простагландин (PG)I₂ ингибирует их активацию. С другой стороны, сообщалось, что простагландин Е₂(PGE₂) обладает двухфазным эффектом на ответную реакцию тромбоцитов, потенцируя их агрегацию при низких концентрациях и ингибируя ее при более высоких концентрациях. Было показано, что стимулирующие эффекты PGE₂ на агрегацию тромбоцитов осуществляются, главным образом, через ЕР3 рецептор, один из четырех подтипов рецепторов, активируемых PGE₂.

Локализованный синтез простагландидов в стенке артериального сосуда может играть важную роль в развитии атеросклероза. Несмотря на то, что в стенке здорового сосуда присутствует только СОХ-1, в атеросклеротической бляшке присутствуют как СОХ-1, так и СОХ-2 [Schonbeck, U., et al., Augmented expression of cyclooxygenase-2 in human atherosclerotic lesions. Am J Pathol, 1999. 155(4): p. 1281-91; Cipollone, F., et al., Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase in symptomatic atherosclerotic plaques as a basis of PGE₂-dependent plaque instability. Circulation, 2001. 104(8): p. 921-7]. Их повышенная экспрессия в сочетании с повышенной экспрессией прогландин-Е-синтазы может объяснять повышенное продуцирование PGE₂, отмеченное выше. В организме генетически модифицированной мыши с недостатком рецепторов липопротеина низкой плотности (LDL-R) образование атеросклеротической бляшки может быть снижено лечением с помощью рофекоксиба, селективного ингибитора СОХ-2, через снижение продуцирования PGE₂ и других простагландинов [Burleigh M.E., Babaev V.R., Oates J.A., Harris R.C., Gautam S., Riendeau D., Mamett L.J., Morrow J.D., Fazio S., Linton M.F. Cyclooxygenase-2 promotes early atherosclerotic lesion formation in LDL receptor-deficient mice. Circulation. 2002 Apr 16; 105(15):1816-23].

Было показано, что внутри атеросклеротической бляшки клетки гладкой мышцы экспрессируют ЕР3 рецептор, и PGE₂ стимулирует их пролиферацию и миграцию, что является показателем формирования атеросклеротической бляшки [Blindt R., Bosserhoff A.K., vom Dahl J., Hanrath P., Schror K., Hohlfeld T., Meyer-Kirchrath J. Activation of IP and EP(3) receptors alters cAMP-dependent cell migration. Eur. J. Pharmacol. 2002 May 24; 444 (1-2): 31-7]. Следовательно, можно смело предположить, что хронически воспаленные сосуды продуцируют PGE₂ в количестве, достаточном для активации EP₃ рецепторов на клетках сосудов гладких мышц (способствуя формированию атеросклеротического повреждения) и на тромбоцитах (способствуя тромбозу). Локально продуцированный PGE₂ (непосредственно из тромбоцитов, из компонентов стенки сосуда и из воспалительных клеток) усиливает агрегацию тромбоцитов с помощью субоптимальных количеств протромботических тканевых факторов, которые сами по себе не могут вызывать их агрегацию в процессе сенсибилизации протеинкиназы C. Внутриклеточные события, инициированные активацией EP₃ рецептора, могут повышать агрегацию тромбоцитов, противодействуя эффекту PGI₂ и повышая эффекты агентов, вызывающих первичную агрегацию, таких как коллаген. Таким образом, активация EP₃ рецептора может способствовать развитию атеросклероза и риску развития тромбоза, наблюдаемого при патологических состояниях, таких как васкулит и PAOD.

Применяемые в настоящее время способы лечения РАOD направлены на снижения риска болезненного проявления сердечно-сосудистых расстройств, таких как инфаркт миокарда и инсульт, или обеспечивают симптоматическое облегчение хромоты. Все эти способы лечения действуют на функции тробмоцитов. Способы лечения, снижающие риск болезненного проявления сердечно-сосудистых расстройств, включают введение аспирина в низких дозах (достаточных для снижения агрегации тромбоцитов, но позволяющих стенке сосуда продуцировать PGE₂) и введение ингибиторов аденозиндифосфатного рецептора тромбоцитов (клопидогрел). Связывание аденозиндифосфата с тромбоцитным аденозиндифосфатным рецептором вызывает снижение тромбоцитной сАМР с последующей активацией и агрегацией тромбоцитов. Способы лечения, обеспечивающие симптоматическое облегчение хромоты, включают ингибиторы тромбоцитной фосфодиэстеразы 3 типа, такие как цилостазол, который вызывает повышение внутриклеточных уровней сАМР. Ингибиторы тромбоцитного аденозиндифосфатного рецептора или тромбоцитной фосфодиэстеразы 3 типа прямо или косвенно вызывают повышение содержания сАМР в тромбоцитах, ингибируя, таким образом, активацию и последующую агрегацию тромбоцитов с образованием тромбов. PGE₂ связывание с ЕР3 снижает сАМР, поэтому ожидается, что антагонист PGE₂ связывания с ЕР3 рецептором, противодействуя PGE₂-зависимому снижению сАМР, необходимому для индуцирования активации тромбоцитов и последующей агрегации, или противодействуя PGE₂-зависимому снижению клеточной сАМР сосудов гладких мышц, необходимому для стимулирования миграции, может обеспечить полезное терапевтическое действие при PAOD. Такой антагонист может также модифицировать заболевание ингибированием или снижением образования бляшек.

Таким образом, простагландины вовлечены в широкий спектр болезненных состояний, включая боль, лихорадку или воспаление, связанное с ревматической атакой, грипп или другие вирусные инфекции, насморк, поясничную боль и боль в области шеи, скелетную боль, послеродовую боль, дисменорею, головную боль, мигрень, зубную боль, боль, связанную с растяжениями и деформациями связок, миозит, невралгию, синовит, артрит, включая ревматоидный артрит, дегенеративный артроз (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги, включая радиационные (лучевые) и коррозивные химические повреждения, а также солнечные ожоги, боль после хирургических операций и стоматологических процедур, иммунные и аутоиммунные заболевания; перерождение нормальных клеток в клетки опухоли или метастатический рост опухоли; диабетическую ретинопатию, ангиогенез опухоли; простаноид-индуцированное сокращение гладких мышц, связанное с дисменореей, преждевременными родами, астмой или расстройствами, связанными с эозинофильными гранулоцитами; болезнь Альцгеймера; глаукому; потерю костной массы; остеопороз; болезнь Педжета; пептические язвы, гастрит, региональный энтерит (болезнь Крона), неспецифический язвенный колит, дивертикулит или другие желудочно-кишечные расстройства; желудочно-кишечное кровотечение; расстройства, связанные в нарушением коагуляции, выбранные из гипопротромбинемии, гемофилии и других расстройств, ассоциированных с кровотечением; и заболевание почек.

Хотя уровни содержания циркулирующих простагландинов в здоровых организмах являются предельно низкими [FitzGerald G.A., Brash A.R., Falardeau P. & OatesJ A. JCI 1981 68:12472-1275], местная концентрация PGE₂ может резко повышаться в областях воспаления. Например, было показано, что местное продуцирование PGE₂ in vitro повышается более чем в 30 раз при окклюзионном поражении аорты [Reilly J., Miralles M., Wester W. & Sicard G. Surgery, 1999, 126:624-628]. Следовательно, можно смело предположить, что хронически воспаленные сосуды продуцируют достаточные количества PGE₂ для активации ЕР₃ рецепторов на тромбоцитах. В такой среде внутриклеточные события, инициированные активацией ЕР₃ рецептора, могут повышать агрегацию тромбоцитов противодействием эффекту PGI₂ и повышением эффектов первичных ферментов, вызывающих агрегацию, таких как ADP. Таким образом, активация ЕР₃ рецептора может способствовать тромбозу, наблюдаемому при патологических состояниях, таких как васкулит и атеросклероз. Периферийное окклюзионное поражение артерии (PAOD) представляет собой атеросклеротическое заболевание, которое встречается, прежде всего, у пожилых людей вследствие окклюзии просвета периферийных артерий, главным образом бедренной артерии, и это связано с повышенным риском сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт [Waters, R.E., Terjung R.L., Peters K.G. & Annex B.H. J. Appl. Physiol. 2004; OurielK. Lancet, 2001, 258:1257-64; Kroger K. Angiology, 2004, 55:135-138]. Результаты некоторых клинических исследований показали, что лечение простагландинами улучшает симптомы PAOD [Reiter M, Bucek R, Stumpflen A & Minar E. Cochrane Database Syst. Rev. 2004, 1:CD000986; Bandiera G., Forletta M., Di Paola F.M., Cirielli С. Int. Angiol. 2003, 22:58-63; Matsui K., Ikeda U., Murakami Y., Yoshioka T., Shimada K. Am. Heart J. 2003, 145:330-333], подтверждая связь между PAOD и функцией простаноидного рецептора.

Орто-замещенные фенилацилсульфонамиды и их применение для лечения простагландин-опосредованных расстройств описаны в патенте США № 6242493 и двух публикациях: Juteau et al. BioOrg. Med. Chem. 9, 1977-1984 (2001); Gallant et al. BioOrg. Med. Chem. Let. 12, 2583-2586 (2002), содержание которых введено в данное описание в виде ссылок.

В соответствии с одним аспектом, изобретение относится к соединениям формулы

где А и В представляют собой два конденсированных 5-, 6- или 7-членных кольца. Конденсированная А/В кольцевая система может содержать от 0 до четырех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и может быть дополнительно замещена от 0 до четырех заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОН, низшего алкила, -О-низшего алкила, низшего фторалкила, -О-низшего фторалкила, метилендиокси, этилендиокси, алкокси-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, оксо, оксида, -CN, нитро, -S-низшего алкила, амино, низшего алкиламино, ди-низшего алкиламино, ди-низшего алкиламиноалкила, карбокси, карбоалкокси, ацила, ацилалкила, карбоксамидо, низшего алкилсульфоксида, ациламино, фенила, бензила, спиротиазолидинила, фенокси и бензилокси. Разветвления, обозначенные как «а» и «b», представляют собой точки присоединения остатков Y и W, соответственно, и именно точки «a» и «b» на конденсированной А/В кольцевой системе по отношению друг к другу находятся в пери-положении. Разветвления, обозначенные как «d» и «е», представляют собой точки конденсации кольца А и кольца B в конденсированной А/В кольцевой системе. Каждое из разветвлений а, b, d и е может представлять собой атом углерода или азота.

W и Y представляют собой связующие звенья, содержащие от нуля до 8 атомов в цепи.

М выбран из арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, С₆-С₂₀алкила и замещенного С₆-С₂₀алкила.

В одной подгруппе соединений (Ia) Q выбран из -N(SО₂R¹)-, -N(COR¹)-, -N[PO(O-алкил)₂]-, -NHNR¹⁰(SO₂R^l) и, когда W представляет собой -CF₂- или -CH₂CF₂-, Q может дополнительно представлять собой -NH-; R¹ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, С₃-С₂₀алкила и фторалкила; и R¹⁰ выбран из алкила, арила и гетероарила. В другой подгруппе (Ib) Q представляет собой -О-, и соединения представляют собой карбоновые кислоты. Формула изобретения, представленная ниже, относится к соединениям подгруппы (Ia). Формула изобретения связанной заявки, озаглавленной «Бициклические пери-замещенные карбоновые кислоты для лечения окклюзионного поражения артерий», поданной на регистрацию после подачи настоящей заявки, относится к подгруппе соединений Ib.

Другие родственные соединения, полезные для лечения окклюзионного поражения артерий и родственных простагландин-опосредованных расстройств, включают соединения формулы Ic:

где U выбран из -О- и -NH-; и

R²⁰-R²⁵ независимо выбраны из водорода, галогена и метила.

В соответствии со вторым аспектом, изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение, как описано выше, или его сложный эфир, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

В соответствии с третьим аспектом, изобретение относится к способам лечения или профилактики простагландин-опосредованного заболевания или состояния. Способы включают введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении.

Заболевание или состояние может представлять собой, например, боль, лихорадку или воспаление, связанное с ревматизмом, гриппом или другими вирусными инфекциями, насморком, поясничную боль и боль в области шеи, скелетную боль, послеродовую боль, дисменорею, головную боль, мигрень, зубную боль, боль, связанную с растяжениями и деформациями связок, миозит, невралгию, синовит, артрит, включая ревматоидный артрит, дегенеративный артроз (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги, включая радиационные (лучевые) и коррозивные химические повреждения, а также солнечные ожоги, боль после хирургических операций и стоматологических процедур, иммунные и аутоиммунные заболевания. Соединения согласно настоящему изобретению являются антагонистами ЕР3, проникающие в ЦНС и особенно подходят для устранения боли.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов и повышают региональный кровоток, полезны для лечения первичной тромбоэмболии, тромбоза и окклюзионного поражения сосудов. Соединения могут преимущественно применяться в сочетании с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов и с ингибиторами биосинтеза или поглощения холестерина. Соединения могут также успешно применяться в сочетании с ингибиторами циклооксигеназы-2 для лечения воспалительных состоянии.

Другими заболеваниями или состояниями, которые также могут быть подвергнуты лечению, являются, например, перерождение клеток с образованием опухоли или метастатический рост опухоли; диабетическая ретинопатия, ангиогенез опухоли; простаноид-индуцированное сокращение гладких мышц, связанное с дисменореей, преждевременными родами, астмой или расстройствами, связанными с эозинофильными гранулоцитами; болезнь Альцгеймера; глаукома; потеря костной массы; остеопороз или болезнь Педжета; пептические язвы, гастрит, региональный энтерит (болезнь Крона), дивертикулит или другие желудочно-кишечные расстройства; желудочно-кишечное кровотечение; нарушения коагуляции, выбранные из гипопротромбинемии, гемофилии и других расстройств, ассоциированных с кровотечением; и заболевание почек. Аспект изобретения, связанный со способом, включает также способы ускорения образования кости, цитопротекции и уменьшения бляшки при лечении склероза.

В соответствии с четвертым аспектом, настоящее изобретение относится к способам cкрининга селективных простаноидных рецепторов, в особенности ЕР3 лигандов. Способ скрининга может представлять собой cкрининг в условиях in vitro.

Соединения класса, представленного приведенными выше формулами Ia и Ic, являются антагонистами ЕР2 рецептора. Они полезны для лечения и профилактики простагландин-опосредованных состояний, которые описаны выше, в особенности таких состояний, как окклюзионное поражение сосудов.

Композиции согласно настоящему изобретению содержат эффективную дозу или терапевтически эффективное количество соединения, описанного выше, и может дополнительно содержать другие терапевтические средства, такие как ингибиторы агрегации тромбоцитов (тирофибан, дипиридамол, клопидогрел, тиклопидин и т.п.); ингибиторы HMG-CoA редуктазы (ловастатин, симвастатин, правастатин, росувастатин, мевастатин, аторвастатин, церивастатин, питавастатин, флувастатин и т.п.); и ингибиторы циклооксигеназы. Дополнительный перечень неограничивающих примеров антигиперлипидемических средств, которые могут применяться в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, можно найти в колонках 5-6 патента США № 6498156, содержание которого введено в настоящее описание посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами циклооксигеназы-2 являются ингибиторы, которые селективны в отношении циклооксигеназы-2 относительно циклооксигеназы-1. Предпочтительные ингибиторы циклооксигеназы-2 включают рофекоксиб, мелоксикам, целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, цимикоксиб, диклофенак, сулиндак, этодолак, кеторалак, кетопрофен, пироксикам и LAS-34475, хотя изобретение не ограничено этими или другими известными ингибиторами циклооксигеназы-2.

Способы согласно изобретению в равной степени относятся к композициям и препаратам. Способы включают введение пациенту при необходимости лечения терапевтически эффективного количества пери-замещенного конденсированного А/В-циклического соединения согласно изобретению. Настоящее изобретение относится также к способам скрининга in vitro селективных агонистов и антагонистов простаноидных рецепторов. Простаноидные рецепторы включают ЕP1, EP2, EP3, EP4, соединение IP и FР рецепторы. Селективные ЕР3 лиганды представляют огромный интерес для способа, включающего контактирование меченого соединения согласно настоящему изобретению с клонированным ЕР3 рецептором человека и количественное измерение его замены тестируемым соединением.

Класс соединений согласно настоящему изобретению включает соединения формулы Ia:

где Q выбран из -N(SO₂R¹)-, -N(COR¹)- и -N[PO(O-алкил)₂]- и, когда W представляет собой CF₂-, Q дополнительно может представлять собой -NН-. Заместители на Q выбраны для придания водороду, к которому присоединен Q, кислотных свойств. В одном подклассе соединений Q представляет собой -N[PO(О-алкил)₂]. В другом подклассе Q представляет собой -N(COR¹)-. В третьем подклассе Q представляет собой -N(SО₂R^l). R¹ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила и CF₃. В одном варианте осуществления изобретения R¹ выбран из фенила, замещенного фенила, 5-членного гетероарила, замещенного 5-членного кольцевого гетероарила и CF₃.

Каждый из А и В независимо представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо. Конденсированная А/В кольцевая система содержит от нуля до четырех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и кольца дополнительно замещены от 0 до четырех заместителями. Подходящие заместители включают галоген, -ОН, низший алкил, -О-низший алкил, низший фторалкил, -О-низший фторалкил, метилендиокси, этилендиокси, алкокси-низший алкил, гидрокси-низший алкил, оксо, оксид, -CN, нитро, -S-низший алкил, амино, низший алкиламино, ди-низший алкиламино, ди-низший алкиламиноалкил, карбокси, карбоалкокси, сложные ортоэфиры, ацил, карбоксамидо, низший алкилсульфоксид, ациламино, фенил, бензил, спиротиазолидинил, фенокси и бензилокси. Поскольку конденсированная А/В кольцевая система может включать атом азота или серы, заместители могут включать оксиды, например N→O и S→O.

В одном подклассе А/В кольцевая система представляет собой пару конденсированных 5-членных колец:

Примерами таких 5/5 кольцевых систем являются

В еще одном подсемействе А/В кольцевая система представляет собой пару конденсированных 6-членных колец:

Примерами таких 6/6 кольцевых систем являются:

В еще одном подсемействе А/В кольцевая система представляет собой конденсированную пару 5- и 6-членного кольца

Примерами таких 5/6 кольцевых систем являются индолы, индолины, индолоны, изатины, бензимидазолы, бензоксазолиноны, бензофураны и индазолоны:

Как указано выше, кольцевые системы могут быть замещенными, например:

W и Y представляют собой мостиковые связи, содержащие от 0 до 8 атомов в цепи. Предпочтительно, они представляют собой С₁-С₈алкил, в котором один или оба -СН₂- могут быть заменены -О-, -С(=О)-, -СН=СН-, -CF₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH- или -N(алкил)-. Более предпочтительно, W и Y представляют собой двухатомные цепи, т.е. С₁ или С₂алкил, в которых один или оба -СН₂- могут быть заменены группами, указанными выше. В одном варианте осуществления изобретения W выбран из -СН₂-СН₂-, -ОСН₂-, -С(=О)-, -CH₂O-, -OCF₂-, -OC(CH₃)₂-, -ОСН(СН₃)-, -CH=CH-, -NHC(=O)- и -NHCH₂-; и Y выбран из -CH₂-, -O-, -OCH₂-,=N-, -S-, -SO- и -SO₂-. Левая связь показывает точку присоединения к кольцу А или В.

М выбран из арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, C₆-C₂₀алкила, замещенного C₆-C₂₀алкила. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения М выбран из арила, замещенного арила, гетероциклила и замещенного гетероарила, более предпочтительно из фенила, замещенного фенила, нафтила, замещенного нафтила, гетероарила и замещенного гетероарила.

В одном варианте осуществления изобретения А/В кольцевая система представляет собой индол. В другом дополнительном варианте осуществления изобретения Q представляет собой -N(SО₂R¹)- и R¹ выбран из фенила, замещенного фенила, 5-членного гетероарила, замещенного 5-членного гетероарила и CF₃. В другом варианте осуществления изобретения М выбран из замещенного фенила, нафтила и бициклического азотсодержащего гетероарила. В еще одном варианте осуществления изобретения Y представляет собой -СН₂- и W представляет собой -CH=CH-.

Подкласс, который включает все вышеуказанные элементы, представляет собой подкласс дизамещенных индолов формулы:

Предпочтительное соединение в данном подсемействе представляет собой соединение, где М представляет собой 2,4-дихлорфенил и R¹ представляет собой дихлортиен-2-ил (пример Р067).

где U выбран из -О- и -NH-; и

R²⁰-R²⁵ выбраны из водорода, галогена и метила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения U представляет собой О. В других вариантах U представляет собой О, и R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ представляют собой галогены. В конкретных вариантах осуществления изобретения R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ все являются хлором.

В других вариантах осуществления изобретения U представляет собой -NH-. В некоторых вариантах осуществления U представляет собой -NH- и R²² и R²³ представляют собой галоген.

Соединения согласно настоящему изобретению являются кислотными, что дает возможность представлять их в виде солей. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, противоион которых получен из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения включают, но без ограничения, соли металлов, полученные из солей алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N,N-диалкиламинокислотных производных (например, N,N-диметилглицина, пиперидин-1-уксусной кислоты и морфолин-4-уксусной кислоты), N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Когда соединения содержат основной остаток, подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению включают неорганические кислоты и органические кислоты. Примеры таких солей включают ацетат, бензолсульфонат (безилат), бензоат, бикарбонат, бисульфат, карбонат, камфорсульфонат, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, глутамат, бромид, хлорид, изетионат, лактат, малеат, малат, манделат, метансульфонат, мукат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, п-толуолсульфонат и т.п.

Определения

Используемые далее в настоящем описании термины и заместители имеют следующие определения.

Как использовано в данном описании, термин «алкил» включает линейные, разветвленные и циклические углеводородные структуры и их комбинации. Термин «низший алкил» относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил и т.п. Предпочтительными алкильными и алкиленовыми группами являются группы от С₂₀ и ниже. Циклоалкил представляет подгруппу алкила и включает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, адамантил и т.п.

Термин «С₁-С₂₀ углеводород» включает алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил и их комбинации. Примеры включают бензил, фенетил, циклогексилметил, камфорил и нафтилэтил.

Термины «алкокси» или «алкоксил» относятся к группам, содержащим от 1 до 8 атомов углерода в прямой, разветвленной, кольцевой конфигурации и их комбинациях, присоединенных к основной структуре через кислород. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т.п. Термин «низший алкокси» относится к группам, содержащим от одного до четырех атомов углерода.

Термин «оксаалкил» относится к алкильным остаткам, в которых один или несколько атомов углерода (и связанные с ними атомы водорода) заменены кислородом. Примеры таких групп включают метоксипропокси, 3,6,9-триоксадецил и т.п. Подразумевается, что смысл термина общеизвестен в данной области [см. Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, published by the American Chemical Society, 196, но без ограничения l27(a)], т.е. относится к соединениям, где кислород соединен с соседним атомом через одинарную связь (образуя простые эфирные связи). Аналогично, термины «тиаалкил» и «азаалкил» относятся к алкильным радикалам, в которых один или несколько атомов углерода заменены атомом серы и азота, соответственно. Примеры таких радикалов включают этиламиноэтил и метилтиопропил. Подразумевается, что термин «оксо» относится к заместителю, который присоединяется посредством двойной связи и представляет собой кислород (карбонил). Таким образом, например, 2-оксохинолин согласно изобретению должен иметь структуру:

Термин «ацил» относится к группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода в прямой, разветвленной, кольцевой конфигурации, насыщенной, ненасыщенной и ароматической и их различных комбинациях, которые присоединяются к основной структуре через карбонильную функциональную группу. Один или несколько атомов углерода в ацильном остатке могут быть заменены атомами азота, кислорода или серы, при условии, что точка присоединения к основной структуре остается при карбониле. Примеры таких групп включают формил, ацетил, пропионил, изобутирил, трет-бутоксикарбонил, бензоил, бензилоксикарбонил и т.п. Термин «низший ацил» относится к группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин «ацилалкил» относится к остатку, в котором ацильная группа соединена с алкильной группой, которая в свою очередь соединена с основной частью молекулы. Примером такой группы может служить СН₃С(=О)СН₂-. Такие остатки могут характеризоваться как «оксоалкильные» остатки.

Термины «арил» и «гетероарил» означает 5- или 6-членное ароматическое и гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из атомов О, N или S; бициклическую 9- или 10-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из атомов О, N или S; или трициклическую и 13- или 14-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из атомов 0, N или S. Ароматические 6-14-членные карбоциклические кольца включают, например, бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен, и 5-10-членные ароматические гетероциклические кольца включают, например, имидазол, пиридин, индол, тиофен, бензопиранон, тиазол, фуран, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, пиримидин, пиразин, тетразол и пиразол.

Термин «ариалалкил» означает алкильный остаток, присоединенный к арильному кольцу. Примерами таких групп являются бензил, фенетил и т.п.

Термины «замещенный алкил», «замещенный арил», «замещенный циклоалкил», «замещенный гетероциклил», относятся к алкилу, арилу, циклоалкилу или гетероциклилу, соответственно, в которых до трех атомов Н заменены галогеном, низшим алкилом, галогеналкилом, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, карбокси, карбоалкокси (который также называется алкоксикарбонилом), карбоксамидом (который также называется алкиламинокарбонилом), циано, карбонилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, алкилтио, сульфоксидом, сульфоном, ациламино, амидино, фенилом, бензилом, гетероарилом, фенокси, бензилокси или гетероарилокси. В приведенной ниже формуле изобретения метилендиокси и этилендиокси указаны в качестве заместителей. Хотя метилендиокси присоединен к соседним атомам углерода кольца, этилендиокси может быть присоединен либо к соседним атомам углерода кольца, либо к одному атому углерода, образуя спиродиоксоль (кеталь), аналогично спиротиазолидинилу. Различные варианты такого присоединения показаны в соединениях 114, 144 и 160.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «пролекарство» относится к соединению, которое более активно «in vivo». Активация in vivo может осуществляться посредством химического воздействия или при воздействии ферментов. Микрофлора в ЖК-тракте может также вносить вклад в активацию пролекарства in vivo.

При характеристике переменных указано, что А и В представляют пару конденсированных 5-, 6- или 7-членных колец и что конденсированная А/В кольцевая система может содержать от 0 до четырех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Подразумевается, что эти кольца могут быть представлены в различной степени ненасыщенности от полностью насыщенного до ароматического. Ароматические и частично ненасыщенные кольца предпочтительны.

При характеристике переменных указано, что кольца могут быть дополнительно замещены от 0 до четырех заместителями, независимо выбранными из перечня различных определений. Структура, приведенная ниже, иллюстрирует способ присоединения. В этом примере конденсированные кольца замещены тремя заместителями: CH₃, -OH и оксо.

Следует понимать, что соединения согласно изобретению могут существовать в меченых радиоактивным изотопом формах, т.е. соединения могут содержать один или несколько атомов с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, фтора и хлора включают ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Соединения, которые содержат данные радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, входят в объем данного изобретения. Тритий, т.е. ³Н, и углерод-14, т.е. ¹⁴С-радиоизотоп, особенно предпочтительные из-за их легкого получения и обнаружения. Меченые радиоактивными изотопами соединения формулы I и формулы Ic согласно изобретению и их пролекарства обычно могут быть легко получены с помощью способов, хорошо известных специалистам данной области. Такие меченые радиоизотопами соединения удобно получать с помощью методик, представленных в примерах и на схемах, заменяя обычные реагенты доступными мечеными радиоизотопами реагентами.

Специалисту в данной области понятно, что термин «соединение», который используется в настоящем описании, включает соли, сольваты, со-кристаллы и комплексы включения данного соединения.

Термин «сольват» относится к соединению формулы I в твердом состоянии, где в кристаллическую решетку введены молекулы подходящего растворителя. Подходящим растворителем для терапевтического введения является растворитель, который во вводимых дозах является физиологически толерантным. Примерами подходящих растворителей для терапевтического введения являются этанол и вода. Когда растворителем является вода, сольват называется гидратом. Обычно сольваты могут быть получены растворением соединения в подходящем растворителе и выделением сольвата охлаждением или с использованием антирастворителя. Сольват обычно сушат или подвергают азеотропной перегонке в стандартных условиях. Со-кристаллы представляют собой сочетание двух или нескольких различных видов молекул, расположенных таким образом, что они образуют уникальную кристаллическую форму, физические свойства которой отличаются от физических свойств этих веществ в чистом состоянии. Фармацевтич